Η διερεύνηση της διαγνωστικής και προγνωστικής αξία της διόρθωσης φωτονιακής εξασθένησης με χάρτες μέσω CT χαμηλής δόσης και ευκρίνειας στη στεφανιαία νόσο. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΣΚΕΛΟΣ Υλικό και Μέθοδος: Σε ομοίωμα Data Spectrum πραγματοποιήθηκαν SPECT/CT απεικονίσεις με 201Tl & 99mTc αφενός χωρίς ελλείμματα στο καρδιακό ένθεμα όπου μετρήθηκε ομοιογένεια εικόνας και κρούσεις και αφετέρου με την τοποθέτηση ελλειμμάτων, «διατοιχωματικών» & «υπενδοκαρδίων» όπου υπολογίστηκαν το μέγεθος (FWHM) και η αντίθεση του ελλείμματος. Κατόπιν οι AC & NAC απεικονίσεις συνεκρίθησαν κατά ζεύγη ως προς τις προαναφερθείσες παραμέτρους. Αποτελέσματα: Στις μετρήσεις χωρίς έλλειμμα ευνοήθηκε η μέθοδος με διόρθωση (AC) αυξάνοντας την ομοιογένεια της φυσιολογικής εικόνας και εξομαλύνοντας το λόγο κρούσεων κατωτέρου/προσθίου τοιχώματος. Στις απεικονίσεις με έλλειμμα η AC μέθοδος εμφάνισε καλύτερο FWHM ενώ η τεχνική χωρίς διόρθωση εξασθένησης (NAC) αποδείχθηκε ανώτερη ως προς την αντίθεση του ελλείμματος. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΣΚΕΛΟΣ Υλικό και Μέθοδος: Διερευνήθηκαν αναδρομικώς 120 εξεταζόμενοι χαμηλού pre-test κινδύνου ΣΝ με αρνητικούς κλινικούς δείκτες και 120 πρώϊμα στεφανιογραφηθέντες (<60 ημέρες μετά MPI με 201Tl + CT-AC). Οι AC & NAC εικόνες εκτιμήθηκαν τυφλά τόσο ποιοτικά όσο και ημιποσοτικά (Summed Stress Score - SSS, Summed Difference Score - SDS). Κατόπιν, υπολογίστηκε το normalcy στον πληθυσμό χαμηλού κινδύνου ενώ στους στεφανιογραφηθέντες με gold standard τα αγγειογραφικά δεδομένα υπολογίστηκαν ευαισθησίες, ειδικότητες και διαγνωστικές ακρίβειες στο γενικό πληθυσμό και κατά φύλο στην επικράτεια του LAD και του συνδυασμού RCA/LCx οι οποίες συνεκρίθησαν με τη McNemar δοκιμασία. Τέλος, σχεδιάστηκαν ROC καμπύλες και έγινε σύγκριση μεταξύ τους κατά ζεύγη. Αποτελέσματα: Στον πληθυσμό χαμηλού κινδύνου η AC τεχνική υπερίσχυσε στο normalcy, ενώ στους στεφανιογραφηθέντες στατιστική σημαντικότητα παρατηρήθηκε στην περιοχή κατανομής της RCA/LCx στο γενικό πληθυσμό και στους άνδρες, όπου η NAC μέθοδος ήταν πιο ευαίσθητη και η AC πιο ειδική, χωρίς να προκύψουν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα κατά τις συγκρίσεις ως προς τη διαγνωστική ακρίβεια και στις κατά ζεύγη συγκρίσεις των AUC στις ROC καμπύλες. ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟ ΣΚΕΛΟΣ Υλικό και Μέθοδος: Πρόκειται για προοπτική μελέτη με 637 συμμετέχοντες στους οποίους πραγματοποιήθηκε SPECT/CT απεικόνιση ρουτίνας και εκτιμήθηκαν ημιποσοτικά οι AC & NAC εικόνες (SSS – τυφλή ανάλυση). Μετά από κλινική παρακολούθηση κατεγράφησαν οι θάνατοι (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), καθώς και οι συνδυασμοί θανάτων/ΟΕΜ και θανάτων/ΟΕΜ/οψίμων επαναγγειώσεων (δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία). Κατόπιν, ορίστηκαν διαχωριστικές SSS τιμές του πληθυσμού βάσει της συχνότητας συμβαμάτων, και σχεδιάστηκαν Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης στο γενικό πληθυσμό και στις SSS υποομάδες (AC & NAC) οι οποίες συνεκρίθησαν μεταξύ τους με την LogRank μέθοδο. Τέλος, οι κλινικές και απεικονιστικές παράμετροι αξιολογήθηκαν με την Cox μέθοδο, τόσο στο μονοπαραγοντικό (univariate) μοντέλο όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης (multivariate regression analysis). Αποτελέσματα: Κατά τη διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης (ѱSD = 42.3±12.8 μήνες) σημειώθηκαν 24 θάνατοι (7 καρδιογενείς), 13 ΟΕΜ και 28 επαναγγειώσεις. Από την κατηγοριοποίηση του πληθυσμού προέκυψαν τρεις SSS υποομάδες για κάθε μέθοδο: 0-4, 5-13 και >13 (NAC) και 0-2, 3-9 και >9 (AC). Στην Kaplan-Meier ανάλυση η NAC παρήγαγε στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα μεταξύ των ομάδων 5-13 και >13 ως προς θανάτους και μεταξύ όλων των SSS υποπληθυσμών για αμφότερα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, ενώ η AC κατάφερε να διαχωρίσει μεταξύ 0-2 & >9 ως προς θανάτους/ΟΕΜ και 0-2 & 3-9 ως προς συνολικά συμβάματα. Στο μονοπαραγοντικό Cox μοντέλο η NAC απεικόνιση κατάφερε στατιστική σημαντικότητα τόσο για SSS>4 όσο και >13 ως προς όλα τα καταληκτικά σημεία με την AC να παρουσιάζει ανάλογα αποτελέσματα για SSS>2 ως προς μείζονα και συνολικά συμβάματα και για SSS>9 ως προς το σύνολο των συμβαμάτων. Τέλος, στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, η NAC αποδείχθηκε ανεξάρτητη προβλεπτική παράμετρος για θανάτους/ΟΕΜ και σύνολο συμβαμάτων, ενώ στην AC δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα. Συμπέρασμα: Η διόρθωση φωτονιακής εξασθένησης μέσω χαρτών εξασθένησης με CT δεν φαίνεται να προσαυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια ή την προγνωστική ισχύ του SPECT αιματώσεως μυοκαρδίου και η ανεπίλεκτη χρησιμοποίησή της στην κλινική πράξη μπορεί να οδηγήσει σε υποεκτίμηση της στεφανιαίας νόσου και του κινδύνου καρδιακών συμβαμάτων που αυτή συνεπάγεται. / To investigate the diagnostic and prognostic value of photon attenuation correction through maps derived from low-dose/low-resolution CT in coronary artery disease. EXPERIMENTAL PART Materials and Methods: SPECT/CT 201Tl and 99mTc imaging was performed on a Data Spectrum torso phantom, firstly without “myocardial” defects (assessment of overall and regional image uniformity and counts) and afterwards with the insertion of “subendocardial” and “transmural” defects (measurement of defect FWHM and contrast); subsequently, attenuation corrected (AC) & non-corrected (NAC) images were compared pairwise as regards the aforementioned parameters. Results: AC was favoured in the measurements without defects by increasing image uniformity and optimizing inferior-to-anterior wall count ratio. When defects were imaged, AC was superior at the assessment of FWHM whereas NAC achieved better defect contrast. DIAGNOSTIC PART Materials and Methods: One-hundred and twenty patients with negative clinical markers for CAD as well as 120 patients (90 males, 30 females) who were subjected to coronary angiography within 60 days post-MPI (201Tl SPECT/CT) were retrospectively reviewed. AC & NAC images were evaluated blindly both qualitatively and semi-quantitavely (Overall Summed Stress Score – SSS & Summed Difference Score – SDS as well as corresponding scores for LAD and RCA/LCx vascular domains). In the low-risk population, AC & NAC normalcy rate was assessed and in the population with angiographic reference sensitivity, specificity and diagnostic accuracy were calculated for both AC & NAC MPI which were compared with the McNemar test. Finally, ROC curves were created and the AUC were compared. Results: In the low-risk population AC increased normalcy rate while in the patients with angiographic correlation statistically significant results were obtained in the general and male population in the RCA/LCx territory, where NAC was more sensitive and AC displayed higher specificity without any significant results as regards diagnostic accuracy or ROC AUC comparisons. PROGNOSTIC PART Materials and Methods: 637 unselected patients underwent 201Tl MPI with CT-AC. AC & NAC images were interpreted blindly and summed stress scores (SSS) were calculated. Study endpoints were all-cause mortality and the composites of death/non-fatal acute myocardial infarction (AMI) and death/AMI/late revascularization. On the basis of the event rate distribution across SSS values SSS subgroups were created, Kaplan-Meier curves were drawn and compared by the use of the LogRank test and finally clinical and scintigraphic parameters were entered into the univariete and multivariate Cox regression model. Results: During a follow-up of 42.3±12.8 months 24 deaths, 13 AMIs and 28 revascularizations were recorded. Prognostic SSS groups formed