La rupture de la plaque d'athérome carotidienne est la première cause des infarctus cérébraux. Pour prévenir ces accidents, l'endartérectomie carotidienne est le traitement le plus utilisé. La vulnérabilité de la plaque est en relation avec les efforts que le sang applique sur la plaque. Ces actions sont différentes suivant les propriétés constitutives, mécaniques et géométriques de la plaque. Plusieurs auteurs ont développé des modèles numériques de la plaque d'athérome carotidienne à partir desquels une analyse mécanique a permis de caractériser les déformations et les contraintes en lien avec la rupture de la plaque. Néanmoins, les caractéristiques d'une plaque vulnérable sont encore mal connues. Dans ce manuscrit, un modèle numérique de plaque d'athérome carotidienne est développé en interaction fluide-structure dans le but mieux comprendre comment les actions mécaniques du sang sur la plaque sont affectées par les propriétés mécaniques et géométriques de la plaque. Plusieurs résultats sont en concordance avec la littérature : la vulnérabilité de la plaque est associée à la sévérité de sténose et à l'épaisseur de la chape fibreuse. De plus une analyse de l'écoulement du sang, de la déformation de la plaque et des contraintes dans la plaque révèle que les effets de l'écoulement du sang sont amplifiés si la plaque est courte, si la pente en amont de sténose est raide ou si la morphologie de la plaque est irrégulière et asymétrique. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la vulnérabilité de la plaque.

Ce travail avait pour but de déterminer, chez le rat vigil, le rôle de l'innervation sympathique dans le contrôle de l'hémodynamique cérébrale 1/ au cours d'une période d'activité normale d'environ 4 heures, et 2/ lors d'une augmentation aiguë de la pression artérielle (PA) induite par un stress émotionnel (jet d'air). Les débits sanguins dans les artères carotides internes (DSCa) ont été mesurés grâce à des sondes Doppler chroniquement implantées, chez des rats intacts ou ayant subi l'exérèse unilatérale du ganglion cervical supérieur. Le stress induit une élévation brusque et importante de la PA qui s'accompagne d'une hyperémie et d'une vasodilatation beaucoup plus marquées du côté dénervé que du côté innervé. Dans les conditions de base, l'analyse spectrale révèle une augmentation de la variabilité du DSCa du côté dénervé. La cohérence entre les deux DSCa, qui fournit un index de corrélation linéaire dans le domaine fréquentiel, a été calculée avant (cohérence ordinaire) et après élimination mathématique de l'influence de la PA (cohérence partielle). Les cohérences ordinaire et partielle sont diminuées par la sympathectomie unilatérale dans une bande de fréquences comprises entre 0,01 et 0,1 Hz. Ceci suggère un rôle modulateur important de l'innervation sympathique vis-à-vis de ces fluctuations lentes des DSCa. Ces résultats montrent que chez le rat vigil, l'innervation sympathique exerce un rôle protecteur de la circulation cérébrale face aux augmentations de PA au cours du stress émotionnel. Par ailleurs, cette innervation module des fluctuations spontanées lentes du débit sanguin cérébral qui ne sont pas directement reliées aux fluctuations de la PA.

