Orientador: Wilma De Grava Kempinas / Resumo: A obesidade é um problema mundial de saúde pública associada ao aumento do risco de síndrome metabólica, dislipidemia, entre outras comorbidades. Entre os fármacos utilizados no tratamento de pacientes obesos estão as estatinas, como a rosuvastatina e sinvastatina, as quais reduzem os níveis séricos de colesterol, precursor de testosterona, e os agentes inibidores de recaptura de neurotransmissores, como a sibutramina e a bupropiona, utilizados na redução do peso corpóreo. Estudos anteriores relataram efeitos adversos da exposição isolada a estes fármacos sobre parâmetros reprodutivos masculinos. Considerando a exposição de pacientes obesos a estatinas e inibidores da recaptura de neurotransmissores, o presente estudo objetivou investigar os efeitos da co-exposição à rosuvastatina e sibutramina, bem como a co-exposição à sinvastatina e bupropiona, sobre os parâmetros reprodutivos em ratos adultos. Para isso, foram realizados dois experimentos. No primeiro experimento, ratos adultos (90 dias) alocados nos grupos controle (salina e dimetilsulfóxido), rosuvastatina (5 mg/kg de rosuvastatina), sibutramina (10 mg/kg de sibutramina) e rosuvastatina associada à sibutramina (n = 26-28/grupo) foram tratados via oral por 70 dias. No segundo experimento, ratos adultos (70 dias) alocados nos grupos controle (água destilada), sinvastatina (50 mg/kg de sinvastatina), bupropiona (30 mg/kg de bupropiona) e sinvastatina associada à bupropiona (n = 20/grupo) foram tratados via oral por 52 dias... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Obesity is a global public health problem associated with an increased risk of metabolic syndrome, dyslipidemia, and other comorbidities. The drugs used to treat obese patients include statins, as rosuvastatin and simvastatin, which reduce serum levels of cholesterol, a precursor of testosterone, and neurotransmitter reuptake inhibitors, such as sibutramine and bupropion, used to reduce body weight. Previous studies reported adverse effects of the isolated exposure to these drugs on male reproductive parameters. Considering the exposure of obese patients to statins and neurotransmitter reuptake inhibitors, the present study aimed to investigate the effects of the co-exposure to rosuvastatin and sibutramine, as well as the co-exposure to simvastatin and bupropion, on reproductive parameters in adult male rats. For this, two experiments were conducted. In the first experiment, adult male rats (90 days) allocated into control (saline and dimethylsulfoxide), rosuvastatin (5 mg/kg rosuvastatin), sibutramine (10 mg/kg sibutramine) and rosuvastatin combined with sibutramine (n = 26-28 / group) were treated orally for 70 days. In the second experiment, adult male rats (70 days) allocated into control (distilled water), simvastatin (50 mg/kg simvastatin), bupropion (30 mg/kg bupropion) and simvastatin combined with bupropion (n = 20 / group) were treated for 52 days. In the first experiment, treatment with rosuvastatin, alone or in combination with sibutramine, resulted in hyperplasia... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Leonardo Marchini / Banca: Luciane Dias de Oliveira / Banca: Márcia Sampaio Campos / Resumo: Devido ao aumento na taxa de óbitos relacionados à aterosclerose e AVC a sinvastatina tornou-se o medicamento eleito pelo SUS, por sua eficácia no combate às altas taxas de colesterol plasmático e diabete melitos. Enfermidades estas, decorrentes tanto de histórico familiar de hipercolesterolemia, quanto devido a hábitos de vida sedentária e de alimentação desregrada, que vem acometendo adultos jovens e mulheres em idade fértil; que já fazem uso de um ou mais medicamentos. Associado às vezes a uma gravidez não planejada, afetando também o feto. Inúmeros trabalhos têm sido feitos com o intuito de conhecer melhor sobre a atuação desse fármaco utilizado durante o período gestacional, tanto que, diversos medicamentos em princípio são contra indicados, principalmente nos primeiros três meses. Entretanto a sinvastatina, embora controversa a sua contra indicação, é o fármaco de escolha nos postos de saúde e essas jóvens mulheres grávidas estão fazendo uso dos mesmos. O objetivo desse trabalho foi o de fornecer maior embasamento a essa contra indicação. Foram utilizadas 24 ratas em período gestacional, onde desde o primeiro dia da prenhez confirmada as mesmas receberam por gavagem o fármaco manipulado pela