were: 0-4,5-13,>13 for NAC and 0-2,3-9,>9 for AC. Kaplan-Meier functions were statistically significant between NAC SSS groups for all study endpoints. AC discriminated only between SSS 0-2 and >9 for death/AMI and between 0-2 and 3-9 for death/AMI/revascularization. In the univariate Cox regression, abnormal NAC achieved statistical significance for all endpoints whereas AC managed to do so only for SSS >2 & >9 regarding major and all events and for SSS>9 as regards all events. In the multivariate model, abnormal AC yielded no significance for either endpoint whereas abnormal NAC proved independent from other covariates for the composite endpoints. CONCLUSION: Photon attenuation correction with the use of CT-derived attenuation maps does not seem to increase the diagnostic accuracy or prognostic value of myocardial perfusion SPECT and its non-selective utilization in clinical practice may lead to underestimation of coronary artery disease and the subsequent risk of cardiac events.

Το Depreotide είναι ένα νέο συνθετικό δεκαπεπτίδιο ανάλογο της σωματοστατίνης, που επισημαίνεται με 99m-Τεχνήτιο (Tc-99m), το οποίο έχει την ικανότητα να συνδέεται με τους υποτύπους 2,3 και 5 των υποδοχέων της σωματοστατίνης, όπως και το οκτρεοτίδιο, παρουσιάζει όμως μερικές διαφορές και πλεονεκτήματα: υψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα 3 της σωματοστατίνης, ανώτερη ποιότητα απεικόνισης, δεδομένου ότι πρόκειται για τεχνητιο-παράγωγο, πρωτόκολλο μιας ημέρας, μικρότερη ακτινοβόληση του ασθενή και άμεση διαθεσι-μότητα του ρ/φ στο εργαστήριο σε καθημερινή βάση. Στην παρούσα διατριβή μελετάται η διαγνωστική και προγνωστική αξία της απεικόνισης με 99mTc-depreotide σε μια σειρά ασθενών με διάφορους υπότυπους λεμφώματος, πριν, κατά την διάρκεια και μετά την θεραπεία. Τα ευρήματα συγκρίθηκαν ευθέως με αυτά του Ga-67, ενώ για την σωστή εξαγωγή συμπερασμάτων, μελετήθηκαν και χρησιμποποιήθηκαν ως σημείο αναφοράς, τόσο οι συμβατικές μέθοδοι σταδιοποίησης, τα ιστολογικά ευρήματα, όσο και η παρακολούθηση της πορείας των ασθενών. Συνολικά μελετήθηκαν 106 ασθενείς, εκ των οποίων οι 47 έπασχαν από νόσο Hodgkin (HL) και οι 59 από διάφορους ιστολογικούς τύπους μη Hodgkin λεμφώματος (NHL). Οι ασθενείς αυτοί παραπέμφθηκαν στο Εργαστήριο της Πυρηνικής Ιατρικής για να απεικονιστούν με Ga-67 στα πλαίσια διερεύνησης λεμφώματος και υποβλήθηκαν επίσης σε απεικόνιση με 99mTc-depreotide. Αρχικά έλαβε χώρα ολόσωμη στατική σπινθηρογραφική απεικόνιση (WB acquisition) και στην συνέχεια τομογραφική μελέτη σε συνδιασμό με αξονική τομογραφία χαμηλής διακριτικής ικανότητας (SPECT/low resolution CT imaging). Έγιναν συνολικά 142 ραδιοϊσοτοπικές μελέτες σε διάφορες φάσεις της νόσου, ενώ η σύγκριση των ευρημάτων έγινε τόσο ποιοτικά (οπτικά) όσο και ημιποσοτικά (semi-quantitatively). Στα περισσότερα περιστατικά με νόσο Hodgkin, σε αυτά με μετρίου και χαμηλού βαθμού κακοήθειας Β-NHL όσο και στα Τ-NHL, το 99mTc-depreotide ανίχνευσε περισσότερες θέσεις νόσου ή/και εμφάνισε υψηλότερο βαθμό πρόσληψης (uptake) σε σχέση με το Ga-67. Δεν συνέβη όμως το ίδιο στα επιθετικά Β-NHL, στα οποία το Ga-67 ήταν ανώτερο. Υπήρχαν βεβαίως και περιπτώσεις στις οποίες παρατρήθηκαν διαφοροποίησεις σχετικά με τον παραπάνω κανόνα. Το 99mTc-depreotide κατά την αρχική σταδιοποίηση κατάφερε να ανιχνεύσει το 93.3% των προσβεβλημένων λεμφαδένων πάνω από το διάφραγμα, το 100% των βουβωνικών λεμφαδένων και όλες τις περιπτώσεις με σπληνική προσβολή από την νόσο. Βάσει των ευρημάτων του 99mTc-depreotide, οι ασθενείς που βρίσκονταν στα αρχικά στάδια της νόσου Hodgkin κατατάχθηκαν σε δυσμενέστερο στάδιο (upstaged) σε ποσοστό 32%. Όμως στην περίπτωση των ασθενών με προχωρημένο HL και NHL παρατηρήθηκε μετάπτωσή τους σε ευμενέστερο στάδιο(downstaged) εξαιτίας της μικρής ευαισθησίας του ρ/φ στην ανίχνευση παθολογικών κοιλιακών λεμφαδένων (22.7%), της προσβολής