Der Scavenger Receptor BI (SR-BI) vermittelt den selective lipid transfer von Cholesterol und Vitamin E aus HDL in die Leber. Die zelluläre Aufnahme verschiedener Lipide aus HDL über den selben Mechanismus, vermittelt durch den selben Rezeptor wirft die Frage auf, ob diese Aufnahmeprozesse einander beeinflussen. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, daß die Aufnahme von neutralen Lipiden (Cholesterolester, Triacylglycerol) aus HDL in die Zelle von der Lipidzusammensetzung der Donorpartikel abhängen könnte. Wir untersuchten, ob der Vitamin-E-Gehalt von HDL die Aufnahme und den Efflux von Cholesterol in und aus HepG2-Zellen beeinflußt. Die Inkubation von HepG2-Zellen mit [3H]Cholesterol-markiertem HDL mit ansteigendem Vitamin-E-Gehalt ergab eine steigende Aufnahme von Vitamin E, während sich die Cholesterolaufnahme nicht veränderte. Der erhöhte zelluläre Gehalt an Vitamin E bewirkte eine Reduktion der PKC-Alpha- und SR-BI-Expression in Verbindung mit einem erniedrigten Cholesterolefflux aus HepG2-Zellen zu nativem HDL als Akzeptorpartikel. Die Verarmung der Zellen an Cholesterol führte zu einer erniedrigten PKC-Alpha- und SR-BI-Expression. Hingegen veränderte die Erhöhung des zellulären Cholesterolgehalts von HepG2-Zellen die PKC-Alpha- und SR-BI-Expression nicht, während der Cholesterolefflux aus HepG2-Zellen zu HDL im Vergleich zur Kontrolle gesteigert war. Wir schließen aus diesen Ergebnissen, daß Vitamin E und Cholesterol die SR-BI-Expression modulieren können und daß SR-BI den Efflux und möglicherweise auch den Influx von Cholesterol in HepG2-Zellen vermittelt. / The scavenger receptor BI (SR-BI) mediates selective lipid transfer of cholesterol and vitamin E from HDL to the liver. Cellular uptake of different lipids from HDL by the same mechanism, mediated by the same receptor rise the question, whether these uptake processes affect each other. Recent results show that the cellular uptake of neutral lipids (cholesterol ester, triacylglycerol) from HDL may depend on the lipid composition of the donor particles. We investigated whether the vitamin E-content of HDL affects cholesterol uptake and efflux by HepG2 cells. Incubation of HepG2 cells with [3H]cholesterol-labeled HDL, which contained increasing vitamin E-concentrations resulted in an increased uptake of vitamin E, whereas the cholesterol uptake did not change. The increased cellular content of vitamin E caused a decreased PKCalpha and SR-BI-expression combined with a decreased cholesterol-efflux from HepG2 cells to native HDL as acceptor. Depletion of cellular cholesterol decreased PKC-alpha and SR-BI-expression in HepG2 cells. Increase of cellular cholesterol of HepG2 cells, however, did not change PKCalpha and SR-BI-expression, whereas cholesterol-efflux from HepG2 cells to HDL increased. We conclude that vitamin E and cholesterol can modulate the SR-BI-expression and that SR-BI mediates the efflux and possibly also the influx of cholesterol by HepG2 cells.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ziel dieser Dissertationsschrift war es, die Effekte des oxidativen Stresses in Form von oxLDL auf die Expression der atherogenen Scavenger-Rezeptoren CD36, SR-BI, des Transkriptionsfaktors PPARγ und pro-inflammatorischer Zytokine zu untersuchen. Die durchgeführten Untersuchungen beruhen auf der Annahme, dass modifizierte LDL durch Induktion der genannten Scavenger-Rezeptoren und nachfolgende unregulierte Aufnahme in Makrophagen mit Bildung von Schaumzellen entscheidend zur Entwicklung einer Atherosklerose beitragen. Dabei scheint vor allem die im Rahmen des oxidativen Stresses auftretende oxidative Modifizierung der LDL eine Rolle zu spielen. Oxidativem Stress wird in der Pathogenese vieler Krankheiten eine Bedeutung zugesprochen, deren pathobiochemische Grundlagen jedoch noch nicht vollständig geklärt sind und zu deren Erforschung diese Dissertation beitragen sollte. Im ersten Versuchsteil wurden deshalb in vitro – Versuche zu Expressionsraten oben genannter Rezeptoren durchgeführt. Dabei wurden Hypochlorit-oxidierte LDL genutzt, denen im Gegensatz zu den in vielen Versuchen verwendeten Kupfer-oxidierten LDL auch in vivo eine pathophysiologische Relevanz zukommt. Desweiteren ist bekannt, dass Diabetiker neben einem hohen Risiko an Atherosklerose zu erkranken, auch laborchemisch erhöhte Marker des oxidativen Stresses zeigen, inklusive einer gesteigerten Menge an zirkulierenden oxLDL. Im zweiten Versuchsteil wurde deshalb ex vivo untersucht, inwiefern LDL, gewonnen von Patienten im prädiabetischen Stadium der gestörten Glukosetoleranz, ähnliche Auswirkungen auf die Expression von Scavenger-Rezeptoren zeigen, wie in den mit Hypochlorit-oxidierten LDL durchgeführten in vitro - Untersuchungen beobachtet werden konnte. Es zeigte sich, dass CD36, der für die Aufnahme von oxidativ modifizierten LDL als der bedeutendste Rezeptor gilt, durch Hypochlorit-oxidierte LDL stark induziert wird. Zusammengenommen mit der ebenfalls beobachteten Heraufregulation des Transkriptionsfaktors PPARγ, sowie der signifikanten Korrelation beider Gene kann damit für Hypochlorit-oxidierte LDL eine atherogene Wirkung nachgewiesen werden. Die Ergebnisse bestätigen zudem die von Nagy und Tontonoz zuerst beschriebene Feed-Forward-Schleife, bei der oxidative LDL über Induktion und Aktivierung von PPARγ die Expression von CD36 erhöhen, mit nachfolgender unregulierter Aufnahme von Cholesterolestern in Makrophagen und subsequenter Bildung von Schaumzellen. Die Versuche zeigen zudem, dass der Scavenger-Rezeptor SR-BI, obwohl strukturell stark mit CD36 verwandt, eine differentielle Regulation aufweist und durch oxidativ modifizierte LDL signifikant supprimiert wird. Eine Induktion durch PPARγ, wie sie eindrucksvoll bei CD36 beobachtet werden kann, ist für SR-BI in den in vitro - Versuchen nicht vorhanden. Mit der in vielen Studien SR-BI, jedoch nicht CD36 zugesprochenen Funktion als Vermittler des HDL-Membranstransports gehen damit auch unterschiedliche Regulationsmechanismen einher. Die Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine in murinen Makrophagen wurde durch Hypochlorit-oxidierte LDL im Vergleich mit nativen LDL signifikant vermindert, eine Assoziation mit dem Transkriptionsfaktor PPARγ konnte nicht gefunden werden. Die für die ex vivo - Versuche untersuchten Gruppen der insgesamt 40 Probanden mit gestörter und normaler Glukosetoleranz wiesen, mit Ausnahme eines pathologischen Glukosetoleranztests für IGT-Patienten, in der klinischen Untersuchung, beim Vergleich der Laborparameter, ebenso wie in der Zusammensetzung der LDL keine signifikanten Unterschiede auf. Dennoch fand sich eine signifikante Erhöhung der CD36-Expression in Makrophagen schon nach einstündiger Inkubation mit LDL aus IGT-Patienten im Vergleich zu LDL von Probanden mit normaler Glukosetoleranz. Für die Expressionsraten von SR-BI, PPARγ und die Zytokinausschüttung konnten nur marginale Unterschiede zwischen den Probandengruppen erfasst werden. Auch in den ex vivo – Untersuchungen wiesen eine insignifikante PPARγ - Erhöhung und eine positive Korrelation zwischen PPARγ und CD36 auf die Existenz und Aktivierung der beschriebenen atherogenen Feed-Forward-Schleife auch in IGT-Patienten hin. Zusammenfassend unterstreicht diese Dissertationsschrift die Bedeutung des oxidativen Stresses in der Entwicklung der Atherosklerose, indem erstmals auch für das pathophysiologisch relevante Hypochlorit-oxidierte LDL eine deutliche Expressionssteigerung des Scavenger-Rezeptors CD36 und des Transkriptionsfaktor PPARγ nachgewiesen werden konnte. Zudem zeigen die Experimente, dass bereits bei Patienten im Vorstadium des Diabetes mellitus Typ 2 funktionelle Veränderungen der LDL eingetreten sind, die zu einer verstärkten Atherosklerose führen können und die denen gleichen, die durch künstlich oxidierte LDL ausgelöst werden. Die Versuche liefern damit eine mögliche Erklärung für den bereits epidemiologisch nachgewiesenen Zusammenhang zwischen oxidativem Stress, Atherosklerose und Diabetes mellitus.

