L’objectif principal est de comprendre pourquoi et comment l’appréhension de la différence culturelle varie selon les individus. En effet, certains individus ont une meilleure appréhension de l’autre culturellement différent par l’adaptation du contact culturel et son acceptation. Au contraire, d’autres sujets vont manifester une méfiance voire un refus envers ce même contact culturel. De quoi dépend la réaction de l’individu confronté à l’altérité culturelle ? La sensibilité interculturelle, l'expérience interculturelle, le système de valeurs, le rapport à la culture mais aussi la personnalité dite interculturelle sont hypothétiquement avancés comme autant de facteurs déterminant l’appréhension de la différence culturelle. Au regard de la complexité de cette problématique, des méthodes aussi bien qualitatives (entretien) que quantitatives (questionnaire) ont été appliquées à des échantillons (N=450) issus de quatre pays (France, Brésil, Bolivie et Sri Lanka). Nous retenons ainsi une crispation du rapport à la culture lorsque l’individu est dans une relation impliquant la différence. Quant à la personnalité interculturelle, elle s’érige comme une colonne vertébrale relayant les différents facteurs alors que l’expérience interculturelle se pose davantage comme une assise additionnelle pour une meilleure appréhension de l’Autre. Au terme l’interculturation apparait comme l’aboutissement d’un processus prolongé de mise en tension face à la différence culturelle, appuyée par des atouts interculturatifs manifestes ou latents dépendant de la personnalité interculturelle, de l’expérience interculturelle ou encore de la sensibilité interculturelle du sujet. Ces atouts interculturatifs seraient alors des capacités inhérentes et efficientes propres à l’individu et destinés à faire face à l’altérité culturelle. / The main objective is to understand why and how the apprehension of the cultural difference varies according to the individuals. Indeed, some individuals have a better apprehension of another one culturally different by an adaptation to the cultural contact and its acceptance. On the contrary, other subjects will show a distrust and even a refusal of this cultural contact. So, what is the reaction of the individual in front of the cultural otherness depending on? Intercultural sensitivity, intercultural experience, values system, relationship to the culture but also the so called intercultural personality are hypothetically claimed as factors determining the cultural difference apprehension. Regarding the complexity of this problem, methods just as qualitative (interview) as quantitative (survey) were applied to samples (N=450) stemming from four countries (France, Brazil, Bolivia and Sri Lanka). So, we retain a tension of the relationship to the culture when the individual is in a relation involving the difference. Intercultural personality appears as a spinal column linking several factors while the intercultural experience settles more as an additional basis for a better apprehension of the otherness. Endly, the interculturation would be the outcome of a prolonged process of keeping in tension in front of the cultural difference reinforced by interculturative assets, obvious or latent, depending on the intercultural personality, the intercultural experience or still the intercultural sensitivity. These interculturative assets would be then inherent and efficient abilities appropriate to the individual and intended for facing the cultural otherness.

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Les difficultés de lecture sont les raisons les plus fréquentes pour lesquelles des personnes sont orientées vers un service de réadaptation visuelle. Bien qu’il existe une base historique solide à propos de l’enseignement du braille chez les enfants aveugles, il existe très peu de données probantes concernant l’apprentissage du braille chez les personnes en âge de travailler et les personnes âgées. De surcroît, bien qu’il soit clair que le vieillissement est associé à un déclin des capacités tactiles, motrices et cognitives, on sait peu de choses sur la manière dont ces variables peuvent influencer les résultats de la lecture du braille. Pour examiner cette problématique, une étude en quatre phases a été conceptualisée. Dans la première phase, une étude de la portée a été menée afin de synthétiser les connaissances existantes concernant la relation entre le déclin des capacités lié au vieillissement et la performance de la lecture en braille. La seconde a voulu étudier les obstacles et les facilitateurs rencontrés par les adultes qui suivent une formation en braille. La troisième a exploré les variables qui sont en corrélation avec la performance de lecture en braille à l’âge adulte. Enfin, la dernière phase a voulu se pencher sur l’influence du support de lecture sur la performance de lecture des adultes ayant une sensibilité tactile réduite. Les preuves antérieures concernant le braille et le vieillissement restent rares. Il existe une variété de facteurs personnels, sociaux et institutionnels qui façonnent le processus d’apprentissage du braille chez les adultes, incluant la stigmatisation envers le braille et le vieillissement perçue par certains praticiens, des services inadéquats et des difficultés à l’accès aux équipements brailles. Des données soulignent la nécessité de commencer l’apprentissage