farmácia de manipulação "A Especialista". Os animais foram divididos em 4 grupos: as ratas controle, que receberam óleo de amêndoas doce e as ratas que receberam 10, 20 e 40 mg/kg de sinvastatina diariamente. Os resultados foram plotados em planilhas do Excel e submetidos aos testes estatísticos não paramétricos e serviram para corroborar a contra indicação do fármaco pois houve aumento significativo do número de reabsorções fetais nos cornos uterinos comprometendo a prenhez, reduzindo o número de fetos gerados nas ratas que receberam 40 mg/kg, além de diminuir o peso e comprimento dos fetos em geral / Abstract: Simvastatin is currently the medicine chosen actually due to hight atherosclerosis death index and its effectiveness in combating high rates of plasma cholesterol and diabetes mellitus. Diseases caused both by family histories of hypercholesterolemia as well, due to sedentary lifestyles and eating disorders, which are affecting young adults and women of childbearing age who, due to this family history, had used one or more drugs which interact intensifying their effect, .associated some times to, an unplanned pregnancy, and drug interaction, affecting both. Several studies have been done in order to learn and get better foundation about the actions of these drugs during pregnancy, so that several medications, in principle, are contraindicated. However simvastatin, controversial contraindication, is the choosen drug in health care, and those pregnant women with a family history of hypercholesterolemia are making use of them. Therefore, the purpose of this study is to confirm this contraindication. The sample consisted of 24 female rats with confirmed pregnancy from day one. The entire sample received by gavage the drug - manipulated by the Specialist pharmacy. The animals were divided into four groups: 1. control (SC), where the rats received sweet almond oil and three other groups (S10, S20 and S40) where the rats received simvastatin 10, 20 and 40 mg / kg daily, respectively. The results were plotted in an excel spreadsheet and submitted to a nonparametric statistical test. They served to confirm our initial goal confirming the simvastatin contraindication drug due to uterin reabsortion increased number reducing little rats number, wheight and size. Thus compromising pregnancy / Mestre

Resumo não disponível

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Made available in DSpace on 2014-06-12T16:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1153_1.pdf: 2002669 bytes, checksum: 013d2d0e3ba433dcecf75273dcbb5fed (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A sinvastatina (SV) é um pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, muito solúvel em cloreto de metileno e solúvel em álcool. É uma das estatinas mais comumente utilizada para tratar diversas formas de hipercolesterolemia. Este estudo teve como objetivo aplicar a análise térmica [Termogravimetria (TG), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e Calorimetria Exploratória Diferencial acoplado ao sistema Fotovisual (DSC-fotovisual) e Análise Térmica Diferencial (DTA)], Pirólise acoplada à Cromatografia Gasosa/Espectrometria de Massa (Pir-CG/EM) e dissolução na caracterização da sinvastatina matéria-prima farmacêutica, misturas binárias com diferentes celuloses de diferentes fabricantes e pré formulados. Foram utilizadas três diferentes amostras SV (denominadas SVA, SVB e SVC), misturas do fármaco com amostras de celulose (PH101 e PH102) e preformulados. Os estudos termogravimétricos dinâmicos foram realizados nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min. Os estudos isotérmicos foram realizados nas temperaturas de 165, 175, 185, 195 e 205 ° C. Os estudos de DSC das amostras SV foram feitos nas razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 ° C/min. Foram feitos estudos de DTA na razão de aquecimento de 10 ° C/min para a SV e misturas binárias (1:1) com as diferentes celuloses. Os preformulados foram preparados variando apenas a celulose microcristalina utilizada em cada um deles. Os lotes de celulose utilizados no preparo dos preformulados foram: MCR102, MCB102, MCR101, e MCB101 para os preformulados A, B, C e D, respectivamente. A mistura foi feita via seca em misturador em V e a compressão em uma máquina compressora rotativa. Os resultados mostraram diferenças no comportamento das amostras de SV na fase de transição do processo de fusão e na energia de ativação