Ziel dieser Dissertationsschrift war es, die Effekte des oxidativen Stresses in Form von oxLDL auf die Expression der atherogenen Scavenger-Rezeptoren CD36, SR-BI, des Transkriptionsfaktors PPARγ und pro-inflammatorischer Zytokine zu untersuchen. Die durchgeführten Untersuchungen beruhen auf der Annahme, dass modifizierte LDL durch Induktion der genannten Scavenger-Rezeptoren und nachfolgende unregulierte Aufnahme in Makrophagen mit Bildung von Schaumzellen entscheidend zur Entwicklung einer Atherosklerose beitragen. Dabei scheint vor allem die im Rahmen des oxidativen Stresses auftretende oxidative Modifizierung der LDL eine Rolle zu spielen. Oxidativem Stress wird in der Pathogenese vieler Krankheiten eine Bedeutung zugesprochen, deren pathobiochemische Grundlagen jedoch noch nicht vollständig geklärt sind und zu deren Erforschung diese Dissertation beitragen sollte. Im ersten Versuchsteil wurden deshalb in vitro – Versuche zu Expressionsraten oben genannter Rezeptoren durchgeführt. Dabei wurden Hypochlorit-oxidierte LDL genutzt, denen im Gegensatz zu den in vielen Versuchen verwendeten Kupfer-oxidierten LDL auch in vivo eine pathophysiologische Relevanz zukommt. Desweiteren ist bekannt, dass Diabetiker neben einem hohen Risiko an Atherosklerose zu erkranken, auch laborchemisch erhöhte Marker des oxidativen Stresses zeigen, inklusive einer gesteigerten Menge an zirkulierenden oxLDL. Im zweiten Versuchsteil wurde deshalb ex vivo untersucht, inwiefern LDL, gewonnen von Patienten im prädiabetischen Stadium der gestörten Glukosetoleranz, ähnliche Auswirkungen auf die Expression von Scavenger-Rezeptoren zeigen, wie in den mit Hypochlorit-oxidierten LDL durchgeführten in vitro - Untersuchungen beobachtet werden konnte. Es zeigte sich, dass CD36, der für die Aufnahme von oxidativ modifizierten LDL als der bedeutendste Rezeptor gilt, durch Hypochlorit-oxidierte LDL stark induziert wird. Zusammengenommen mit der ebenfalls beobachteten Heraufregulation des Transkriptionsfaktors PPARγ, sowie der signifikanten Korrelation beider Gene kann damit für Hypochlorit-oxidierte LDL eine atherogene Wirkung nachgewiesen werden. Die Ergebnisse bestätigen zudem die von Nagy und Tontonoz zuerst beschriebene Feed-Forward-Schleife, bei der oxidative LDL über Induktion und Aktivierung von PPARγ die Expression von CD36 erhöhen, mit nachfolgender unregulierter Aufnahme von Cholesterolestern in Makrophagen und subsequenter Bildung von Schaumzellen. Die Versuche zeigen zudem, dass der Scavenger-Rezeptor SR-BI, obwohl strukturell stark mit CD36 verwandt, eine differentielle Regulation aufweist und durch oxidativ modifizierte LDL signifikant supprimiert wird. Eine Induktion durch PPARγ, wie sie eindrucksvoll bei CD36 beobachtet werden kann, ist für SR-BI in den in vitro - Versuchen nicht vorhanden. Mit der in vielen Studien SR-BI, jedoch nicht CD36 zugesprochenen Funktion als Vermittler des HDL-Membranstransports gehen damit auch unterschiedliche Regulationsmechanismen einher. Die Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine in murinen Makrophagen wurde durch Hypochlorit-oxidierte LDL im Vergleich mit nativen LDL signifikant vermindert, eine Assoziation mit dem Transkriptionsfaktor PPARγ konnte nicht gefunden werden. Die für die ex vivo - Versuche untersuchten Gruppen der insgesamt 40 Probanden mit gestörter und normaler