Thèse d'exercice : Médecine. Biologie Médicale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 55 f. : ill. Bibliogr. f. 50-54.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le sang est un fluide complexe mis en écoulement par la pompe très peu puissante qu'est le cœur (environ 1 W), dans un réseau branché de plusieurs milliers de kilomètres de vaisseaux. Pour que cela soit réalisable, il se peut que les propriétés mécaniques du sang contribuent à l'entretien de l'écoulement. Malgré le nombre important d'études sur la rhéologie du sang, sa viscoélasticité n'a jamais été caractérisée en cisaillement simple. Le rôle physiologique du caillot est, lui, d'éviter un épanchement excessif de sang en présence d'une brèche vasculaire. Une de ses fonctions principales est donc de résister aux contraintes générées par l'écoulement sanguin, c'est-à-dire d'avoir une résistance mécanique appropriée. Que ce soit pour la caractérisation mécanique du sang ou du caillot, le principal verrou est l'absence de méthode de mesure adaptée à un matériau peu consistant, et dont les propriétés mécaniques sont en évolution rapide. Il est donc nécessaire de produire une méthode de mesure adéquate, couplée à un système de mesure assez sensible. Dans ce travail, nous présentons la méthode de rhéométrie que nous avons développée dans ce but, baptisée Optimal Fourier Rheometry (OFR). Cette technique a été validée avec succès sur différents matériaux modèles de plus en plus complexes : une huile newtonienne, une gomme viscoélastique (PDMS), une suspension de micelles vermiformes (CpCl Nasal) et enfin un alginate dentaire tout au long de sa gélification. Nous montrons ainsi que l'OFR est une technique de mesure fonctionnelle, fiable et optimale temporellement. Elle permet le suivi de grandeurs mécaniques dont le temps caractéristique de mutation est très inférieur à la minute. En raison de la sédimentation des globules rouges, le sang est un fluide évoluant dans le temps. Par conséquent l'OFR est bien adaptée pour la mesure de ses propriétés viscoélastiques. Pour nous affranchir de la variabilité très importante du sang de témoins, nous avons balayé de façon systématique la concentration en les composants sanguins les plus abondants sur des suspensions de globules rouges lavés. De façon a priori surprenante, nous montrons qu'en présence de fibrinogène, le sang présente une élasticité importante, du même ordre de grandeur, voire plus grande que sa viscosité. Cette élasticité augmente avec la concentration en fibrinogène et l'hématocrite et provient du réseau percolé de globules rouges agrégés de dimension fractale 2.08 qui existe dans la suspension lorsqu'elle est peu cisaillée. L'OFR a également été appliquée au suivi de la coagulation activée par voie intrinsèque et extrinsèque. Cela a permis de montrer que le procédé d'activation n'avait d'effet que sur la cinétique de la réaction, mais que cela ne changeait pas les étapes mécaniques observées. L'OFR permet grâce à sa résolution fréquentielle élevée et son temps de mesure minimal, d'affirmer que le processus de coagulation du sang n'est pas une transition sol-gel. / Blood is a complex fluid set into flow by the heart, which is a very low power pump (approximately 1 W), in a connected network consisting of several thousand kilometers of vessels. To do so, it seems reasonable that the mechanical properties of blood contribute to the maintenance of the flow. In spite of the important number of studies on blood rheology, the viscoelasticity of blood has never been characterized in simple shear. The physiological role of the blood clot is to avoid an excessive effusion of blood in the presence of a vascular breach. Thus, it has to resist to the stress induced by the blood flow. So, one of its essential functions is this mechanical resistance. Whether it is for the mechanical characterization of the blood or the clot, the main obstacle is the absence of viscoelasticity measurement techniques adapted to a low viscosity material evolving rapidly in time. So, it is necessary to provide an adapted measurement method, coupled with a sensitive enough measurement. In this work, we present the new rheometry method we developed, named Optimal Fourier Rheometry (OFR) as it is optimal both in duration and signal to noise ratio This method was successfully validated on materials of increasing complexity: a Newtonian oil, a viscoelastic gum (PDMS), a suspension of wormlike micelles (CpCl Nasal) and a dental alginate during its gelation. Because of the sedimentation of red blood cells, the mechanical properties of blood are evolving in time. Consequently the use of the OFR is well suited for the measurement of its viscoelastic properties. A systematic scanning of the concentrations in the most abundant blood components added to washed blood allowed to highlight the most important parameters. Our results show that blood has a surprisingly large elasticity, which is of the same order of magnitude as the viscosity of the material. This elasticity increases with fibrinogen concentration and hematocrit. When these two parameters are in the physiological range, a percolated network of aggregated red blood cells exists in the suspension of fractal dimension 2.08. The, OFR was applied to the monitoring of blood clot formation. The activation by intrinsic and extrinsic pathway was used on whole blood. It showed that the process of activation affects only the kinetics of the reaction, but does not change the observed mechanical s. Due to its high frequency resolution and minimal measurement time, OFR shows that coagulation is not a gelation process.