de decomposição térmica, que foram diretamente correlacionados com a estabilidade térmica das mesmas. O processo de decomposição térmica da SV foi analisado por Pir-CG/EM e seus resultados mostraram que a quebra da SV ocorre com a formação de dois novos compostos de m/z 284 e m/z 207, em proporções que dependem das temperaturas do pirolisador. Os resultados de DTA mostraram não haver interação da celulose com a sinvastatina no processo de fusão do fármaco. O dados termogravimétrico mostraram alteração na estabilidade térmica da sinvastatina nas misturas binárias com diferentes celuloses. Foi demonstrado também diferença entre as diferentes misturas. A ordem de estabilidade térmica para as amostras estudadas foi SV > SVMCB102 ≥ SVMCB102 ≥ SVMCB101 > SVMCR101. Os dados de dissolução intrínseca analisados pelo fator de diferença (F1) e fator de semelhança (F2) mostraram não haver diferença entre os perfis de dissolução intrínseca dos diferentes lotes de sinvastatina. Os perfis de dissolução dos preformulados, analisados pelo mesmo modelo, demonstraram haver diferença entre os perfis de dissolução quando utilizados diferentes tipos de celulose, porém não houve diferença quando utilizado o mesmo tipo de celulose de difentes fabricantes

Orientador: Edson Rosa Pimentel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-22T20:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_LeticiaPradode_M.pdf: 4812379 bytes, checksum: ed278304758adcd22ac4272f33a145ac (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: As estatinas, inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase, são fármacos utilizados para o tratamento de hipercolesterolemia - níveis elevados de colesterol no sangue. Embora sejam considerados medicamentos seguros e eficazes, possuem inúmeros efeitos adversos como, por exemplo, miopatias e hepatopatias. Além disso, há relatos de lesões em tendões associadas ao uso destes medicamentos e os mecanismos responsáveis por este efeito adverso não estão bem esclarecidos. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar as possíveis alterações morfológicas, bioquímicas e funcionais no tendão calcanear de ratos após tratamento crônico com estatinas. Os ratos foram divididos nos seguintes grupos: tratados com a atorvastatina (A-20 e A-80), sinvastatina (S-20 e S-80), carboximetilcelulose utilizado como o veículo (V) e um grupo que não recebeu tratamento (ST). As doses de atorvastatina e sinvastatina foram calculadas utilizando extrapolação alométrica com base nas doses de 20mg/dia e 80 mg/dia, recomendadas para os seres humanos. Os ratos foram sacrificados após dois meses de tratamento e os tendões foram coletados para análises morfológicas, bioquímicas e funcionais. Para as análises morfológicas em microscopia de luz os cortes de tendões foram corados com Hematoxilina-eosina e Azul de Toluidina. Foram realizadas medidas de birrefringência através da microscopia de polarização. Para análises bioquímicas, os tendões foram processados e analisados de acordo com as seguintes técnicas: eletroforese em gel de agarose para análise de glicosaminoglicanos sulfatados; zimografia para detecção de metaloproteinases (MMPs) dos tipos -2 e -9; Western Blotting para colágeno I, dosagem de proteínas não-colagênicas, glicosaminoglicanos e hidroxiprolina. Os tendões também foram submetidos a testes biomecânicos. Todos os resultados foram analisados utilizando ANOVA-one-way, seguida pelo teste de Tukey, com exceção dos dados de birrefringência, que foram analizados pelo teste de Mann-Whitney. A concentração de proteínas não-colagênicas em todos os grupos tratados com estatinas foi menor em relação ao grupo V. Houve um aumento significativo de pro-MMP-2 no grupo A-80 e MMP-2 ativa em S-20 comparado ao grupo ST. Foi observado também um aumento significativo de pro-MMP-9 nos grupos A-80 e S-20 e um aumento de MMP-9 ativa no grupo A-20 em relação ao grupo ST. O grupo A-20 apresentou menor quantidade de colágeno I quando comparado ao grupo ST e no grupo S-20 foi observada uma maior concentração de hidroxiprolina em relação aos grupos ST e V. A dosagem de glicosaminoglicanos mostrou um aumento significativo no grupo A-20 e o grupo S-80 apresentou menor concentração deste componente em relação ao grupo ST e V respectivamente. As medidas de birrefringência dos grupos A-20, A-80 e S-80 revelaram um menor grau de organização das fibras de colágeno nestes grupos em relação ao grupo V. Durante os ensaios