Glukosetoleranz wiesen, mit Ausnahme eines pathologischen Glukosetoleranztests für IGT-Patienten, in der klinischen Untersuchung, beim Vergleich der Laborparameter, ebenso wie in der Zusammensetzung der LDL keine signifikanten Unterschiede auf. Dennoch fand sich eine signifikante Erhöhung der CD36-Expression in Makrophagen schon nach einstündiger Inkubation mit LDL aus IGT-Patienten im Vergleich zu LDL von Probanden mit normaler Glukosetoleranz. Für die Expressionsraten von SR-BI, PPARγ und die Zytokinausschüttung konnten nur marginale Unterschiede zwischen den Probandengruppen erfasst werden. Auch in den ex vivo – Untersuchungen wiesen eine insignifikante PPARγ - Erhöhung und eine positive Korrelation zwischen PPARγ und CD36 auf die Existenz und Aktivierung der beschriebenen atherogenen Feed-Forward-Schleife auch in IGT-Patienten hin. Zusammenfassend unterstreicht diese Dissertationsschrift die Bedeutung des oxidativen Stresses in der Entwicklung der Atherosklerose, indem erstmals auch für das pathophysiologisch relevante Hypochlorit-oxidierte LDL eine deutliche Expressionssteigerung des Scavenger-Rezeptors CD36 und des Transkriptionsfaktor PPARγ nachgewiesen werden konnte. Zudem zeigen die Experimente, dass bereits bei Patienten im Vorstadium des Diabetes mellitus Typ 2 funktionelle Veränderungen der LDL eingetreten sind, die zu einer verstärkten Atherosklerose führen können und die denen gleichen, die durch künstlich oxidierte LDL ausgelöst werden. Die Versuche liefern damit eine mögliche Erklärung für den bereits epidemiologisch nachgewiesenen Zusammenhang zwischen oxidativem Stress, Atherosklerose und Diabetes mellitus.

L'intestin assure l'absorption des lipides alimentaires et doit faire face aux variations d'apport en lipides, entre les périodes inter-prandiales et post-prandiales. J'ai donc étudié dans les cellules Caco-2/TC7, la réponse des entérocytes à différents modes d'apports en lipides. Par une approche transcriptomique, j'ai montré que les lipides modulent l'expression de nombreux gènes entérocytaires. Les profils géniques obtenus diffèrent entre l'apport luminal ou sérique en lipides. La comparaison des apports apicaux de micelles inter- ou post-prandiales (MPP) a montré que les MPP modulent spécifiquement l'expression de 46 gènes majoritairement impliqués dans la transduction de signaux, le métabolisme lipidique, et l'architecture cellulaire. Ces résultats, s'ajoutant aux effets spécifiques des MPP obtenus dans l'équipe, suggéraient une détection entérocytaire des lipides alimentaires apportés par ces MPP. J'ai alors montré que les MPP se lient à une protéine dont le poids moléculaire correspond à celui du récepteur SR-BI, induisant sa clusterisation à la membrane apicale et son adressage vers les rafts. Seules les MPP induisent, le trafic de l'apoB, de la membrane apicale vers les compartiments sécrétoires et l'activation de kinases. Ces effets sont abolis quand SR-BI est bloqué par un de ses ligands ou invalidé par ARN interférence. Ces travaux montrent pour la première fois que les entérocytes sont capables de détecter spécifiquement les lipides alimentaires sous forme micellaire. Cette détection implique SR-BI et induit des voies de signalisation aboutissant à la mise en place de paramètres morphologiques et fonctionnels nécessaires au transfert des lipides alimentaires.