du braille le plus tôt possible, d’évaluer des mesures objectives de l’acuité tactile tout en considérant le rôle de la fonction du toucher, de fournir une formation accrue en matière de perception tactile et d’envisager une plus grande intégration d’appareils braille. Les résultats font également ressortir la nécessité d’augmenter le financement et les services ; de définir des critères d’éligibilité qui tiennent compte des réalités uniques des clients âgés et l’accès au braille ; et d’étudier plus avant le rôle de la stigmatisation vis-à-vis du braille et du vieillissement. En somme, tous ces éléments réunis peuvent influencer à la fois les décisions cliniques et les résultats d’apprentissage. / Reading difficulties are the most common reasons for referral to vision rehabilitation. Though there is a strong historical basis for the provision of braille instruction among blind children, there is little evidence-based research on the needs of working-age and older adults. Aging is associated with declines in tactile, motor and cognitive capacities. Moreover, learning in adulthood is distinct from childhood learning, owing to differences in cortical plasticity and development. Little is known about how these variables may influence braille reading outcomes, but such knowledge is needed to inform the design of evidence-based strategies. For example, low-cost braille devices incorporate dots of greater height and density, but the extent to which such approaches may enhance reading performance for older adults with reduced tactile sensitivity remains unexplored. These questions are especially imperative as the prevalence of age-related vision loss continues to increase. A four-phase study was devised to synthesize prior evidence on the interrelationship between factors known to decline with age and braille reading performance; to investigate the barriers and facilitators encountered by working-age and older adults who pursue braille training; to identify variables that correlate with braille reading performance in adulthood; and to explore the influence of reading medium on the reading performance of adults with reduced tactile sensitivity. This thesis confirms that prior evidence on braille and aging remains scant, heightening the imperative for further research in this domain. Moreover, there are a variety of personal, social and institutional factors which shape the adult braille learning process, including perceived stigma towards braille and aging among some practitioners, inadequate services and access to braille devices. Braille learning age, frequency of usage, and measures of active tactile acuity emerged as significant correlates of braille reading speed. Preliminary evidence suggests that using braille displays with greater dot height enhances performance for those with reduced tactile sensitivity, while also enabling immediate access to relevant reading content. Collectively, these findings point to the need for rehabilitation practitioners to introduce braille as early as possible, evaluate objective measures of tactile acuity while also considering the role of functional touch, provide increased training in tactile perception, and consider a wider integration of braille devices. Findings also highlight the need for increased funding and services, eligibility criteria which takes into account the unique realities of older braille clients, and the need to further explore the role of stigma towards braille and aging which may influence both clinical decisions and learning outcomes.

Les eaux souterraines constituent une réserve d’eau potable non négligeable, leur alimentation se fait en majeure partie par les précipitations, appelée recharge des nappes. Du fait de leur grande importance, la compréhension du fonctionnement de ces ressources en eau est plus que jamais indispensable. Celle-ci passe par l’élaboration de modèles mathématiques. Ces outils nous offrent une meilleure appréhension et une bonne prévision des phénomènes physiques. Les systèmes hydrogéologiques sont généralement très complexes et caractérisés par des dynamiques hydriques très variables dans le temps et dans l’espace. Cette complexité a attiré l’attention de nombreux hydrogéologues et un grand nombre de modèles très sophistiqués a été développé afin de décrire ces systèmes avec précision. Cependant, la prise en compte de la recharge de ces réservoirs reste toujours un défi dans la modélisation hydrogéologique. En effet, le plus souvent, les modèles hydrogéologiques simulent l’écoulement dans la nappe tout en considérant la recharge comme une constante sur le domaine et indépendante du système. De plus, elle est souvent calculée de façon simplifiée. Or, la recharge traduisant la quantité des précipitations atteignant les nappes est une composante hydrologique complexe et variable car elle interagit avec les nappes et dépend des conditions climatiques, du couvert végétal et du transfert de l’eau dans le sol. Ce présent travail vise à intégrer cette recharge variable et complexe aux modèles hydrogéologiques. À cet effet, un modèle couplé a été développé. Une première partie de ce modèle permet de calculer la recharge des nappes en modélisant les interactions précipitations-sol et l’hydrodynamique dans le sol. Cette modélisation a été effectuée en utilisant des modèles conceptuels simples basés sur des lois empiriques (Gardénia, Nash) et