La contraction périodique du coeur est à l’origine de l’onde de pouls qui, de part son interaction avec les artères élastiques, le sang et le réseau artériel lui-même, devient le signal observé quotidiennement par les médecins. Cette dynamique ondulatoire est d’une importance primordiale dans la compréhension de la genèse de nombreuses maladies cardiovasculaires. En effet, ce sont souvent des facteurs hémodynamiques qui sont à l’origine de la croissance de ces pathologies. Malheureusement, les mesures non-invasives et l’imagerie médicale sont souvent insuffisantes pour appréhender la complexité des écoulements sanguins. La simulation numérique est donc en plein essor car celle-ci permet d’obtenir des données précises dans des régions vasculaires difficiles d’accès. Bien que les modèles sanguins tridimensionnels soient très précis et permettent de reproduire fidèlement la géométrie vasculaire, leur coût, à la fois numérique et paramétrique, est trop important pour que ceux-ci soient utilisés dans de grands réseaux vasculaires. Nous avons donc choisi d’utiliser des modèles simplifiés qui permettent d’accéder à cette dynamique de réseau si importante. Premièrement, nous nous sommes intéressés aux modèles unidimensionnels et nous avons développé de nouvelles approches permettant de prendre en compte l’aspect non-Newtonien du sang et la viscoélasticité des parois artérielles. Secondement, nous avons proposé un modèle bidimensionnel, que nous avons utilisé pour simuler l’écoulement dans des sténoses et anévrismes. Finalement, nous avons utilisé ces modèles pour décrire l’écoulement du sang dans de grands réseaux artériels et pour optimiser un pontage extracorporel. / Every cardiac cycle, the heart contracts and ejects blood into the vascular network. This periodic inflow translates into the propagation of a pulse wave, which, through interactions with the elastic arterial wall, the blood and the complex arterial network, shapes itself into the pulsatile signal clinicians observe on a daily basis. Understanding these complex wave propagation dynamics is of great clinical relevance as large arteries are a breeding ground for many common cardiovascular pathologies which are often triggered by hemodynamical factors. Unfortunately, hemodynamics in large arteries are too complex to be apprehended using only non-invasive measurements and medical imaging techniques. Patient-specific numerical simulations of blood flow have therefore been developed to provide clinicians with valuable insights on pathogenesis and the outcome of surgeries. As three-dimensional models are usually used only in small portions of the cardiovascular system due to their high modeling and computational costs, we have used reduced-order models to reproduce complex wave propagation behaviors in large networks of arteries. We have first focused on one-dimensional models for blood flow and developed novel approaches that take into account the non-Newtonian behavior of blood and the viscoelastic response of the arterial wall. Next, we have proposed a fluid-structure interaction twodimensional blood flow model to capture the complex flow patterns in stenoses and aneurysms unavailable to classical one-dimensional models. Finally, we have applied these models to compute the flow in large arterial networks and to predict the outcome of bypass surgeries.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA) s’appuie sur des critères clinico-biologiques combinant un déficit de la mémoire épisodique et un marqueur biologique (dosage dans le liquide céphalorachidien, imagerie nucléaire) indicateur des changements qui signent le début de la maladie. Un phénomène biologique précoce de la maladie est la production de dépôts du peptide amyloïde dont le principal site de production à partir de son précurseur, l’APP, est le compartiment endosomal. L’apparition dans le cerveau d’endosomes élargis précède celle des dépôts amyloïdes.Nous avons analysé deux marqueurs biologiques. D’abord la charge amyloïde cérébrale par fixation du ligand [PiB] en tomographie d’émission de positrons (TEP) dans le cerveau des malades atteints d’une atrophie corticale postérieure (ACP). Puis nous avons étudié les endosomes dans les cellules périphériques (leucocytes mononucléaires et fibroblastes) de patients MA, et dans des lignées lymphoblastoïdes (LCL) d’individus porteurs d’une trisomie 21 dont 45% développent une MA à l’âge de 60 ans (contre 3 % dans la population générale), principalement en raison de la présence d’une troisième copie