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

O receptor scavenger classe B tipo I (SR-BI) media a captação seletiva do colesterol da lipoproteina de alta densidade (HDL) e participa no effluxo do colesterol livre para aceptores lipoprotéicos. A HDL tem um importante rol aterogênico associado com sua participação no transporte reverso do colesterol. Polimorfismos no gene que codifica para o SR-BI (SCARB1) foram relacionados com alterações do perfil lipídico sérico e outros fatores de risco associados com doença cardiovascular. As estatinas são inibidores da síntese do colesterol utilizados no tratamento da dislipidemia. Vários polimorfismos em genes envolvidos no metabolismo intermediario de lipideos foram relacionados com diferenças na resposta a hipolipemiantes. Com a finalidade de avaliar o efeito de polimorfismos do SCARB1 sobre o perfil lipídico sérico, expressão gênica e a resposta a estatinas, foram selecionados 185 indivíduos normolipidêmicos (NL) e 147 pacientes hipercolesterolêmicos (HC). Os pacientes HC foram tratados com atorvastatina (10 mg/dia/4 semanas). DNA e RNA foram extraídos de amostras de sangue periférico. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) G4A, In5C>T e Ex8C>T foram detectados por PCR-RFLP. A expressão de RNAm do SCARB1 em células mononucleares de sangue periférico (CMSP) foi analisada por PCR em tempo real usando o gene da Ubiquitina c (UBC) como referência endógena. Nos indivíduos HC, as freqüências dos alelos raros G4A (12%), In5C>T (7%) e Ex8C>T (40%), no grupo HC, foram similares às encontradas no grupo NL (4A: 15%, In5T: 7%, e Ex8T: 35%, p>0,05). O alelo SCARB1 4A (genótipos GA + AA) foi associado com valores diminuídos de apoAI no grupo NL. O alelo In5T foi associado com maior concentração LDL-C sérico (p=0,029), em NL, e com apoB e razão apoB/apoAI elevadas (p>0,05) no grupo HC. O SNP SCARB1 Ex8C>T não foi relacionado com o perfil lipídico sérico basal, embora os portadores do genótipo Ex8CC foram associados com resposta reduzida ao tratamento com atorvastatina mostrando menor variação de colesterol total, LDL-C, apoB e razão apoB/apoAI. O SNP Ex8C>T foi associado com maior probabilidade (OR=3,1; 95% IC: 1,00-9,5; p=0,044) de ter uma resposta à atorvastatina diminuída. Os SNPs SCARB1 In5C>T e Ex8C>T estão em desequilíbrio de ligação. O haplótipo G1C5C8/G1T5C8 foi associado com concentrações basais elevadas de triglicérides e VLDL-C em NL e diminuídas de HDL-C e apoAI em HC. Os haplótipos G1C5C8/A1C5C8 e C5C8/C5C8 tiveram variação diminuída da apoB quando comparados com os outros haplótipos, G1C5C8/A1C5C8 e o diplótipo C5C8/C5C8 também apresentou uma variação reduzida da razão apoB/apoAI. Os SNPs G4A e In5C>T estão associados com diminuição da expressão gênica do SCARB1 em NL. O tratamento com atorvastatina não modifica a expressão de RNAm do SCARB1 em CMSP nos HC. Esses resultados são sugestivos de que os polimorfismos no SCARB1 estão associados com valores basais do perfil lipídico sérico e de expressão de RNAm do SCARB1, assim como de resposta à atorvastatina. / The scavenger receptor class B type I (SR-BI) mediates the selective uptake of the high density lipoprotein (HDL) cholesterol and it participates in the free cholesterol efflux to lipoprotein acceptors. HDL has an important antiatherogenic role associated with important activity in the cholesterol reverse transport. Polymorphisms in the SR-BI gene (SCARB1) have been related to variations on plasma lipoprotein profile and other risk factors for cardiovascular disease. Statins are potent inhibitors of cholesterol synthesis prescribed for treatment of the dislipidemia. Several polymorphisms in genes involved in intermediary metabolism of lipids have been related to differences in response to lowering-cholesterol