Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-07-13T17:12:13Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese completa final.pdf: 16433373 bytes, checksum: 4fb5e2d57332bcee63dcfd63d64a9b42 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-13T17:12:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese completa final.pdf: 16433373 bytes, checksum: 4fb5e2d57332bcee63dcfd63d64a9b42 (MD5) Previous issue date: 2016-02-19 / O Sildenafil (Viagra®) é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE5), enzima responsável pela hidrólise do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Tem sido demonstrado que Sildenafil tem potencial eficácia em desordens patológicas de carater neuroinflamatório e neurodegenrativo no sistema nervoso central (SNC). A inflamação cerebral é mediada/modulada por citocinas pró-inflamatórias e pelo NO e exerce um papel central em numerosas patologias do cérebro, incluindo a esclerose múltipla (EM). A EM é uma doença inflamatória crônica, com início típico durante os anos produtivos (entre 20 e 50 anos), caracterizada por desmielinização das células nervosas, que leva à severa deficiência psicomotora. Recentemente foi demonstrado que a administração de Sildenafil promoveu a inativação das células microgliais e astrocitária, reduziu os fenômenos inflamatórios e danos causados à mielina em modelo de EM. No entanto, o mecanismo de ação desse fármaco ainda é desconhecido. Desta forma, o presente estudo investigou os efeitos do Sildenafil sobre os mecanismos regulatórios do processso na neuroinflamação em modelo de desmielinização induzido por Cuprizona. Os resultados demonstraram que Sildenafil 25 mg/kg reduziu a expressão das citocinas inflamatórias IL-1β e TNF-α e aumentou a expressão da citocina antiinflamatória IL-10. Em adição, o tratamento com Sildenafil reduziu a expressão de de GFAP (gliose), NFκB (fator de transcrição nuclear para citocinas), AMPK inativo (proteina reguladora de metabolismo) e iNOS (sintase de óxido nítrico induzível) e aumentou o IKBα (proteína inibitória NFκB). Os efeitos do sildenafil sobre a remielinização foi observado através de imagens por ressonância magnética, que demonstrou recuperação de tecido neuronal degenerado (corpo caloso). Além disso, o tratamento aumentou a expressão de MMP-9,MCP-1/CCR-2, contribuindo possivelmente para a troca de fenótipo microglial, que favorece a limpeza de debris mielínicos. Em paralelo, a integridade da mielina foi demonstrada através do aumento da marcação para oligodendrócitos maduros (GST-pi), proteína básica da mielina (MBP) e organização de lamelas mielínicas. Em camundongos knockout iNOS-/-, Sildenafil reduziu os níveis de IL-1β, Iba-1, IFN-γ e não alterou a expressão de GFAP, TNF-α e COX-2. Sildenafil elevou os níveis GST-pi e melhorou a estrutura da mielina.Os efeitos do Sildenafil sobre as células astrocitárias demonstrou que o tratamento preventivo e terapêutico foram eficiente em reduzir a gliose astrocitária induzido por LPS. Além disso, os tratamentos com sildenafil promoveu diminuição das ondas de cálcio e do estresse fibras de actina. Diante disso, o presente estudo propõe que o mecanismo de ação envolve a via AMPK–eNOS-IKβα–NFκB, bem como ação de MMP-9 e MCP-1/ CCR-2 no processo de remielinização. O presente estudo abre novas possibilidades de investigação para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a esclerose múltipla / Sildenafil (Viagra) is a potent and selective inhibitor of phosphodiesterase type 5 (PDE5), the enzyme responsible for the hydrolysis of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). It has been shown that sildenafil has potential efficacy in pathological disorders and neuroinflammatory character neurodegenrativo the central nervous system (CNS). Cerebral inflammation is mediated / modulated by pro-inflammatory cytokines and NO by and plays a central role in numerous pathologies of the brain including multiple sclerosis (MS). MS is a chronic inflammatory disease with typical onset during the productive years (20 to 50), characterized by demyelination of the nerve cells, which leads to severe psychomotor impairment. It has recently been shown that sildenafil promoted inactivation of microglial cells and astrocytes, reduced inflammatory phenomena and damage to myelin in MS model. However, the mechanism of action of this drug is still unknown. Thus, the present study investigated the effects of Sildenafil on the regulatory mechanisms in the processso in neuroinflammation model of demyelination induced cuprizone. The results showed that Sildenafil 25 mg / kg reduced the expression of inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α expression and increased anti-inflammatory cytokine IL-10. In addition, treatment with sildenafil reduced expression of GFAP (glial), NFκB (nuclear transcription factor cytokines), inactive AMPK (regulating protein metabolism) and iNOS (nitric oxide synthase) and increased IKBα (protein NFκB inhibitory). The effects of sildenafil on remyelination was observed by magnetic resonance imaging, which showed recovery of degenerated neuronal tissue (corpus callosum). Furthermore, the treatment increased the expression of MMP-9, MCP-1 / CCR-2, possibly contributing to the exchange of microglial phenotype, which favors the cleaning of myelin debris. In parallel, the integrity of the myelin has been demonstrated by