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Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCyT) (proyectos PB 97-0123 y BQU2001-0724-C02-01) y Conselleria de Cultura, Educació i Ciència de la Generalitat Valenciana (proyecto GVDOC00-14-02)

D.L. A 833-2008

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicaciones de nuevos organocatalizadores derivados de B1NAM y prolina en reacciones aldólicas. Se ha puesto a punto la síntesis de las diferentes prolinamidas derivadas de BINAM y prolina, discutiendo su estructura, relación entre ellas, así como su recuperación. Se ha estudiado la actividad catalítica de los nuevos catalizadores BINAM-prolinamidas en condensación aldólica directa entre aldehidos y cetonas alifáticas, en diferentes disolventes comparando con L-Pro. Las prolinamidas han sido recuperadas por técnicas de extracción sencillas, pudiendo ser reutilizadas. Además, se describe el estudio del control de la regio-, diastereo-, y enantioselectividad en reacciones aldólicas directas organocatalizadas por L-prolina y BINAM-prolinamidas utilizando la a-hidroxi ó a-alcoxiacetonas como donores lo cual ha permitido sintetizar mayoritariamente los correspondientes dioles anti. Los tiempos de reacción se han reducido cuando se usa como cocatalizador un ácido carboxílico en medios acuosos. Se ha observado que en presencia de ácido benzoico además de que los tiempos de reacción son mucho más cortos, se mantiene e incluso se mejora la regio-, diastereo-, y enantioselectividad en la mayoría de los casos. Se ha llevado a cabo la síntesis enantio- y diastereoselectiva de a,B-epoxicetonas llevando a cabo la reacción aldólica de a-cloroacetona con diferentes aldehidos seguido de ciclación intramolecular de los a-cloroaldoles. Se describe también el estudio de la reacción aldólica directa organocatalizada por (Sa-BINAM-L-prolinamida y ácido benzoico en ausencia de disolventes, bajo estas condiciones se ha podido disminuir la cantidad de cetona utilizada y mejorar los tiempos de reacción, así como la regio-, diastereo-, y enantioselectividad. También se ha estudiado el posible mecanismo de reacción para la reacción aldólica organocatalizada por (Sa)-BINAM-L-prolinamida utilizando la técnica de espectrometría de masas mediante ionización por electrospray. De estos estudios se puede deducir que aunque se forma la doble enamina, solamente una unidad de prolinamida lleva a cabo la reacción aldólica. / In this work, the synthesis and applications of new organocatalysts derived of BINAM and proline are described in aldol reactions. The catalyts synthesis are described, explaining their structure, the relationship between them and as well as, the conditions for its recovery. Applications of the new catalysts BINAM-prolinamides in direct aldol condensations between aldehydes and aliphatic ketones are described in several solvents. In addition, comparison studies with L-Pro and the recovery of the catalyst after the reaction by simple extractive techniques are performed. Reaction conditions are studied in order to control the regio-, diastereo-, and enantioselectivities of aldol direct reactions organocatalyzed by L-proline and BINAM-prolinamides between aldehydes and oc-hydroxy or a-alcoxyacetones to the anti aldols. The rection times were reduced for aldol direct reactions using (Sa-BINAM-L-prolinamide and carboxilic acids as cocatalysts in aqueous media giving similar regio-, diastereo- and enantioselectivities. The enantio- and diastereoselective synthesis of a,B-epoxyketones by the aldol reaction of the a-chloroacetone with several aldehydes followed by intramolecular cyclization of the a-chloroaldols is described. Studies on the aldol direct reaction organocatalyzed by (Sa)-BINAM-L-prolinamide and benzoic acid in absence of solvent are described, as well as, the decreasing in the amount of ketone used, trying to improve the reaction times, the regio-, diastereo- and enantioselectivities. Finally, studies on the mechanism of the aldol direct reaction organocatalyzed by (Sa)-BINAM-L-prolinamide are described, using ionization electrospray mass spectroscopy techniques. From these mechanistic studies it can be deduced that in spite of the formation of double enamine, only one enamine is working in the aldol direct reaction.