biomecânicos os tendões dos grupos A-20, A-80 e S-20 foram menos resistentes à ruptura quando comparados com o grupo ST. Nossos resultados sugerem claramente que o tratamento com estatinas provoca notáveis alterações no tendão calcanear de ratos. Além de promover o desequilíbrio entre a síntese e degradação de componentes da matriz extracelular e a desorganização das fibras de colágeno, as estatinas também trouxeram prejuízos às propriedades biomecânicas dos tendões, fatores que associados, podem tornar os tendões mais predispostos a rupturas e possivelmente induzir micro lesões / Abstract: Statins are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. These drugs are used to treat hypercholesterolemia - high cholesterol levels in the blood. Although considered safe and effective drugs, they have numerous adverse effects such as myopathy and liver toxicity. In addition, there are reports of tendon lesions associated with statins and the mechanisms responsible for this adverse effect are not clear. Therefore, this study aimed to evaluate possible morphological, biochemical and functional alterations in Achilles tendon of rats after chronic treatment with statins. The rats were divided into the following groups: treated with simvastatin (S-20 and S-80), atorvastatin (A-20 and A-80), carboxymethylcellulose used as the vehicle (V) and a group that received no treatment (NT). Doses of statins were calculated using allometric scaling with reference to 80mg/day and 20mg/day doses recommended for humans. The rats were euthanized after two months of treatment and the tendons were collected for morphological, biochemical and functional analysis. For morphological analysis by light microscopy, sections of tendons were stained with hematoxylin-eosin and toluidine blue. Birefringence measurements were performed by polarizing microscopy. For biochemical analysis, the tendons were processed and analyzed according to the following techniques: Agarose gel electrophoresis for the analysis of sulphated glycosaminoglycans; zymography for detecting metalloproteinases (MMPs) -2 and -9; Western Blotting for collagen I, dosage of non-collagenous proteins, glycosaminoglycans and hydroxyproline. The tendons were also submitted to biomechanical tests. All of the results were analyzed by ANOVA-one-way followed by Tukey test, except the birefringence data that were analyzed by Mann-Whitney test. The concentration of non-collagenous proteins in all groups treated with statins was lower than in V group. There was a significant increase in pro-MMP-2 in A-80 group and active MMP-2 in S-20 compared to the ST group. We observed a significant increase in pro-MMP-9 in A-80 and S-20 groups. The A-20 group showed a significant increase in the levels of active MMP-9 in relation to the ST group. The A-20 group showed less collagen I when compared to the ST group and in the S-20 group was observed a higher concentration of hydroxyproline in relation to the both ST and V groups. The dosage of glycosaminoglycans showed a significant increase in A-20 group and S-80 group showed lower concentration of this component in relation to the ST and V groups respectively. The birefringence measurements of the A-20, A-80 and S-80 groups showed a lower degree of organization of the collagen fibers in these groups than in the V group. During the biomechanical tests the tendons of the A-20, A-80 and S-20 groups were less resistant to rupture when compared to the ST group. Our results clearly suggest that treatment with statins causes remarkable changes in the Achilles tendon. Besides promoting the imbalance between the synthesis and degradation of extracellular matrix components and disorganization of collagen fibers, statins also brought losses to the biomechanical properties of tendons. These factors associated can make the tendons more prone to ruptures and possibly induce micro injuries / Mestrado / Histologia / Mestra em Biologia Celular e Estrutural