drugs. In order to evaluate the effect of SCARB1 polymorphisms on serum lipids, gene expression and lipid-lowering response to atorvastatin, 185 normolipidemic (NL) and 147 hypercholesterolemic (HC) individuals were selected. HC individuals were treated with atorvastatin (10 mg/day/4 weeks). DNA and RNA were extracted from peripheric blood mononuclear cells (PBMC). SCARB1 mRNA expression was analyzed by real time PCR using ubiquitin c gene (UBC) as endogenous reference. The frequencies of the rare alleles in HC group (G4A: 12%; In5C>T: 7%, and ExC>T: 39%) were similar to those found in NL individuals (4A: 15%, In5T: 7%, and Ex8T: 35%, p>0.05). The SCARB1 4A allele (GA+AA genotypes) was associated with lower apoAI concentration in NL. The In5T allele was associated with higher serum LDL-C (p=0,029) in NL individuals, and with higher apoB and apoB/apoAI ratio (p>0,05) in HC group. SCARB1 Ex8C>T SNP was not related to serum lipids profile, however Ex8CC genotype carriers had lower variation of total cholesterol, LDL-C, apoB and apoB/apoAI ratio in response to atorvastatin. SCARB1 Ex8C>T was associated with higher chance to have a lower atorvastatin response (OR=3.1, 95% CI: 1.00-9.5; p=0.044). SCARB1 In5C>T and ExC>T were in linkage disequilibrium. G1C5C8/G1T5C8 SCARB1 haplotype was associated with higher level of triglycerides and VLDL-C in NL and lower HDL-C and apoAI levels in HC individuals. G1C5C8/A1C5C8 haplotype and C5C8/C5C8 diplotype had lower variations on apoB than the other haplotypes, and G1C5C8/A1C5C8 had also lower variation on apoB/apoAI ratio. G4A and In5C>T SNPs are associated with lower SCARB1 mRNA expression in PBMC of NL individuals. Atorvastatin therapy did not modify the expression level of the SCARB1 transcript in HC. Our results suggest that SCARB1 polymorphisms are associated with basal serum lipids profile, mRNA SCARB1 expression and atorvastatin response.

O receptor scavenger classe B tipo I (SR-BI) media a captação seletiva do colesterol da lipoproteina de alta densidade (HDL) e participa no effluxo do colesterol livre para aceptores lipoprotéicos. A HDL tem um importante rol aterogênico associado com sua participação no transporte reverso do colesterol. Polimorfismos no gene que codifica para o SR-BI (SCARB1) foram relacionados com alterações do perfil lipídico sérico e outros fatores de risco associados com doença cardiovascular. As estatinas são inibidores da síntese do colesterol utilizados no tratamento da dislipidemia. Vários polimorfismos em genes envolvidos no metabolismo intermediario de lipideos foram relacionados com diferenças na resposta a hipolipemiantes. Com a finalidade de avaliar o efeito de polimorfismos do SCARB1 sobre o perfil lipídico sérico, expressão gênica e a resposta a estatinas, foram selecionados 185 indivíduos normolipidêmicos (NL) e 147 pacientes hipercolesterolêmicos (HC). Os pacientes HC foram tratados com atorvastatina (10 mg/dia/4 semanas). DNA e RNA foram extraídos de amostras de sangue periférico. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) G4A, In5C>T e Ex8C>T foram detectados por PCR-RFLP. A expressão de RNAm do SCARB1 em células mononucleares de sangue periférico (CMSP) foi analisada por PCR em tempo real usando o gene da Ubiquitina c (UBC) como referência endógena. Nos indivíduos HC, as freqüências dos alelos raros G4A (12%), In5C>T (7%) e Ex8C>T (40%), no grupo HC, foram similares às encontradas no grupo NL (4A: 15%, In5T: 7%, e Ex8T: 35%, p>0,05). O alelo SCARB1 4A (genótipos GA + AA) foi associado com valores diminuídos de apoAI no grupo NL. O alelo In5T foi associado com maior concentração LDL-C sérico (p=0,029), em NL, e com apoB e razão apoB/apoAI elevadas (p>0,05) no grupo HC. O SNP SCARB1 Ex8C>T não foi relacionado com o perfil