du gène codant l’APP, localisé sur le chromosome 21. Nos travaux montrent des profils de marquage [PiB] similaires entre la MA et l’atrophie corticale postérieure (ACP) aussi bien en intensité qu’en topographie. L’étude des endosomes montre que les modifications du compartiment endosomal sont détectables en périphérie du système nerveux central et sont corrélées au marquage des dépôts amyloïdes cérébraux. Ces altérations pourraient constituer un outil de diagnostic à partir de prélèvements sanguins. / Alzheimer’s disease (AD) diagnostic is based on clinical and biological criteria, and is dependent on impairment of the episodic memory together with a marker of the underlying pathophysiologic process. One of the earliest events in AD pathology in the brain is formation of Amyloid deposits in the extracellular space. One of the main subcellular sites of amyloid-β (Aβ) production from amyloid precursor protein (APP) processing is the endosomal compartment. Appearance of endosomal abnormalities precede the formation of amyloid deposits, in the brain areas affected by disease progression in AD. In the present work we first studied brain amyloid load in patients with posterior cortical atrophy using [11C]PiB ligand retention in positron emitting tomography (PET). In a second part we studied the endosomal compartment in peripheral cells (fibroblasts and mononuclear leucocytes, PBMC) from AD patients, and in lymphoblastoid cell lines (LCL) from Down’s syndrome (DS) individuals where a third copy of amyloid-precursor-protein-coding gene located on chromosome 21 is known to initiate early Alzheimer’s pathology in most DS individuals. Our work shows similar profiles in topography and intensity of [PiB] binding in AD and posterior cortical atrophy (PCA), confirming underlying AD pathology in atypical focal presentations of AD. Analysis of endosomes yielded a significant increase in the frequency of cells with large endosomes in all analyzed cell types, and mean endosome volume correlated to [PiB] binding in PBMC. This result indicates that modifications of the endosomal compartment are seen in the periphery of central nervous system and may represent diagnostic tool from blood.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La mise en œuvre des hautes pressions permet d'inactiver des micro-organismes contaminants (levures, bactéries, spores, virus…) au sein de divers milieux. Cette technologie a tout d'abord été utilisée puis développée à l'échelle industrielle pour décontaminer des produits alimentaires. Du fait de la faible énergie générée par les hautes pressions, seules les liaisons faibles et correspondant à une valeur de ?V négative sont altérées, ce qui, en outre, ouvrait la voie à de nombreuses applications biologiques. L'objectif de cette thèse était d'inactiver l'ensemble des micro-organismes pathogènes au sein d'un produit sanguin : le plasma. L’enjeu principal était d'une part de sauvegarder la fonctionnalité des principales protéines contenues dans le plasma (facteurs de coagulation notamment) et d'autre part d'inactiver les micro-organismes contaminants. Afin d’atteindre cet équilibre, plusieurs paramètres ont été utilisés : - la valeur de la pression (de 100 à 300 MPa), - la durée du traitement, - les températures négatives… Plusieurs résultats originaux seront présentés, notamment en ce qui concerne la différence de sensibilité aux hautes pressions des protéines d'une part et l'inactivation de micro-organismes d'autre part. / High hydrostatic pressure (HHP) has shown its capacity to inactivate contaminating micro-organisms (yeasts, bacteria, spores, viruses…) present in various media. This technology has been first used and developed to an industrial scale for the food industry. Because of the low energy raised using high pressure, only weak interactions characterized by a negative ?V will be altered. This statement opens the way to numerous applications in the biology field. The objective of this PhD work was to inactivate all the pathogens that may contaminate blood products, and blood plasma in particular. The main challenge was to inactivate the contaminating micro-organisms while maintaining the activity of the plasma proteins (such as blood coagulation factors). To achieve this balance, several parameters were used: - the pressure value (from 100 to 300 MPa), - the treatment duration, - negative temperatures… Some original results will be presented, concerning differences in the high pressure sensitivity of proteins and the inactivation of pathogens.