του ήπατος (45.5%) και της συμμετοχής του μυελού των οστών στην νόσο (36.4%). Στους ασθενείς που απεικονίστηκαν μετά την θεραπεία το 99mTc-depreotide εντόπισε το 94.7% των περιπτώσεων με ανθεκτική ή υπολειπόμενη νόσο. Η συνολική ειδικότητα του ρ/φ κυμάνθηκε στο 57.1%. Τα συχνότερα ψευδώς θετικά ευρήματα αφορούσαν σε περιστατικά με αντιδραστική υπερπλασία του θύμου αδένα, διάφορες φλεγμονώδεις εξεργασίες και περιπτώσεις με μη ειδική πρόσληψη του ρ/φ. Ο συνδιασμός των δύο ραδιοϊσοτοπικών εξετάσεων, του 99mTc-depreotide και του Ga-67, βελτίωσαν αισθητά την ειδικότητα (100%), ενώ βοήθησε να περιοριστεί ο αριθμός των ψευδώς θετικών περιστατικών. Συμπερασματικά, με εξαίρεση πιθανώς τις περιπτώσεις με νόσο Hodgkin σε πρώιμο στάδιο, to 99mTc-depreotide έχει περιορισμένη αξία στην αρχική σταδιοποίηση του λεμφώματος. Όμως σε ό,τι αφορά τα περιστατικά μετά θεραπεία φαίνεται ότι σαφώς μπορεί να προσφέρει στην ανίχνευση νόσου σε συγκεκριμένες ανατομικές περιοχές, ιδίως εάν πρόκειται για λεμφώματα μετρίου και χαμηλού βαθμού κακοήθειας. Ο συνδιασμός δε με Ga-67 δύναται να αυξήσει την ευαισθησία και την ειδικότητα της μελέτης. Τέλος, το 99mTc-depreotide θα μπορούσε να έχει ενεργό ρόλο στις περιοχές όπου το FDG-PET δεν είναι διαθέσιμο και ιδιαίτερα όταν πρόκειται για περιστατικά ορισμένων τύπων ηπίου βαθμού (indolent) λεμφώματος. / Previous studies have demonstrated the feasibility of targeting lymphoma lesions with somatostatin receptor binding agents, mainly with In-111-pentetreotide. However, Pentreotide has not been established as a useful radiopharmaceutical for lymphoma diagnosis, mainly due to non-uniform uptake in lymphoma lesions leading to variable sensitivity. In the present study, the potential value of the Tc-99m-depreotide scintigraphy in a series of patients with various lymphoma types, prior to and post-therapy is investigated. Depreotide was directly compared to Ga-67. We used contemporary hybrid imaging technology with both radioisotopic agents, namely single photon emission tomography coupled with low resolution computerized tomography (SPECT/CT). Methods: One-hundred and six patients, 47 with Hodgkin’s (HL) and 59 with various types of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) were imaged with both Tc-99m-depreotide and Ga-67 citrate. Planar whole-body and SPECT/CT images were obtained. A total of 142 examinations were undertaken at different phases of the disease. Depreotide and gallium findings were compared visually and semi-quantitatively, with reference to the results of conventional work-up and the patients’ follow-up data. Results: In most HL, intermediate- and low-grade B-cell, as well as in T-cell NHL, depreotide depicted more lesions than Ga-67 and/or exhibited higher tumor uptake. The opposite was true in aggressive B-cell NHL. However, there were notable exceptions in all lymphoma subtypes. During initial staging, 93.3% of affected lymph nodes above the diaphragm, 100% of inguinal nodes and all cases with splenic infiltration were detected by depreotide. On the basis of depreotide findings 32% of patients with early stage HL were upstaged. However, advanced HL and NHL cases were frequently downstaged, due to low sensitivity for abdominal lymph node (22.7%), liver (45.5%) and bone marrow involvement (36.4%). Post-therapy, depreotide detected 94.7% of cases with refractory disease or recurrence. Its overall specificity was moderate (57.1%). Rebound thymic hyperplasia, various inflammatory processes and sites of unspecific uptake were the commonest causes of false positive findings. Combination of depreotide and gallium enhanced sensitivity (100%), while various false positive results of either agent could be avoided. Conclusion: Except perhaps for early-stage HL, Tc-99m-depreotide as a stand-alone imaging modality has a limited value for the initial staging of lymphomas. Post-therapy, however, depreotide scintigraphy seems useful in the evaluation of certain anatomic areas, particularly in non-aggressive lymphoma types. Combination with Ga-67 potentially enhances sensitivity and specificity. If flurodeoxyglucose positron emission tomography (PET) is not available or in case of certain indolent lymphoma types, Tc-99m depreotide may have a role as an adjunct to conventional imaging procedures.