des modèles physiques résolvant l’équation de Richards. La recharge ainsi calculée est intégrée à la deuxième partie du modèle simulant l’hydrodynamique dans les nappes décrite par l’équation de diffusivité. Des méthodes numériques précises et robustes ont été utilisées pour résoudre les équations du modèle mathématique : les éléments finis non conformes ont été utilisés pour résoudre l’équation de diffusivité et l’équation de Richards est résolue sous sa forme mixte par une méthode itérative en temps. En somme, ce modèle couplé permet de décrire les variations de niveaux de nappe à partir des données météorologiques connaissant les paramètres caractéristiques de cet aquifère. [...] / Groundwater is the main available water resource for many countries; they are mainly replenished by water from precipitation, called groundwater recharge. Due to its great importance, management of groundwater resources is more essential than ever, and is achieved through mathematical models which offer us a better understanding of physical phenomena as well as their prediction. Hydrogeological systems are generally complex thus characterized by a highly variable dynamic over time and space. These complexities have attracted the attention of many hydrogeologists and many sophisticated models that can handle these issues and describe these systems accurately were developed. Unfortunately, modeling groundwater recharge is still a challenge in groundwater resource management. Generally, groundwater models are used to simulate aquifers flow without a good estimation of recharge and its spatial-temporal distribution. As groundwater recharge rates show spatial-temporal variability due to climatic conditions, land use, and hydrogeological heterogeneity, these methods have limitations in dealing with these characteristics. To overcome these limitations, a coupled model which simulates flow in the unsaturated zone and recharge as well as groundwater flow was developed. The flow in the unsaturated zone is solved either with resolution of Richards equation or with empirical models while the diffusivity equation governs flow in the saturated zone. Robust numerical methods were used to solve these equations: we apply non-conforming finite element to solve the diffusivity equation and we used an accurate and efficient method for solving the Richards equation. [...]

La recherche qui est au centre de ce travail de thèse porte sur les opportunités d’apprentissage qui s’offrent à la personne à l’occasion de la rencontre avec d’autres cultures que la sienne. Elle se focalise plus spécifiquement sur l'observation d'une « communauté » virtuelle, également organisation internationale, consacrée au partage d'informations et de témoignages sur le Web et les réseaux sociaux. Cette communauté, appelée Global Voices, est une organisation de médias qui se divise en régions et langues. Elle compte plus de 800 participants. La plupart de ces participants sont des auteurs et des traducteurs bénévoles.Le cadre conceptuel de la recherche mobilise des théories de l’apprentissage, et notamment celles qui concernent les apprentissages par la participation dans les communautés, dans leurs dimensions interculturelles. Nous nous sommes appuyé également sur certains apports de la sociologie de la communication.Nous avons utilisé une approche monographique pour étudier la « communauté » et ses dynamiques de travail et de participation. Les résultats de cette recherche sont aussi le fruit d'une observation impliquée qui repose sur notre participation à plusieurs postes au sein de Global Voices sur une durée de six ans. L’analyse des données recueillies montre comment les interactions au sein de l’organisation, et les histoires et les témoignages qui se partagent sont aussi pour les membres de Global Voices des expériences d’apprentissage qui mobilisent des processus complexes d’ordre cognitif mais aussi affectif. / The research presented here deals with learning opportunities available to peoplewhen they encounter a different culture. The thesis focuses specifically on the observationof a virtual « community », also an international organization, devoted to share informationand personal accounts online through social media. This community, called Global Voicesis a media organization whose content and teams are divided in regions and languages. Thecommunity is made of over 800 participants, most of them volunteer authors and translators.The conceptual frame of the research uses theories of learning, specially thosedevoted to describe learning through participation in communities, and in an interculturaldimension. We have also searched support on the contributions coming from the Sociologyof Communication.The research uses a monographic approach to study the « community » and itsdynamics of work and participation. The results of the research are also the fruit of anengaged observation work supported by my own participation, a 6 year long participationthat included different roles and levels of engagement inside Global Voices.The analysis of the data show the ways in which interactions at the heart of theorganization, as well as the stories and testimonies shared through Global Voice’s work arealso learning for its learners. Finally, it is concluded that these learning experiences alsobring with them complex processes of a cognitive, but also affective order.