En la presente memoria se describe un estudio de diferentes catalizadores en la reacción de sustitución nucleofílica directa empleando alcoholes alílicos y bencílicos como sustratos electrofílicos con una amplia variedad de nucleófilos tanto nitrogenados como carbonados a través de un mecanismo SN 1. En los tres primeros capítulos, se han diseñado estrategias para llevar a cabo dicha reacción empleando como catalizadores ácidos de Lewis, ellos son los complejos y sales metálicas [(PhO)3P]AuCI/AgOTf, AgOTf y FeCI3·6H20 , llevando a cabo, con este último, la reacción tanto en 1 ,4-dioxano como en H20. Además, se han empleado metodologías libres de metales catalizadas por TfOH y los alcoholes fluorados HFIP y TFE como ácidos de Bronsted . En general, se han obtenido buenos rendimientos con nucleófilos como sulfonamidas, aminas, compuestos aromáticos, compuestos sililados y dicarbonílicos. En el capítulo IV se detalla el estudio sobre la reacción de alquilación enantioselectiva de compuestos metilénicos activados con alcoholes bencílicos como agentes de alquilación. En la primera parte del capítulo la reacción es catalizada por el complejo quiral de cobre(ll), tBuBOX/Cu(OTf)2. Mientras que en la segunda parte se lleva a cabo la alquilación enantioselectiva organocatalizada por un bis(2-aminobencimidazol) quiral con TfOH ó TFA como co-catalizadores.

Se ha desarrollado una metodología de adiciones aldólicas con inducción asimétrica doble, y se han analizado los posibles mecanismos de reacción que dan lugar a la estereoselectividad observada. Además se ha aplicado la metodología desarrollada a la síntesis estereoselectiva de la lactona natural anamarina y del fragmento C1-C9 del producto natural antifúngico sorafeno A.

La presente Tesis Doctoral se encuentra dividida en dos Capítulos. En el Capítulo 1 se presentan los estudios realizados sobre la síntesis de ésteres insaturados derivados de BINOL, TADDOL y TTFOL y su aplicación en reacciones de hidroestannación radicalaria. El empleo de TFAA/H3PO4 no sólo provocó la apertura del diacetónido sino que además se observó una reorganización estructural selectiva, con retención de la configuración. Los nuevos diésteres obtenidos con simetría C2 lograron sintetizarse bajo condiciones suaves de reacción, con excelentes rendimientos y tiempos cortos. Asimismo, teniendo en cuenta antecedentes previos junto con un estudio por RMN dinámica, se realizó un estudio del mecanismo involucrado. La ruta sintética desarrollada resulta atractiva para la generación de derivados del tetrahidrofuran-3,4-diol, importantes en síntesis estereoselectiva. También, dada la importancia de los diésteres de BINOL en diversos campos, se buscó una ruta sintética adecuada para la generación de los mismos. Se estableció nuevamente que el uso de TFAA/H3PO4 dio los mejores resultados en lo que respecta a tiempos y rendimientos de reacción. Este mismo método se utilizó para la síntesis de ésteres del ácido cafeico, los cuales son de interés por su actividad biológica. En relación a los estudios de hidroestannación sobre diésteres insaturados derivados de TADDOL, se desarrollaron dos nuevos métodos que permitieron la síntesis estereoselectiva de macrolidos con variaciones en las condiciones de reacción respecto al método de referencia. Se observó que, según el diéster y el hidruro utilizado, se produjeron cambios sustanciales en la diasteroselectividad, los tiempos de reacción y los rendimientos obtenidos. La misma reacción fue estudiada para los nuevos diésteres insaturados de BINOL. En este caso, la hidroestannación radicalaria no tuvo lugar con ciclación intramolecular sino que se observó la existencia de aductos de mono y diadición. Asimismo, debido a la actividad catalítica que presentan ciertos haluros de trialquilestaño o dialquilestaño, se generaron los derivados bisiododifenilestannilados y bisclorodialquilestannilados, ambos con excelentes rendimientos y moderada diastereoselectividad. Finalmente, dada la importancia biológica de los -amino derivados, se estudió la generación de los mismos por reacción de Aza-Michael sobre los diésteres