Hypertyreos kännetecknas av en förhöjd funktion i tyreoidea vilket bidrar till en ökad frisättning av tyreoideahormonerna thyroxin och trijodtyronin som påverkar ämnesomsättningen i kroppen. Graves’ sjukdom, toxisk nodös struma och autonomt adenom är olika varianter av hypertyreos som behandlas med radiojodbehandling respektive tyreostatikabehandling eller med kirurgi. Vid radiojodbehandling är det viktigt att massan av tyreoidea bestäms korrekt för att undvika över- respektive underbehandling. För närvarande är planar scintigrafi (PS) den mätmetod som används på isotopterapiavdelningen vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Vid PS erhålls tvådimensionella bilder som används för uppskattning av massan. De tvådimensionella bilderna ger ingen djupinformation vilket kan leda till att tjockleken av tyreoidea feluppskattas. Tjockleken behövs för att erhålla en korrekt tyreoideamassa, och för att minimera denna feluppskattning kan en SPECT/CT-mätning (Single-Photon Emission Computed Tomography/Computed Tomography) utföras där tredimensionella bilder erhålls. Syftet med denna studie är att utvärdera hur uppskattningen av tyreoideamassan skiljer sig mellan de två mätmetoderna samt hur radiojodbehandlingen kan påverkas av detta. Studien omfattade fantommätningar samt bildtagning på 19 deltagare med hypertyreos. Resultaten visade att massuppskattningen av tyreoidea skiljer sig mellan PS- och SPECT/CT-mätningar. SPECT/CT-mätningarna förväntades ge en bättre massuppskattning vilket ger att skillnaderna mellan mätmetoderna påvisade över respektive underbehandlingar av tyreoidea jämfört med standarddoserna somanvänds på kliniken. / Hyperthyroidism is characterized by an overactive thyroid which contributes to anexcessive production of the thyroid hormones triiodothyronine and thyroxine which are responsible for regulation of the metabolism. Graves’ disease, multinodular goiter and toxic adenoma are different disorders that are treated with antithyroid medications, radioiodine treatment or surgery. For radioiodine treatment the thyroid mass is an important parameter that needs to be determined correctly to avoid an incorrect treatment. The thyroid mass is currently estimated by planar scintigraphy (PS) at the department of radionuclide therapy at Skånes University Hospital in Lund. PS provides two-dimensional imaging of the thyroid, which is used to determine the mass of the thyroid. Two-dimensional images do not give any information about the depth information which can cause errors in estimation of the thyroid thickness. The thickness of the thyroid is essential to obtain a correct thyroid mass, to minimize the errors a three-dimensional imaging can be made with a SPECT/CT (Single-Photon Emission Computed Tomography-/Computed Tomography). The aim of this study is to evaluate how the estimation of the thyroid mass differs between the two measurement methods and also how that can affect the radioiodine treatment. The study included phantom measurements and 19 participants with hyperthyroidism. The results of this study showed that the estimation of the thyroid mass differ between the PS- and SPECT/CT-measurements. The SPECT/CT-measurements is assumed to give more accurate mass estimations and given this, the differences of estimated mass showed both over- and undertreated thyroid compared with the standard doses that are used in the clinic.

