Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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La prévention nutritionnelle du syndrome métabolique dont l'incidence ne cesse d'augmenter dans les pays industrialisés, entraînant des risques accrus de diabètes et de maladies cardiovasculaires, apparaît comme un enjeu important de Santé publique. La découverte récente des relations étroites entre l'insulinorésistance, signe majeur du syndrome métabolique et le stress oxydant, nous a conduit à considérer les nutriments, à la fois antioxydants et potentiellement insulino-sensibilisateurs, comme des facteurs nutritionnels de choix dans la stratégie de prévention du syndrome métabolique. Trois microconstituants de notre alimentation ont été étudiés: les polyphénols de la cannelle et du thé vert, le chrome III, oligoélément essentiel. Sur un modèle animal de syndrome métabolique, le rat fructose, les extraits de thé vert, riches en épigallocatéchine gallate EGCG, non seulement exercent une protection antioxydante sur les principales cibles impliquées dans les complications oxydatives du diabète (lipides, protéines et acides nucléiques) mais, sont également de puissants modulateurs des métabolismes glucidiques et lipidiques. Les extraits de thé vert activent la cascade de signalisation de l'insuline et modifient l'expression des gènes impliqués dans son métabolisme, et en particulier augmente l'expression des Glut-4 ce qui pourrait expliquer l'amélioration de la glycémie sur notre modèle de syndrome métabolique. Chez l'homme comme chez l'animal, les régimes comportant des extraits aqueux de cannelle, exercent une protection antioxydante, et une corrélation avec la régulation de la glycémie a été trouvée. En ce qui concerne le chrome III, nous apportons, sur cultures cellulaires, les preuves de son absence de génotoxicité à des doses très supérieures à celles utilisées dans les supplémentations chez l'homme, ainsi que des données nouvelles sur son mécanisme d'action antioxydant, impliquant un mécanisme moléculaire d'induction de l'expression de gènes modulant la défense antioxydante et la réparation de l'ADN. Ces premiers résultats sont expérimentaux. Ils démontrent la pertinence d'une association de nutriments antioxydants et insulino potentialisateurs dans la prévention du syndrome métabolique. Cependant, les nombreuses limites dues aux conditions expérimentales imposent de poursuivre ce travail par des études d'intervention chez l'homme, associant dans une supplémentation combinée, extraits de thé vert, extraits aqueux de cannelle et histidinate de chrome.

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INTRODUCTION : Il a été démontré que le nombre de lipoprotéines apolipoprotéine B (apoB) est un prédicteur du développement du diabète de type 2 (DT2), mais le mécanisme est inconnu. La résistance à l'insuline (RI) et l'hyperinsulinémie compensatoire (HI) entraînent l’épuisement des cellules β et la progression vers le DT2. De plus, l'activation du système de l'interleukine -1β (IL- 1β) est impliquée dans la pathophysiologie du DT2. Notre objectif était donc d'étudier si l’apoB est associé à la RI et à l’HI chez les humains et si cette corrélation est médiée par l’activation du système IL-1β. MÉTHODOLOGIE : 47 femmes ménopausées, non diabétiques, obèses ou en surpoids et 28 hommes, âgés de 45 à 74 ans ont été recrutés. La sécrétion d'insuline (SI) et la sensibilité à l'insuline ont été mesurées par un clamp Botnia modifié. La 1ère et 2ème phase de SI furent mesurées lors d'un test de tolérance au glucose intraveineux (IVGTT) d’une heure, suivi d’un clamp hyperinsulinémique euglycémique (HEIC) de 3 heures (taux de