Une perte auditive neurosensorielle est généralement associée à uneréduction de l’intelligibilité de la parole, et ce tout particulièrement dans le bruit.Les contributions respectives d’une réduction de l'audibilité et de déficitssupraliminaires sont encore débattues.L'objectif principal de cette thèse était d'évaluer l'effet spécifique desdéficits supraliminaires sur l’intelligibilité de la parole. L'effet de l'audibilité étaitcontrôlé en mesurant l’intelligibilité de signaux de parole sans signification filtrésdans les régions basses et moyennes fréquences au sein desquelles la détection desons purs était normale chez des auditeurs malentendants présentant par ailleursune perte auditive en hautes fréquences. Dans ces régions fréquentielles oùl’audibilité est supposée normale, des déficits d'intelligibilité de la parole légers àsévères ont été observés dans le silence comme dans le bruit chez les auditeursmalentendants. Les déficits étaient similaires dans les bruits masquantstationnaires et fluctuants. Ces résultats démontrent l’influence des déficitsauditifs supraliminaires sur l’intelligibilité de la parole.Le second objectif de cette thèse était d'étudier l'origine de ces déficitssupraliminaires. Les résultats indiquent qu’une réduction de la sélectivitéfréquentielle cochléaire ne peut pas expliquer entièrement les déficitsd’intelligibilité de la parole des auditeurs malentendants. L'influence de lasensibilité à la structure temporelle fine reste incertaine / Speech intelligibility is reduced for listeners with sensorineural hearingloss, especially for speech in noise. The extent to which this reduction is due toreduced audibility or to supra-threshold deficits is still debated.The main goal of this PhD work was to investigate the specific influenceof supra-threshold deficits on speech intelligibility. The effect of audibility wascontrolled for by measuring speech intelligibility for hearing-impaired listenersusing nonsense speech signals filtered in low- and mid-frequency regions wherepure-tone sensitivity was normal. Hearing-impaired listeners with hearing loss inhigh-frequency regions showed mild to severe intelligibility deficits for speechboth in quiet and in noise in these frequency regions of normal audibility. Similardeficits were obtained for speech in steady and fluctuating masking noises. Thisprovides additional evidence that speech intelligibility may be strongly influencedby supra-threshold auditory deficits.The second aim of this PhD work was to investigate the origin of thesesupra-threshold deficits. Results showed that reduced frequency selectivity cannotentirely explain the speech intelligibility deficits of the hearing-impaired listeners.The influence of temporal fine structure sensitivity remained unclear

Les polluants organiques persistants (POPs) sont des substances toxiques ayant la capacité de se bioaccumuler le long de la chaîne alimentaire. Une fois émis dans l'atmosphère, ils sont dispersés par le vent puis se déposent au sol. Du fait de leur persistance, ils peuvent être réémis depuis le sol vers l'atmosphère et parcourir ainsi de longues distances. Ce processus est couramment appelé « effet saut de sauterelle ». On peut donc retrouver les POPs très loin de leurs sources d'émissions. Pour pouvoir prendre des décisions visant à réduire leur impact environnemental, il est nécessaire de comprendre leur comportement dans l'atmosphère mais également dans les autres milieux, tels que le sol, la végétation ou l'eau. De nombreux modèles numériques de complexité variable ont été développés dans le but de prédire le devenir des POPs dans l'environnement. La plupart d'entre eux considèrent le sol comme un compartiment homogène, pouvant ainsi mener à une sous-estimation des réémissions du sol vers l'atmosphère. Or, du fait de la mise en place de réglementations visant à réduire les émissions anthropiques des POPs, la concentration dans l'atmosphère tend à diminuer et le sol, qui semblait jusqu'alors être seulement un réservoir, devient une source potentielle de POPs pour l'atmosphère. Il apparaît donc nécessaire de coupler les modèles de dispersion atmosphérique à un modèle de sol réaliste. Mes recherches ont permis d'étudier l'impact des interactions entre le sol et l'atmosphère sur la concentration dans les différents milieux. Pour cela, nous avons développé un modèle de sol multi-couches permettant de mieux estimer le profil de concentration dans le sol et les échanges entre ces deux milieux. Une analyse de sensibilité a été effectuée afin d'identifier les paramètres clés dans la détermination des réémissions. Puis ce modèle a été couplé à un modèle 3D de chimie-transport atmosphérique. Une étude de cas à l'échelle européenne a alors été réalisée afin d'évaluer ce modèle et d'estimer l'impact des