lipídico sérico basal, embora os portadores do genótipo Ex8CC foram associados com resposta reduzida ao tratamento com atorvastatina mostrando menor variação de colesterol total, LDL-C, apoB e razão apoB/apoAI. O SNP Ex8C>T foi associado com maior probabilidade (OR=3,1; 95% IC: 1,00-9,5; p=0,044) de ter uma resposta à atorvastatina diminuída. Os SNPs SCARB1 In5C>T e Ex8C>T estão em desequilíbrio de ligação. O haplótipo G1C5C8/G1T5C8 foi associado com concentrações basais elevadas de triglicérides e VLDL-C em NL e diminuídas de HDL-C e apoAI em HC. Os haplótipos G1C5C8/A1C5C8 e C5C8/C5C8 tiveram variação diminuída da apoB quando comparados com os outros haplótipos, G1C5C8/A1C5C8 e o diplótipo C5C8/C5C8 também apresentou uma variação reduzida da razão apoB/apoAI. Os SNPs G4A e In5C>T estão associados com diminuição da expressão gênica do SCARB1 em NL. O tratamento com atorvastatina não modifica a expressão de RNAm do SCARB1 em CMSP nos HC. Esses resultados são sugestivos de que os polimorfismos no SCARB1 estão associados com valores basais do perfil lipídico sérico e de expressão de RNAm do SCARB1, assim como de resposta à atorvastatina. / The scavenger receptor class B type I (SR-BI) mediates the selective uptake of the high density lipoprotein (HDL) cholesterol and it participates in the free cholesterol efflux to lipoprotein acceptors. HDL has an important antiatherogenic role associated with important activity in the cholesterol reverse transport. Polymorphisms in the SR-BI gene (SCARB1) have been related to variations on plasma lipoprotein profile and other risk factors for cardiovascular disease. Statins are potent inhibitors of cholesterol synthesis prescribed for treatment of the dislipidemia. Several polymorphisms in genes involved in intermediary metabolism of lipids have been related to differences in response to lowering-cholesterol drugs. In order to evaluate the effect of SCARB1 polymorphisms on serum lipids, gene expression and lipid-lowering response to atorvastatin, 185 normolipidemic (NL) and 147 hypercholesterolemic (HC) individuals were selected. HC individuals were treated with atorvastatin (10 mg/day/4 weeks). DNA and RNA were extracted from peripheric blood mononuclear cells (PBMC). SCARB1 mRNA expression was analyzed by real time PCR using ubiquitin c gene (UBC) as endogenous reference. The frequencies of the rare alleles in HC group (G4A: 12%; In5C>T: 7%, and ExC>T: 39%) were similar to those found in NL individuals (4A: 15%, In5T: 7%, and Ex8T: 35%, p>0.05). The SCARB1 4A allele (GA+AA genotypes) was associated with lower apoAI concentration in NL. The In5T allele was associated with higher serum LDL-C (p=0,029) in NL individuals, and with higher apoB and apoB/apoAI ratio (p>0,05) in HC group. SCARB1 Ex8C>T SNP was not related to serum lipids profile, however Ex8CC genotype carriers had lower variation of total cholesterol, LDL-C, apoB and apoB/apoAI ratio in response to atorvastatin. SCARB1 Ex8C>T was associated with higher chance to have a lower atorvastatin response (OR=3.1, 95% CI: 1.00-9.5; p=0.044). SCARB1 In5C>T and ExC>T were in linkage disequilibrium. G1C5C8/G1T5C8 SCARB1 haplotype was associated with higher level of triglycerides and VLDL-C in NL and lower HDL-C and apoAI levels in HC individuals. G1C5C8/A1C5C8 haplotype and C5C8/C5C8 diplotype had lower variations on apoB than the other haplotypes, and G1C5C8/A1C5C8 had also lower variation on apoB/apoAI ratio. G4A and In5C>T SNPs are associated with lower SCARB1 mRNA expression in PBMC of NL individuals. Atorvastatin therapy did not modify the expression level of the SCARB1 transcript in HC. Our results suggest that SCARB1 polymorphisms are associated with basal serum lipids profile, mRNA SCARB1 expression and atorvastatin response.