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:15:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 340518.pdf: 22676667 bytes, checksum: 2b7347137b3b7d4a46fe8010f688abc8 (MD5) Previous issue date: 2016 / Este estudo avaliou, in vitro, a liberação de sinvastatina em um arcabouço poroso inteligente , elaborado para engenharia de tecido ósseo, composto de PLGA e cerâmica bifásica, além das propriedades físico-químicas e mecânicas deste arcabouço. Foram obtidas amostras com 30 e 70% de porosidade sem sinvastatina e com 2, 5 e 8% de sinvastatina pela técnica de evaporação do solvente e lixiviação de partículas de sacarose. A degradação do arcabouço e a liberação de sinvastatina a partir destes arcabouços foi avaliada em meio contendo PBS e PBS com 30% de etanol. Os arcabouços foram analisados por microscopia eletrônica de varredura e microtomografia de Raios-X para caracterização morfológica 2D e 3D de sua porosidade, avaliação da interconectividade dos poros e permeabilidade de fluidos com auxílio dos softwares ImageJ, Imago e C3DE. O comportamento mecânico do arcabouço foi avaliado pelo teste de resistência à compressão e, sua caracterização química, foi determinada por meio de ensaio de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e por espectroscopia de Raios-X por dispersão em energia. Como resultado, observou-se uma liberação lenta e prolongada de sinvastatina a partir do arcabouço. Em PBS, a liberação seguiu o modelo de Korsmeyer de cinética por meio do qual se observou um predomínio de transporte Caso II para amostras com 30% de porosidade e um comportamento anômalo das amostras com 70% de porosidade. Em PBS com 30% de etanol, a liberação de sinvastatina seguiu o modelo de Peppas & Sahlin de cinética. Neste, pode-se observar que os processos difusionais prevaleceram sobre os processos de relaxação das cadeias poliméricas para a liberação de sinvastatina, ocorrendo de maneira mais intensa nas amostras com 70% de porosidade. Os arcabouços apresentaram tanto poros esféricos quanto em formato de cristais de sacarose que resultaram em uma porosidade heterogênea, com predomínio de poros abertos, permitindo sua interconectividade. A interconectividade dos poros e a permeabilidade do arcabouço foi maior nas amostras em que o arcabouço possuía 70% de porosidade. A incorporação de sinvastatina ao arcabouço e o aumento de sua porosidade não influenciaram significativamente as propriedades mecânicas estudadas. Pode-se concluir que o arcabouço estudado apresentou uma liberação lenta, gradual e prolongada de sinvastatina, com características físico-químicas e mecânicas satisfatórias, sendo promissor para a regeneração óssea.<br> / Abstract : The aim of this study was to evaluate, in vitro, the simvastatin release of a porous "smart" scaffold composed by PLGA and biphasic ceramics and developed for bone tissue engineering. The physicochemical and mechanical properties of this scaffold were also evaluated. Samples with 30 and 70% porosity were obtained without simvastatin and with 2, 5 and 8% of simvastatin through the solvent evaporation technique and leaching sucrose particles. Scaffold degradation and simvastatin release were evaluated in PBS and in PBS with 30% ethanol media. Scaffolds were analyzed by scanning electron microscopy and microtomography for 2D and 3D morphological characterization of the porosity, interconnectivity and permeability of the fluids with ImageJ, Imago and C3DE softwares. The characterization was evaluated for compressive strength and chemical characterization by differential scanning calorimetry (DSC) and X-Ray spectroscopy by energy dispersion. Slow and prolonged release of simvastatin was observed from the scaffold. In PBS medium, the release followed the Korsmeyer s model of kinetics where there was predominance of transport Case II for the 30% porosity group and anomalous behavior in the group with 70% porosity. In PBS with 30% ethanol medium, the release followed the Peppas & Sahlin kinetics model where the diffusional processes prevail on the relaxation processes of polymer chains for the release of simvastatin, and this process was more intense the group with 70% porosity. The release was also influenced by the slow degradation of the scaffolds due to strong chemical interaction between simvastatin and the polymer observed by DSC. The scaffolds presented spherical pores and sucrose-crystal format pores that resulted in a heterogeneous porosity, with a predominance of open pores, ensuring interconnectivity. The highest interconnectivity of the pores and permeability were observed in the scaffolds with 70% porosity. The addition of simvastatin to the scaffolds and the increase of the porosity did not influence the mechanical properties studied. The scaffolds presented a slow, gradual and prolonged release of simvastatin, with satisfactory physicochemical and mechanical properties and may be promising for bone regeneration.