réémissions sur les concentrations de POPs dans l'environnement / Persitent Organic Pollutants (POPs) are toxic substances that bioaccumulate in the food chain. Once emitted in the atmosphere, they are transported by the wind and deposited on soil. Since they are persistent, they can be reemited from soil to atmosphere by volatilization and travel over very long distances. This process is called grasshopper effect. Thus, POPs may be found at significant levels far from their emission source. It is necessary to understand the transport and fate of these pollutants in order to support the decision making process and reduce human exposure to POPs. Regulations over the last decades lead to a decrease of anthropogenic emissions and subsequent decrease of atmospheric concentration. In this context, the soil is no longer a sink of POPs but can be a source to the atmosphere. Many numeric models aim to study the behavior of POPs in the environment. Most of them consider soil compartment as a homogeneous box, leading to an underestimation of reemissions. Then, it appears of great importance to develop more realistic soil models. The objective of my thesis was to develop such a model, with vertical transport within the soil. This model was evaluated against measured concentration soil profile. We also conducted a sensitivity analysis to identify the key parameters involved in the process of reemissions. Then, the soil model was coupled with an atmospheric transport model. A case study was finally undertaken to estimate the impacts of reemissions on global-mass balance of POPs at European scale

Les cellules dans la nature se développent dans un large éventail de formes, suivant divers modèles de croissance. Malgré l'importance de ces processus fondamentaux, la façon dont les cellules régulent leur croissance et leur morphogenèse est encore mal comprise. Dans cette thèse, j'ai exploré ces aspects, avec une approche principalement biomécanique, en concentrant mes investigations sur des cellules à paroi à croissance de pointe et en exploitant en particulier la levure fissipare Schyzosaccharomyces pombe. J'ai d'abord développé de nouvelles méthodes pour mesurer les paramètres mécaniques clés de la paroi cellulaire in vivo et à grande échelle, ce qui a permis les premières observations de la dynamique des parois cellulaires. Ceci a révélé que la paroi cellulaire est plus souple et très variable au niveau des pôles de croissance, et presque stable et plus rigide dans les sites non cultivés. Au cours de l'allongement, il existe une interaction entre la mécanique des parois et la croissance cellulaire, dont le contrôle actif permet l'expansion cellulaire tout en préservant l'intégrité des cellules. De plus, j'ai observé qu'il existe une forte corrélation entre la mécanique des parois cellulaires et la morphologie cellulaire, et des perturbations des propriétés de la paroi affectent directement l'établissement et la maintenance de la forme. Ensemble, mes résultats montrent que la régulation de la paroi est fondamentale dans la détermination de la dynamique cellulaire dans les cellules à parois épaissies. Globalement, cela suggère que l'observation dynamique de la mécanique de surface cellulaire est essentielle pour une compréhension complète des processus multifactoriels et complexes comme la croissance et la morphogenèse. / Cells in nature develop in a wide range of forms, following diverse growth patterns. Despite the importance of these fundamental processes, how cells regulate their growth and morphogenesis is still poorly understood. In this thesis, I explored these processes, focusing my investigations on tip growing walled cells and in particular, by exploiting the fission yeast Schyzosaccharomyces pombe, adopting a mainly biomechanical approach. To this aim, I first developed novel methods to measure key cell wall mechanical parameters in vivo and in large scale, which allowed the very first observations of cell wall dynamics. This revealed that the cell wall is softer and highly variable at growing poles, and almost stable and stiffer at non-growing sites. During elongation, there is an interplay between wall mechanics and cell growth, whose active control allows cell expansion while preserving cell integrity. In addition, I observed that there is a strong correlation between cell wall mechanics and cell morphology, and ectopic perturbations of wall properties directly affect shape establishment and maintenance. Together my results show that the regulation of wall mechanics is fundamental in the determination of cell dynamics in tip growing walled cells. Moreover, this suggests that dynamic observation of cell surface mechanics is crucial for a complete understanding of multifactorial and complex processes as growth and morphogenesis.