Les possibilités offertes par les applications en médecine des nanoparticules sont l’un des facteurs essentiels des progrès médicaux attendus pour ce XXIème siècle. Ainsi, le domaine de l’imagerie médicale est aussi touché par cette évolution technologique. Ce présent travail a consisté à élaborer des sondes théranostiques à base de nanoparticules d’oxydes de fer (SPIO) et de nanotubes de titanate (TiONts) pour l’imagerie multimodale (magnétique/nucléaire ou magnétique/optique) et possédant aussi un effet thérapeutique (hyperthermie/PDT ou radiosensibilisation/PDT).Les nanotubes de titanate de cette étude, d’une longueur moyenne d’environ 150 nm, ont été obtenus par synthèse hydrothermale selon la méthode de Kasuga. Ces nanotubes présentent un diamètre extérieur de l’ordre de 10 nm et une cavité interne de 4 nm. Les nanoparticules d’oxydes de fer ont quant à elles été synthétisées par méthode de co-précipitation "Massart". Ces nanoparticules d’oxydes de fer de structure spinelle possèdent des cristallites de 9 nm de diamètre et présentent un comportement superparamagnétique mis en évidence par des mesures FC/ZFC. Pour préparer ces nanoparticules à recevoir des molécules d’intérêt biologique, deux ligands possédant des fonctions organiques plus réactives (APTES : NH2 et PHA : COOH) ont été greffés à la surface de ces deux types de nanoparticules. La présence de l'un ou l'autre a été mise en évidence par différentes techniques d’analyses (XPS, IR, zêtamétrie). La quantité de molécules greffées a été déterminé par ATG, elle est dans tous les cas d’environ 5 molécules/nm2. Dans un premier temps, les nanotubes de titanate ont été fonctionnalisés par un agent macrocyclique (0,2 DOTA/nm2). Après radiomarquage à l’indium 111, les TiONts – DOTA[In] ont été injectés dans des souris Swiss mâle nude pour connaître leur biodistribution en imagerie SPECT/CT. Les images obtenues et le comptage de la radioactivité dans chaque organe ont montré qu’au bout d’une heure, les nanotubes se situent dans les poumons et dans l’urine. Ensuite, les nanotubes sont progressivement éliminés pour n’être plus présents que dans les urines à 24 heures. Ces mêmes agents chélatants ont été greffés à la surface des SPIO pour la création de sondes multimodales IRM/SPECT ou IRM/TEP. En parallèle de cette étude, un fluorophore (phtalocyanine de zinc, ZnPc) a été greffé à la surface des nanoparticules. Le nanohybride SPIO – Pc synthétisé possède les propriétés requises pour être une sonde utilisable en imagerie bimodale IRM/IO grâce à sa longueur d’émission vers 670 nm et sa relaxivité de l’ordre de 70 L.mmolFe3O4-1.s-1. De plus, les nanohybrides ont été fonctionnalisés par du PEG pour les rendre furtifs, biocompatibles et stables. La toxicité de certains de ces nanohybrides a été évaluée avec le modèle in vivo zebrafish. Les nanohybrides étudiés n’ont pas présenté de toxicité, n’ont pas perturbé l’éclosion et n’ont pas provoqué de malformations sur les larves des zebrafish. / The new implementations of nanoparticles in the medical field are one of the essential factors of the medical progress expected at the beginning of this XXIst century. Thus, the domain of the medical imaging is also affected by this technological evolution. This work consisted in developing theranostic probes with iron oxides nanoparticles (SPIO) and titanate nanotubes (TiONts) for multimodal imaging (magnetic/nuclear or magnetic/optical) and also possessing a therapeutic effect (hyperthermia/PDT or radiosensitization/PDT).The titanate nanotubes of this study have an average length of about 150 nm and were obtained by Kasuga's hydrothermal synthesis. These nanotubes present an outside diameter of about 10 nm and an intern