perfusion d'insuline de 75 mU/m2/min) pour mesurer la sensibilité à l'insuline lors des 30 dernières minutes du clamp (état d'équilibre). La sensibilité à l'insuline est exprimée comme étant le taux de perfusion de glucose (GIR) seul ou divisé par le taux d’insuline à l’état d’équilibre (M/I). RÉSULTATS : Chez les femmes, l’apoB à jeun corrélait avec une augmentation de la 2e phase de SI, la SI totale et la sécrétion totale de C-peptide (r=0,202; r=0,168; r=0,204) et avec une diminution de la sensibilité à l'insuline (GIR r=-0,299; M/I r=-0,180) indépendamment de l'adiposité. L’IL-1Ra à jeun (indicateur de l’activation du système IL-1β) corrélait positivement avec la 2e phase, la SI totale et la sécrétion totale de C-peptide (r=0,217; r=0,154; r=0,198) et négativement avec la sensibilité à l'insuline (GIR r=-0,304; M/I r=-0,214). L’IL-1Ra était également corrélée avec l'apoB (r=0,352). Une fois corrigé pour l'IL-1Ra, toutes les associations entre l'apoB et les indices de sensibilité à l'insuline et de SI ont été perdues. Malgré des glycémies similaires, il n’y avait pas de corrélation de l’apoB avec les indices mesurés chez les hommes. CONCLUSION : L’apoB est associé à l’HI et la RI chez les femmes non diabétiques obèses et en surpoids, potentiellement via l'activation du système IL-1β. Ces différences sexuelles doivent être prises en compte dans l'exploration de la physiopathologie du DT2. / INTRODUCTION: The number of plasma apolipoprotein B lipoproteins (apoB) is reported to predict the development of type 2 diabetes (T2D); however the underlying mechanism is unknown. Insulin resistance (IR) and compensatory hyperinsulinemia (HI) are believed to promote β-cell exhaustion and progression to T2D. Moreover, the activation of the interleukin-1β (IL-1β) system is implicated in the pathophysiology of T2D. Our aim was thus to investigate whether plasma apoB associates with IR and HI in humans and whether this is mediated through the IL-1β system. METHODOLOGY: 47 non-diabetic overweight and obese postmenopausal women and 28 men, 45-74 years old were recruited. Insulin secretion (IS) and insulin sensitivity were examined by a modified Botnia clamp. 1st and 2nd phase IS were measured during a 1 hour intravenous glucose tolerance test (IVGTT), followed by a 3 hour hyperinsulinemic-euglycemic clamp (HEIC, insulin infusion rate of 75 mU/m2/min) to measure insulin sensitivity during the last 30 minutes of the clamp (steady state). Insulin sensitivity was expressed as steady state glucose infusion rate (GIR) alone or divided over steady state plasma insulin (M/I). RESULTS: In women, fasting plasma apoB correlated positively with increased 2nd phase and total IS and with total C-peptide secretion (r=0.202; r=0.168; r=0.204 respectively) and negatively with insulin sensitivity (r: GIR= -0.299 and M/I =-0.180) independent of adiposity. Similar to plasma apoB, fasting plasma IL-Ra (indicator of activated IL-1β system) correlated positively with 2nd phase and total IS and with total C-peptide secretion (r=0.217; r=0.154; r=0.198 respectively) and negatively with insulin sensitivity (GIR r=-0.304; M/I r=-0.214). Fasting plasma IL-Ra also correlated with apoB r=0.352). Once corrected for IL-1Ra, the associations between apoB and the indexes of insulin sensitivity and IS were all lost. Despite similar fasting glucose, plasma apoB did not correlate with any indices of insulin secretion or sensitivity in men. CONCLUSION: ApoB is associated with HI and IR in non-diabetic overweight and obese women, which may be mediated through activation of the IL-1β system. Gender differences may need to be considered in exploring the pathophysiology of T2D in humans.