Le but d’un traitement anticancéreux est d’être spécifique et efficacité dans la durée vis-à-vis des cellules tumorales. De nombreux agents chimiothérapeutiques ont rencontré des obstacles quant à leur utilisation en raison de leur toxicité pour les cellules saines ou de la résistance développée par les cellules cancéreuses. Cela souligne la nécessité de développer des médicaments alternatifs. Notre laboratoire a développé une classe d'inhibiteurs de réparation de l'ADN, Dbait, qui agissent en détournant et en hyperactivant les protéines de la réparation de l’ADN, telles que la protéine PARP et DNA-PK. Cela conduit en conséquence à des modifications de la chromatine, visualisées par la phosphorylation pan-nucléaire de l’histone H2AX, et en l’inhibition du recrutement aux sites des dommages de plusieurs protéines de réparation. AsiDNA, une forme active de Dbait, sensibilise les tumeurs aux radiations, à la chimiothérapie, à la thérapie ciblée, sans effet sur les cellules non tumorales et les tissus sains. Dans la mesure où la chimiothérapie consiste en des traitements cycliques de l'agent anti-cancéreux, l'objectif de cette étude était d'étudier in vitro les conséquences d’un traitement répété d’AsiDNA sur les cellules tumorales et non tumorales, plus particulièrement pour ce qui concerne l’émergence de clones tumoraux résistants ou inversement de clones non tumoraux devenus sensibles au traitement. Dans un premier temps, nous avons conçu des expériences dans le but d'isoler des clones résistants au traitement par AsiDNA. Nous montrons que des traitements cycliques ne conduisent pas à des clones résistants, mais au contraire à la sélection de cellules tumorales caractérisées par une hyper sensibilité à l'AsiDNA. Cette sensibilité acquise est stable dans le temps et n'a jamais été observée en traitant des cellules non tumorales. Afin d’identifier le(s) mécanisme(s) responsable(s) de cette sensibilité acquise, nous avons comparé des cellules de sein non tumorales (MCF-10A) et tumorales triples négatives (MDA-MB-231) après 3 trois cycles de traitement par AsiDNA. Nous montrons que les traitements cycliques d'AsiDNA causent une inhibition de l'expression génique, essentiellement au niveau de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, le cycle cellulaire et la prolifération. Néanmoins, aucune différence dans la capacité de réparation de l'ADN, la progression du cycle cellulaire et le taux de prolifération n'est observable. Les cellules cancéreuses augmentent les voies métaboliques énergétiques pour produire d’énergie nécessaire à leur prolifération. En tenant compte du fait que l’expression de certains gènes impliqués dans les voies métaboliques sont aussi dérégulées par le traitement cyclique d’AsiDNA, nous avons émis l’hypothèse que l’épuisement métabolique pouvait être responsable de la sensibilisation des cellules tumorales à l’AsiDNA. Une étude du métabolome a révélé une dérégulation de plusieurs métabolites incluant NAD+. Nous montrons que cette dérégulation bioénergétique est responsable de l'hypersensibilité acquise des cellules cancéreuses suite au traitement par AsiDNA. Une étude bioénergétique des cellules tumorales non traitées et sélectionnées après les traitements cycliques par AsiDNA confirment une diminution de glycolyse aérobique et de la phosphorylation oxydative dans ces dernières. En conséquence de cette réduction énergétique, les cellules cancéreuses ont perdu leur caractère malin, ce qui est démontré par une inhibition de la migration et de la formation de tumeur. Nous montrons que les cellules tumorales dérivées de traitements cycliques par AsiDNA sont dépourvues de cellules souches cancéreuses dont les caractéristiques sont leur résistance aux drogues et leur phénotype invasif. En conclusion, à côté de son rôle dans l'inhibition de la réparation de l'ADN, AsiDNA interfère également avec le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses. / The