Orientador: Gilbert Bannach / Banca: Éder Tadeu Gomes Cavalheiro / Banca: Roni Antônio Mendes / Banca: Flavio Junior Caires / Banca: Aroldo Geraldo Magdalena / Resumo: Neste trabalho são estudadas novas formas sólidas dos fármacos genfibrozila(GEM) e sinvastatina(SIM) e suas misturas binárias com os coformadores isonicotinamida (INCT), picolinamida (PA), nicotinamida (NA),benzamida (BZ), niacina (NCN) e pirazinamida (PZN) com uso do método mecanoquímico. Os fármacos são agentes antilipêmicos pertencentes à classe dos fibratos (GEM) e estatinas (SIM). A ênfase do trabalho é na formação de cocristais, no entanto, a existência de polimorfismo também foi estudada. A caracterização dos polimorfos e misturas binárias foram realizadas com uso de técnicas termoanalíticas: termogravimetria - análise térmica diferencial (TG-DTA), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termomicroscopia de luz polarizada (PLTM) e também por técnicas espectroscópicas: espectroscopia vibracional na região do infravermelho médio (FTIR) e difratometria de raios X pelo método do pó (PXRD) e de monocristal (SCXRD). Com isso, primeiramente, foram investigadas evidências da existência de polimorfismo dos fármacos quando submetidos a um tratamento térmico e também de moagem. A GEM exibiu polimorfismo mediante cristalização a partir do fundido, com relação monotrópica com a forma de partida, a qual acredita-se possuir estrutura semelhante à forma partida. Já a SIM não apresentou indícios de polimorfismo. Com relação ao método mecanoquímico de moagem, os fármacos e coformadores não apresentaram polimorfismo nas condições selecionadas. Em seguida, foram estudados os doze sis... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In this work, new solid forms of the drugs gemfibrozil (GEM) and simvastatin (SIM) and their binary mixtures with coformers isonicotinamide (INCT), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), benzamide (BZ), niacin (NCN) and pyrazinamide (PZN), through mechanochemistry method are studied. The drugs are antilipemic agents belonging to the fibrates (GEM) and statins (SIM) classes. The focus of this work is on the formation of cocrystals, however, the existence of polymorphism was also studied. The characterization of the polymorphs and binary mixtures were performed using thermoanalytical techniques: thermogravimetry - differential thermal analysis (TG-DTA), differential scanning calorimetry (DSC), polarized light thermomicroscopy (PLTM) and also by spectroscopic techniques: medium infrared (FTIR), powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD). Thereby, first of all, it was investigated evidence of polymorphism of the drugs studied when they were submitted to thermal treatment and also mechanochemistry grinding. GEM presented polymorphism by crystallization from the melt, exhibiting a monotropic relationship with the starting form, which is believed to have a similar structure with the starting form. The SIM did not exhibit evidence of polymorphism. About the mechanochemistry grinding method, the drugs and coformers did not show polymorphism in chosen conditions. Afterwards, the twelve system proposed were studied. It was confirmed the formation of cocr... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

A ezetimiba e a sinvastatina são fármacos hipolipidêmicos. A ezetimiba pertence à nova classe das 2 - azetidinona, inibidores e bloqueadores do colesterol intestinal. A sinvastatina pertence à classe dos inibidores competitivos da hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A redutase (HMG-CoA), que é a última etapa regulada na síntese do colesterol. O objetivo do trabalho foi desenvolver e validar métodos por cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) e eletroforese capilar (CE), rápidos, seletivos e confiáveis para determinação dos hipolipidêmicos em formulações farmacêuticas. A separação cromatográfica foi realizada usando coluna Nano separation technologies (NST) Cianopropril (CN) (150 mmx 4,6 mm, com partícula 3,5 &#181;m), e eluição isocrático usando água purificada: acetonitrila (48:52, v/v); vazão 0,8 mL/min e volume de injeção de 20 &#181;L. A temperatura da coluna foi de 35 ºC e a detecção foi realizada com detector na região do UV em 238 nm. O método por cromatografia eletrocinética micelar (MEKC) foi desenvolvido utilizando capilar de sílica fundida 30 cm (comprimento efetivo) x 50 &#181;m d.i. e eletrólito constituído de tetraborato de sódio (TBS) 20 mmol L-1: dodecil sulfato de sódio (SDS) 30 mmol L-1, pH 9,0 ajustado com 10% ácido fosfórico: acetonitrila 12% v/v. O tempo de injeção foi de 3 segundos com pressão hidrodinâmica de 20 mbar, voltagem aplicada de 30 kV e detecção no UV em 238 nm. Os métodos analíticos foram validados de acordo com os requerimentos vigentes da ANVISA, ICH e Farmacopéia Americana. Portanto, os métodos propostos demonstraram ser lineares, precisos, exatos e adequados para quantificação simultânea da ezetimiba e sinvastatina em formas farmacêuticas sólidas. / Ezetimibe and simvastatin are hipolipidemic drugs. Ezetimibe belongs to a new class of 2 - azetidione, inhibitors and blockers of intestinal chrolesterol. Simvastatin belongs a class of competitive inhibitors of 3-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, which is the last regulated step in the cholesterol synthesis. The aim of this project was to develop and validate fast, selective and reliable chromatographic and electrophoretic methods, to determine hypolipidemic drugs in pharmaceutical formulations. The chromatographic separation was carried out on a Nano separation technologies (NST) Cyanpropyl (CN) (150 mm x 4,6 mm, 3,5 &#181;m), isocratic elution using purified water: acetonitrila (48:52 v/v), the flow rate was 0,8 mL/min and the injection volume was 20 &#181;L. The column temperature was kept at 35 ºC and detection wavelength was set at 238 mn. The micellar electrokinetic chromatographic method was developed using a fused silica capillary column 30 cm (effective length) x 50 &#181;m i.d, the electrolyte was constituted of 20 mmol L-1 tetraborate buffer solution: 30 mmol L-1 sodium dodecyl sulphate (SDS), pH 9.0 adjusted with 10% phosphoric acid: 12 % v/v acetonitrile. The injection time was 3 s at 20 mbar, the applied voltage was 30 kV and detection was set at 238 nm. The both methods were developed and validated according to ANVISA, ICH and US Pharmacopeia guidelines. Therefore, the proposed methods proved to be linear, precise, accurate and suitable for simultaneous quantitation of ezetimibe and simvastatin in solid pharmaceutical formulations.

Em estudos prévios, mostramos que uma nanoemulsão lipídica (LDE) é reconhecida e se liga aos receptores de LDL após sua injeção na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no câncer e na aterosclerose, a LDE pode ser utilizada como veículo para direcionar fármacos a essas células, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua eficácia terapêutica. Anteriormente, reportamos que o tratamento com um derivado do paclitaxel, o oleato de paclitaxel, associado à LDE (PTX-LDE), reduziu em 60% a área lesionada de aortas de coelhos submetidos à dieta aterogênica, comparados a animais não tratados. No presente trabalho, avaliamos o efeito da associação de sinvastatina, medicamento hipolipemiante, e PTX-LDE, sobre a aterosclerose induzida por dieta em coelhos. Trinta e seis coelhos machos da raça Nova Zelândia foram submetidos à dieta enriquecida com 1% de colesterol durante oito semanas. A partir da quinta semana, os animais foram divididos em quatro grupos, de acordo com o tratamento: controle (solução salina EV), sinvastatina (2mg/kg/dia, VO), paclitaxel (PTX-LDE, 4mg/Kg/semana, EV), ou combinação de sinvastatina (2mg/Kg/dia, VO) com paclitaxel (PTX-LDE, 4mg/Kg/semana, EV). Após oito semanas, os animais foram sacrificados para análise das aortas. Em comparação aos controles, a área lesionada