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Ces dernières années, la compréhension de la relation entre l'alimentation et la santé métabolique, en particulier dans le contexte du diabète de type 2 (T2D), est devenue de plus en plus importante. Les régimes riches en graisses (HFD) sont connus pour exacerber les conditions diabétiques, menant à des complications telles que l'obésité, un métabolisme déséquilibré, des problèmes cardiovasculaires et un dysfonctionnement rénal. À l'inverse, les régimes cétogènes (KD) et la supplémentation en cétones (KP), connus pour augmenter le taux de corps cétoniques dans le sang, ont attiré l'attention pour leur potentiel dans la gestion du poids, l'amélioration du contrôle de la glycémie et l'atténuation des complications associées au diabète de type 2. L'étude a pour but d'évaluer l'efficacité du KD et de KP dans la gestion de la pathogenèse du T2D et la réduction de la progression de la maladie rénale diabétique dans un modèle de souris, en se concentrant sur les changements dans les indicateurs métaboliques et de santé rénale. Cette étude a examiné les effets de diverses interventions diététiques (HFD, KD, KP) sur une série de paramètres de santé rénale dans un modèle murin de T2D. Sur une période de 15 semaines, le T2D a été induit chez les souris, suivi d'une exposition de six semaines à différents régimes. La recherche s'est concentrée sur l'évaluation des changements dans le poids corporel, la prise alimentaire, la glycémie et les niveaux de cétone, la tolérance à l'insuline et au glucose, et les fonctions cardiovasculaires et rénales. L'évaluation des fonctions rénales comprenait le rapport albumine/créatinine, l'azote uréique du sang (BUN), les niveaux de cystatine C et l'histopathologie. En outre, l'étude a examiné l'impact de ces régimes sur l'accumulation de lipides dans les tissus rénaux et les niveaux de triglycérides plasmatiques, afin de comprendre les implications métaboliques plus larges des choix alimentaires dans la gestion du T2D. Les résultats ont indiqué que les souris suivant un régime KD présentaient des améliorations significatives dans plusieurs paramètres par rapport à celles suivant un régime HFD. Cela incluait une réduction du poids corporel, une meilleure maîtrise glycémique, une sensibilité accrue à l'insuline et une meilleure santé cardiovasculaire et rénale. En revanche, la supplémentation en KP n'a pas montré d'effet aussi prononcé dans plusieurs aspects, y compris l'amélioration du contrôle glycémique et de la fonction rénale. Intéressant, bien que le régime KD ait été efficace pour réduire les niveaux de triglycérides plasmatiques, il a paradoxalement conduit à une augmentation de l'accumulation de lipides dans les tissus rénaux. En conclusion, l'étude souligne l'efficacité du régime cétogène dans la gestion du poids, l'amélioration des marqueurs métaboliques et la réduction des complications liées au diabète dans un modèle de souris de T2D. Elle met également en évidence la complexité des réponses métaboliques aux interventions diététiques, en particulier en ce qui concerne la santé rénale et le métabolisme des lipides. Les résultats suggèrent que, bien que le régime KD puisse offrir de nombreux avantages pour la santé dans le contexte du diabète, il pourrait également induire des adaptations métaboliques spécifiques à certains organes. / In recent years, understanding the relationship between diet and metabolic health, particularly in the context of type 2 diabetes (T2D), has become increasingly important. High-fat diets (HFD) are known to exacerbate diabetic conditions, leading to complications such as obesity, dysregulated metabolism, cardiovascular issues, and renal dysfunction. Conversely, ketogenic diets (KD) and ketone supplementation (KP) known to elevate ketone bodies in the blood, have been gaining attention for their potential in managing weight, improving glycemic control, and mitigating complications associated with T2D. The study aims to evaluate the effectiveness of KD and KP in managing T2D pathogenesis and reducing the progression of diabetic kidney disease in a mouse model, focusing on changes in metabolic and renal health indicators. This study investigated the effects of various dietary interventions (HFD, KD, KP) on a range of kidney health parameters in a mouse model of T2D. Over 15 weeks, T2D was induced in mice, followed by a six-week exposure to different diets. The research focused on evaluating changes in body weight, food intake, blood glucose and ketone levels, insulin and glucose tolerance, and cardiovascular and renal function. Renal assessment included albumin-to-creatinine ratio, Blood urea nitrogen (BUN), Cystatin C levels, and histopathology. Additionally, the study examined the impact of these diets on lipid accumulation in renal tissues and plasma triglyceride levels, aiming to understand the broader metabolic implications of dietary choices in T2D management. Results indicated that mice on a KD exhibited significant improvements in several parameters compared to those on an HFD. These included reductions in body weight, enhanced glycemic control, improved insulin sensitivity, and better cardiovascular and renal health. In contrast, the KP supplementation group did not show as pronounced an effect in several aspects, including glycemic control and renal function improvement. Interestingly, while KD was effective in reducing plasma triglyceride levels, it paradoxically led to increased lipid accumulation in renal tissues. In conclusion, the study underscores the effectiveness of a ketogenic diet in managing weight, improving metabolic markers, and mitigating diabetes-related complications in a mouse model of T2D. It also highlights the complexity of metabolic responses to dietary interventions, especially concerning renal health and lipid metabolism. The results suggest that, while the KD diet may offer many health benefits in the context of diabetes, it may also induce organ-specific metabolic adaptations.

Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.