goal of anti-cancer treatment is long term specificity and efficacy towards cancer cells. Many of the clinically available chemotherapy have encountered obstacles due to their toxicity towards healthy cells or to development of resistance by the cancer cells. This emphasizes the need for development of alternative drugs. Our laboratory developed an original class of DNA repair inhibitor, Dbait, that acts by hijacking and hyper activating DNA repair proteins involved in repairing DNA breaks, such as PARP and DNA-PK. Consequently, this leads to chromatin modification, as revealed by pan-nuclear phosphorylation of H2AX, and inhibition of the recruitment at the damage site of several DNA repair proteins at the damage site. AsiDNA, an active form of Dbait linked to a cholesterol moiety, sensitizes tumours, and not non-tumour cells, to radiation, chemotherapy, targeted therapy. As most of clinical protocols of chemotherapy involve cyclic treatments, the aim of this study was to investigate consequences of cyclic AsiDNA treatment in vitro on non-tumor and tumor cells, conditions that experience cancer patients during chemotherapy. Particular emphasis was paid to emergence of resistant clones during cyclic AsiDNA treatment of tumour cells and emergence of toxicity toward normal cells. At first, various tumor and non-tumor cells were exposed to cyclic treatments consisting of one week of treatment and one week of drug-free recovery. After few cycles of treatment, we didn’t observe toxicity toward normal cells and we failed to isolate resistant clones to AsiDNA from tumor cells. Importantly, this treatment protocol induced resistance of MDA-MB-231 cells to imatinib or PARPi. Unexpectedly, we observed that sensitivity to AsiDNA increased with repeated cycles in tumor cells. This acquired sensitization was stable over time and was never observed in non-tumor cells. In an attempt to understand the specific and acquired sensitization of tumor cells along treatment, we compared non-tumor (MCF-10A) and triple-negative breast cancer (MDA-MB-231) cells that were exposed (3CAsiDNA) or not (3CMT) to 3 rounds of AsiDNA. Transcriptome analysis of MDA-MB-231 revealed global downregulation of transcription after cyclic AsiDNA treatment. Although the expression of genes involved in DNA repair, cell cycle and proliferation, was highly affected, strikingly no clear difference in DNA repair capacity, cell cycle or proliferation rate was observed between MDA-MB-231_3CAsiDNA and MDA-MB-231_3CMT. In contrary, modification of gene expression was weakly affected in non-tumor cells.As impaired DNA repair capacity or cell cycle deregulation couldn’t explain this acquired sensitivity, therefore alternative mechanisms should account for the higher mortality of cyclic treated AsiDNA cells. Cancer cells upregulate energy metabolic pathways to produce enough energy for cell proliferation and repair. Noteworthy, AsiDNA is a PARP activator requiring NAD+ consumption. Based on the fact that metabolic pathways were also deregulated at the transcriptional level, we hypothesized that metabolic exhaustion may be responsible for AsiDNA induced sensitization. Metabolome study revealed deregulation of several metabolites including NAD+. We showed that this bioenergetics deregulation is responsible for increasing sensitivity to AsiDNA. Bioenergetics study confirmed low metabolic activity after repeated AsiDNA treatment due to deregulating aerobic glycolysis and oxidative phosphorylation. As a consequence of energetic deprivation, cancer cells deregulated their malignant behavior by inhibition of migration and tumor formation. We showed that 3CAsiDNA tumor cells are depleted of cancer stem cells, which features are responsible of drug resistance and cancer invasive phenotype. Altogether, we demonstrated that AsiDNA, beside its role in DNA repair inhibition, also interferes with energy metabolism in cancer cells.