cavity of 4 nm. On the other hand, iron oxides nanoparticles were synthesized by soft chemistry ("Massart" method). These spinel-like iron oxides nanoparticles have a crystallite size of 9 nm in diameter and exhibit a superparamagnetic behavior which was highlighted by FC / ZFC measurements.To get these nanoparticles ready to receive molecules of biological interest, two linkers of more reactive organic functions (APTES: NH2 or PHA: COOH) were grafted to the surface of these two types of nanoparticles. Their presence was shown by different techniques (XPS, IR, UV-vis). The amount of grafted linkers was determined by TGA and in all cases this amount is close to 5 molecules/nm2. First, titanate nanotubes were coated by a macrocyclic chelating agent (0.2 DOTA/nm2). After radiolabelling with indium 111, the TiONts – DOTA[In] nanohybrids were injected in Swiss nude mice and observed by SPECT/CT imaging to characterize their biodistribution. The SPECT/CT images and the radioactivity measured in each organ showed that after one hour, nanotubes are located in lungs and in urine. Then, the nanotubes are gradually eliminated and are only found in urines after 24 hours. The same macrocyclic agent was grafted to the SPIO’s surface for the creation of multimodal probes MRI/SPECT or MRI/PET. Alongside this study, a fluorophore (Zinc phthalocyanine) was also grafted to the surface of nanoparticles. The synthesized SPIO – Pc nanohybrid has the required properties of bimodal imaging MRI/OI probe thanks to his emission wavelength around 670 nm and its relaxivity is about 70 L.mmolFe3O4-1.s-1. Furthermore, nanohybrids were coated by PEG to make them stealth, biocompatible and stable.In this study, the toxicity of most nanohybrids was evaluated by the in vivo zebrafish model. The studied nanohybrids did not present any toxicity, hatching disruption or malformation on zebrafish larvae.

Ce travail de thèse réalisé à l'Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne porte dans un premier temps sur la synthèse d'agents chélatants bifonctionnels adaptés à la chélation de radiométaux trivalents, notamment l'indium-111. La plus grande partie de ce travail a ensuite consisté à réaliser le greffage d'un agent chélatant bifonctionnel dérivé du DOTA sur différents anticorps ou fragments d'anticorps monoclonaux : le trastuzumab (anti HER2, traitement de cancers du sein), le cétuximab (anti EGFR, traitement de nombreux cancers, dont le cancer colorectal) et l'abciximab (antiagrégant plaquettaire). Une attention particulière a été apportée à la caractérisation des différents immunoconjugués. La dernière étape de ce travail de thèse porte sur le radiomarquage à l'indium-111 de deux immunoconjugués préparés : le trastuzumab et le cétuximab. Ces étapes de radiomarquage nous ont permis de déterminer la fraction immunoréactive et l'affinité de chaque radiotraceur. Nous avons ainsi pu étudier la biodistribution in vivo de ces radiotraceurs chez la souris par imagerie SPECT-CT. Nous avons également développé une méthode de greffage originale pour le marquage d'un fragment d'anticorps de type Fab, l'abciximab, dans le but de suivre la biodistribution de cet antiagrégant plaquettaire. Enfin, nous avons également validé le concept d'imagerie multimodale à travers le greffage et le radiomarquage d'un agent bimodal pour l'imagerie optique et la SPECT sur des lipopolysaccharides bactériens. Les travaux réalisés nous ont permis d'acquérir un savoir faire en matière de greffage d'anticorps et de radiomarquage. Les résultats obtenus permettent d'envisager le greffage d'autres anticorps ou biomolécules, ainsi que l'utilisation d'autres radionucléides pour l'imagerie PET ou la radioimmunothérapie