enantioméricamente puros derivados de TADDOL, BINOL y TTFOL. En el Capítulo 2, los estudios que se presentan se desarrollaron bajo el marco de una Beca para Jóvenes Docentes de la UNS en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (IRB, Barcelona, España). Se realizaron reacciones de hidrogenación y Pauson-Khand asimétricas catalizadas por el complejo Rh-MaxPHOS. Se hicieron medidas cinéticas de la 2 velocidad de hidrogenación sobre los sustratos MAA y Z-MAC las cuales dieron resultados comparables a los obtenidos con el catalizador de referencia. Además, se logró disminuir la carga de catalizador para MAA. Así, la hidrogenación asimétrica de una serie de N-acil enamidas ocurrió con excelente grado de conversión y enantioselectividad. Posteriormente, se estudió el catalizador frente a reacciones de Pauson-Khand intramoleculares, siendo eficaz para la ciclización de varios 1,6-eninos con excesos enantioméricos de buenos a muy buenos. En ambos casos los productos generados son de potencial importancia biológica. / The present Doctoral Thesis is divided in two chapters. In Chapter 1, the studies about the synthesis of unsaturated esters derived from BINOL, TADDOL and TTFOL and their application in radical hydrostannation reactions is presented. The use of TFAA/H3PO4 caused not only the opening of the diacetonide but a selective structural reorganization with retention of the configuration too. The new diesters with C2 symmetry were synthesized under mild reaction conditions, excellent yields and in short time. The involved mechanism is proposed taking into account previous results together with a dynamic NMR study. The synthetic developed route is attractive for the generation of derivatives of tetrahydrofuran-3,4-diol, important in stereoselective synthesis. Also, and given the increasing interest in BINOL diesters in many fields, the search of new synthetic routes was studied. It was stablished that, again, the system TFAA/H3PO4 gave the best results in relation to yields and reaction time. Following with the esterification procedures, the excellent results obtained with the employment of this system, for the synthesis of caffeic acid esters due to the wide scope of biological applications. In the research about hydrostannation reactions of unsaturated esters of TADDOL, two new methods were developed that allowed the stereoselective synthesis of macrolides with variations on the reaction conditions in comparison with the reference method. It was observed that, according with the diester and the hydride used, substantial changes occurred related with diastereoselectivity. The same procedure was used for the new BINOL unsaturated diesters. In this case, the radical hydrostannation did not take place with intramolecular cyclization but the existence of mono- and diaddition products was determined. Also, and due to the catalytic activity that some trialkyl- and dialkyltin halides present, the corresponding bis-iododiphenylstannyl and bis-chlorodialkylstannyl derivatives were obtained, with both excellent yields and moderate diastereoselectivity. Finally, and 3 because of the potential biological applications of the -amino derivatives, the synthesis of this type of compounds by means of the Aza-Michael reaction was accomplished. In Chapter 2 are presented the studies made in the Biomedical Research Institute, (IRB, Barcelona, Spain) under a Young Researchers Fellowship (UNS). The asymmetric hydrogenation and Pauson-Khand reactions catalyzed by Rh-MaxPHOS complex were achieved. Kinetic measures on the rate of the hydrogenation reaction over MAA and Z-MAC substrates were done. The results observed here were comparative to those obtained with the reference catalyst. Besides, it was possible to reduce the catalyst charge for MAA. Thus, the asymmetric hydrogenation of a variety of N-acyl enamides happened with excellent conversion and enantioselectivity. Afterwards, the catalyst was studied in the intramolecular Pauson-Khand reactions and probed to be very efficient for the cyclization of some 1,6- enynes with good to very good enantiomeric excess.