Les flux turbulents à l’interface air-mer représentent le lien entre l’océan et l’atmosphère et jouent donc un rôle majeur dans le système climatique. Dans les modèles de climat, les processus turbulents sont des processus sous-maille, non résolus explicitement, et doivent donc être paramétrés. Ils sont estimés à partir des variables d’états atmosphériques et océaniques au moyen de modèles mathématiques qu’on nomme « paramétrisations bulk ». Ce travail de thèse a pour objectif de caractériser et comprendre les liens entre la représentation des flux turbulents à l’interface air-mer et le fonctionnement d’un modèle de climat à différentes échelles de temps dans les régions tropicales. Pour étudier ces liens, j’ai développé une stratégie de modélisation utilisant un modèle 1D atmosphérique (SCM), un modèle de circulation générale océanique (OGCM) où atmosphérique (AGCM) et un modèle couplé (GCM). L’analyse des simulations SCM permet d’étudier la réponse directe d’un modèle à la modification de la paramétrisation des flux turbulents. On montre que cette dernière régule la quantité d’eau, d’énergie et de quantité de mouvement disponible pour le système et donc son fonctionnement. Elle représente plus de 60% des différences de flux de chaleur latente simulées entre deux modèles de climat dans les périodes convectives. L’impact spatial de la paramétrisation des flux turbulents est étudié au travers des simulations AGCM. Elles mettent en évidence le lien entre la paramétrisation, son effet sur les gradients d’humidité et de température à grande échelle, et donc son influence sur la circulation atmosphérique. L’étude des simulations OGCM souligne quant à elle le rôle principal du vent pour le fonctionnement des océans tropicaux. Si le vent pilote les variations de SST dues à son impact sur la dynamique océanique et principalement sur le sous-courant équatorial, l’humidité, la température et les flux radiatifs n’influencent quant à eux que la surface océanique et sont donc d’une moindre importance. Enfin, l’analyse des simulations GCM met en évidence les rétroactions et l’ajustement engendrés par la modification des flux turbulents. Lors du couplage des deux composantes l’océan agi comme un tampon et absorbe la modification des flux turbulents ce qui entraine une modification de la SST. L’ajustement qui se produit entraine une modification des variables atmosphériques qui amène à un nouvel état d’équilibre du système. La paramétrisation des flux turbulents de surface agit au premier ordre sur l'équilibre énergétique d'un modèle couplé et peut donc amener à des climats simulés différents. Cette étude étant centrée sur les tropiques, une perspective intéressante serait d’étendre l’étude de la représentation des flux turbulents à d’autres échelles spatio-temporelles (i.e. zones extratropicales/fréquence journalière). Cela permettrait de valider le fonctionnement systématique des paramétrisations définies dans cette thèse à l’échelle globale. / The turbulent fluxes at the air-sea interface represent the link between the ocean and the atmosphere and therefore play a major role in the climate system. In climate models, turbulent processes are subgrid scale processes, not explicitly resolved, and must therefore be parameterized. They are estimated from atmospheric and oceanic state variables using mathematical models called “bulk parameterizations”. This thesis aims to characterize and understand the links between the representation of turbulent fluxes at the air-sea interface and the behavior of a climate model at different time scales in tropical regions. To study these links, I developed a modeling strategy using an atmospheric 1D model (SCM), an oceanic (OGCM) or atmospheric (AGCM) general circulation model and a coupled model (GCM). The analysis of SCM simulations allows us to study the direct response of a model to modifications of the turbulent fluxes parameterization. It is shown that it regulates the amount of water, energy and momentum available to the system and therefore its behavior. It can thus represent more than 60% of simulated latent heat flux differences between two climate models in convective periods. The spatial impact of the parameterization of turbulent fluxes is studied through AGCM simulations. They highlight the link between parameterization, its effect on large-scale moisture and temperature gradients, and thus its influence on atmospheric circulation. The study of OGCM simulations underlines the main role of the wind for the behavior of the tropical oceans. If the wind drives changes in SST due to its impact on ocean dynamics and mainly on the equatorial undercurrent, humidity, temperature and radiative flux only influence the ocean surface and are therefore of lesser importance. Finally, the analysis of GCM simulations highlights the feedbacks and the adjustment generated by the modification of turbulent fluxes. When coupling the two components, the ocean acts as a buffer and absorbs the modification of the turbulent fluxes, which leads to a modification of the SST. The adjustment that occurs causes a modification of the atmospheric variables which leads to a new state of equilibrium of the system. The parameterization of surface turbulent fluxes acts at first order on the energy equilibrium of a coupled model and can therefore lead to different simulated climate state. Since this study is focused on the tropics, an interesting perspective would be to extend the study of the turbulent fluxes representation to other spatio-temporal scales (i.e. extra-tropical areas / daily frequency). This would make it possible to validate the systematic behavior of the parameterizations defined in this thesis on a global scale.