das aortas foi em torno de 60% menor, tanto no grupo paclitaxel, quanto no grupo da combinação, e em torno de 40% menor no grupo sinvastatina (p<0,05). A razão entre as camadas íntima/média foi menor nos grupos tratados, em relação ao grupo controle (controles, 0,35±0,22, sinvastatina, 0,10±0,07, paclitaxel, 0,06±0,16 e combinação, 0,09±0,05, p<0,0001). Os grupos combinação e sinvastatina apresentaram um aumento da porcentagem de colágeno nas lesões (combinação, 20% e sinvastatina, 22%), em comparação aos controles (11%) e ao grupo paclitaxel (12%), (p<0,0001). Houve uma diminuição da porcentagem de macrófagos na lesão em todos os grupos tratados (paclitaxel, 11%, sinvastatina, 8% e combinação, 5%), comparados ao grupo controle (30%), (p<0,0001). O grupo paclitaxel apresentou menor porcentagem de células musculares lisas na lesão (20%) em relação aos controles (33%), (p<0,0001), já na combinação, houve aumento dessa porcentagem (44%), (p<0,0001). A combinação com sinvastatina não aumentou a eficácia do tratamento com PTX-LDE na redução da área de lesões ateroscleróticas, porém, os efeitos adicionais sobre o perfil lipídico e na composição das lesões, observadas com o uso da combinação, são achados importantes, que sugerem benefícios no sentido de aumentar a estabilidade das placas ateroscleróticas, o que nos abre um caminho de pesquisa muito promissor. / In previous studies we have shown that a lipid nanoemulsion (LDE) is recognized and binds to LDL receptors after injection into the bloodstream. As those receptors are upregulated in cells with higher proliferation rates, as occurs in cancer and atherosclerosis, LDE can be used as a vehicle to direct drugs to those cells, diminishing toxicity and increasing therapeutic efficacy. Previously, we reported that treatment with antiproliferative agent paclitaxel derivative, paclitaxel oleate, associated with LDE (PTX-LDE), reduced by 60% the injured area of the aorta of rabbits subjected to atherogenic diet compared to untreated animals. In the current study we aim to test the effect of a combination of lipid-lowering drug simvastatin with PTX-LDE on diet-induced atherosclerosis in rabbits. Thirty-six male New Zealand rabbits were fed a 1% cholesterol diet for 8 weeks. Starting from week 5, animals were divided into four groups, according to the following treatments: controls (I.V. saline solution injections), simvastatin P.O. (2mg/kg/day), paclitaxel (PTX-LDE I.V. injections, 4mg/Kg/week), or paclitaxel-simvastatin combination (PTX-LDE I.V., 4mg/Kg/week + simvastatin P.O., 2mg/Kg/day). After 8 weeks, the animals were sacrificed for aorta evaluation. Compared to controls, the injured area was reduced by 60% in both paclitaxel and combination groups, and by 40% in simvastatin group (p<0,05). The intima/media ratio was reduced in treated groups, compared to control group (controls, 0,35±0,22, simvastatin, 0,10±0,07, paclitaxel, 0,06±0,16 and combination, 0,09±0,05, p<0,0001). Simvastatin and combination groups showed increased collagen content within the lesions (simvastatin, 22% and combination 20%), compared to controls (11%) and to paclitaxel group (12%), (p <0.0001). Macrophage content within the lesions was reduced in all treated groups (paclitaxel, 11%, simvastatin, 8% e combination, 5%), compared to controls (30%), (p <0.0001). The percentage of smooth muscle cells in the lesions was diminished in paclitaxel group (20%) compared to control group (33%), while the combination group showed increased percentage (44%) of smooth muscle cells in the lesions (p<0,0001). The combination of simvastatin did not improve the efficacy of the treatment with PTXLDE in reducing the area of atherosclerotic lesions, but the additional effects on lipid profile and lesion composition observed with the use of the combination are important findings that suggest benefits in order to enhance the stability of atherosclerotic plaques, which may lead us to a very promising research path.