En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan los resultados obtenidos durante el estudio de la síntesis de derivados orgánicos bis-metalados, conteniendo estaño y silicio, a partir de tres dioles primarios cuyas estructuras poseen simetría C2: (4S,5S)-1,3-dioxolano- 2,2-dimetil-4,5-dimetanol; (11R,12R)–9,10–dihidro–9,10–etanoantraceno–11,12–dimetanol y (S)-2,2’-bis(hidroximetil)-1,1’-binaftaleno, con la finalidad de estudiar sus propiedades físicas y químicas así como también sus posibles aplicaciones como inductores asimétricos en síntesis orgánica y sus posibles aplicaciones biológicas. En todos los casos se evaluaron las mejores condiciones de reacción, tanto para sintetizar los dioles como todos los intermediarios necesarios, a fin de lograr la obtención de los derivados bis-metalados asimétricos. Los productos sililados no se obtuvieron o se consiguieron en muy baja cantidad y no pudieron ser purificados. Con respecto a los compuestos estannilados, se lograron obtener los productos bis-trifenilestannilados a partir de los derivados tosilados o halogenados de estos dioles, por reacción con trifenilestannillitio, aunque la purificación no pudo lograrse en todos los casos. A partir del compuesto bis-trifenilestannilado derivado del diol (4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2- dimetil-4,5-dimetanol se obtuvo el correspondiente derivado bis-halodifenilestannilado y, a partir de éste, el bis-hidruro órgano-diestánnico. Este último se evaluó en cuanto a su actividad en síntesis orgánica asimétrica. Es importante destacar que, hasta donde sabemos, no existen reportes en la literatura de compuestos con simetría C2 que tengan dos unidades hidrogenodialquilestannilo en la molécula. La inducción asimétrica observada durante los estudios de aplicación de este bis-hidruro organoestánnico en reacciones de reducción de cetonas proquirales y de α-bromoésteres no fue significativa. Sin embargo, fue posible aplicarlo en cantidades catalíticas a un proceso de reducción de α-bromoésteres. Los estudios de actividad antiproliferativa de dos de los derivados organoestánnicos obtenidos sobre células provenientes de tumores sólidos humanos dieron muy buenos resultados, en particular con el (4R,5R)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dimetilen-bisiododifenilestannano, que mostró ser muy activo. Por otro lado, dadas las muchas aplicaciones que presentan los ésteres borónicos, se estudió la síntesis de nuevos ésteres derivados de ácidos borónicos y diborónicos y se probó su capacidad para actuar como inductores enantioselectivos. Aplicados a la reducción de acetofenona, utilizando como agentes reductores NaBH4 o LiBH4, los ee obtenidos tampoco fueron significativos en este caso. Sin embargo, su aplicación como inductores asimétricos en reacciones multicomponente de formación de 4-tiazolidinonas, dieron resultados alentadores. Además, como parte de las tareas realizadas en la Universidad de Colonia, Alemania bajo la dirección del Prof. Dr. Hans-Günther Schmalz, se evaluó la síntesis de los dioles con simetría C2: (S)-2,2’-bis(hidroximetil)-1,1’-binaftaleno, (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5- bis(3,5-difenil-fenil)metanol y (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-bis-[di(3,5-dietilfenil)- metanol]. Éstos se utilizaron en el estudio de la síntesis de ligandos modulares fosfinafosfito. Si bien, durante el período de la estancia, no se tuvo éxito en la formación de los nuevos ligandos, los dioles sintetizados seguirán siendo objeto de estudio del grupo de investigación del Prof. Schmalz para lograr la síntesis de ligandos bisfosfina y su posterior aplicación en catálisis asimétrica mediada por metales de transición. / This Doctoral Thesis presents the results obtained during the study of the synthesis of bis-metalated (bis-stannyl and bis-silyl) derivatives from three diols with C2 symmetry: (4S, 5S) -1,3 dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dimethanol; (11R, 12R) -9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-dimethanol and (S) -2,2'-bis (hydroxymethyl) -1,1'-binaphthalene; in order to study their physical and chemical properties as well as their possible applications in organic synthesis as asymmetric inductors and their potential biological activities. It was studied the best way to obtain the three diols and the necessary derivatives to reach the synthesis of the asymmetric bis-metalated compounds. Silicon derivatives were not obtained or were obtained in low yields and could not been isolated. Organotin compounds were achieved when tosylated or halogenated derivatives were treated with triphenyltinlithium, but the purification of the organotincompounds was difficult. The bis-stannyl derivative from (4S, 5S) -1,3 dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dimethanol was converted into a bis-organotinhydride and its activity in asymmetric organic synthesis was evaluated. To the best of our knowledge there are no reports in the literature of C2 chiral compounds with two hydrodialkylstannyl units in the molecule. The asymmetric induction observed in reductions of prochiral ketones and in the reduction of alphabromo esters, was not significant. However, in the reduction of alphabromo esters it was possible to use catalytic amounts of the organotin hydride. Studies of antiproliferative activity of two organotin compounds on cells derived from human solid tumors were particularly good for the organotin halide (((4R,5R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl)bis(methylene))bis(iododiphenylstannane) which proved to be very active. On the other hand, it was studied the synthesis of new boronic esters given the numerous applications that these compounds have shown in asymmetric organic synthesis. These boronic esters were tested as chiral inductors in the reduction of acetophenone using NaBH4 or LiBH4 as reducing agents but the product was obtained with poor ee. Nevertheless, in the synthesis of 4-thiazolidinones through a multicomponent reaction the ed obtained are promising. Furthermore it was evaluated the synthesis of modular phosphine-phosphite ligands based on the diols with C2 symmetry (S) -2,2'-bis (hydroxymethyl) -1,1'-binaphthalene, (4R, 5R) -2,2 dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-bis (3,5-diphenyl-phenyl) methanol and (4R, 5R) - 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-bis-[di-(3,5-diethylphenyl) methanol] as part of the tasks performed at the University of Cologne, Germany under the direction of Prof. Dr. Hans-Günther Schmalz. Although the synthesis of the new ligands was unsuccessful, the three diols synthetized in this period of the present thesis will be evaluated by the group of Prof. Schmalz in the synthesis of bisphosphines ligands and their subsequent application in asymmetric catalysis mediated by transition metals.

Este trabajo ha sido financiado por la DGICYT del Ministerio de Educación y Cultura a través de los proyectos PB94-1515 y PB97-0123 y por la empresa Lilly S.A.

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