increasing the marking to mature oligodendrocytes (GST-pi), myelin basic protein (MBP) and myelin lamellae organization. In knockout mice iNOS - / - Sildenafil reduced IL-1β levels, Iba-1, IFN-γ and did not alter the expression of GFAP, TNF-α and COX-2. Sildenafil raised the GST-pi levels and improved the structure of mielina.Os effects of sildenafil on astrocytic cells demonstrated that the preventive and therapeutic treatment were effective in reducing astrocytic gliosis induced by LPS. In addition, treatment with sildenafil promoted reduction of calcium waves and actin stress fibers. Thus, the present study suggests that the mechanism of action involves the AMPK-eNOS-IKβα-NFκB and MMP-9 activity and MCP-1 / CCR-2 in the remyelination process. This study opens new possibilities for research into the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Saúde Animal, 2013. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2013-10-14T16:18:54Z No. of bitstreams: 1 2013_ErnanePaivaFerreiraNovais.pdf: 2165049 bytes, checksum: f13db47d325279ebca6051113a804e73 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-10-14T17:17:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_ErnanePaivaFerreiraNovais.pdf: 2165049 bytes, checksum: f13db47d325279ebca6051113a804e73 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-14T17:17:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_ErnanePaivaFerreiraNovais.pdf: 2165049 bytes, checksum: f13db47d325279ebca6051113a804e73 (MD5) / As doenças neurológicas são importantes em ruminantes por suas significativas perdas econômicas e/ou pelo seu potencial zoonótico. Conhecer as enfermidades nas diferentes regiões do Brasil é importante na adoção de medidas de controle, profilaxia e no auxílio à vigilância epidemiológica. Este trabalho contempla 51 casos de doenças com sinais neurológicos em ovinos (37 casos) e caprinos (14 casos), no Distrito Federal e cidades do entorno, atendidos pelo Hospital Escola de Grandes Animais da Universidade de Brasília no período de 2001 a 2012. Fichas incompletas e diagnósticos inconclusivos foram descartados do estudo, onde as enfermidades encontradas foram tétano (37,25%), polioencefalomalácia (27,45%), botulismo (11,76%), meningite (5,88%), compressão medular por trauma (3,92%), Intoxicação por Palicourea marcgravii (3,92%), abscesso hipofisário (1,96%), raiva (1,96%), compressão medular por abscesso (1,96%) e leucoencefalomielite por CAEV (3,92%). ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Neurological diseases in ruminants are important for its significant economic losses or its zoonotic potential. Knowing the disease in different regions of Brazil is important in the adoption of control measures, prevention and helps in epidemiological surveillance. This work includes 51 cases of disease with neurological signs in sheep (37 cases) and goats (14 cases), in the Distrito Federal (state of Brazil) and the surrounding cities, attended by the Large Animal Veterinary Hospital at the University of Brasilia in the period 2001-2012. Incomplete medical records and inconclusive diagnoses were excluded from the study, where the diseases found were tetanus (37.25%), polioencephalomalacia (27.45%), botulism (11.76%), meningitis (5.88%), spinal cord compression by trauma (3.92%), poisoning by Palicourea marcgravii (3.92%), pituitary abscess (1.96%), rabies (1.96%), spinal cord compression by abscess (1.96%), and leukoencephalomyelitis by CAEV (3.92%).

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2003-02-18Bitstream added on 2014-06-13T19:44:14Z : No. of bitstreams: 1 vasconcelos_ro_dr_jabo.pdf: 1349333 bytes, checksum: 7eaa9b531ee75109ac659bcca081d17c (MD5) / A compreensão do comportamento da microglia frente a uma injúria viral contribui para o entendimento da dimensão da rede de comunicação celular, durante um processo degenerativo ou inflamatório no SNC. Pesquisas que utilizam modelos experimentais com o vírus da estomatite vesicular (VEV) têm colaborado com informações importantes sobre o comportamento e distribuição do agente no encéfalo, e também sobre o papel da resposta imune na resolução ou no agravamento das lesões nervosas. Neste estudo, foi comparada a evolução do quadro neurológico induzido pelo VEV, por meio de técnicas de imunoistoquímca, em cérebros de camundongos. Foi possível observar que o VEV causa severa degeneração e necrose do neurópilo, com lesão direta em neurônios, pois estes mostraram-se claramente positivos para o vírus, por meio da reação de imunoistoquímica no cérebro. A reação astrocitária foi intensa nos animais infectados, porém a densidade destas células reduziu com o aumento da gravidade das lesões. As células residentes (neurônios, astrócitos e microglia) e as células inflamatórias expressaram MIP-1a e, em menor proporção, MIP-1b. A microgliose reativa foi significativa nos animais com sintomatologia clínica. A diversidade morfológica da microglia foi grande, variando desde uma forma fusiforme a uma ramificada e a forma arredondada fagocítica das áreas necróticas. Foi possível observar que existe uma profunda interação entre as células residentes do SNC - neurônios, microglia, astrócitos, endotélio, frente ao estímulo viral. Baseado nos relatos da literatura é importante salientar que os astrócitos mantêm um controle ativo sobre a microglia tanto em repouso quanto ativada, via citocinas/quimiocinas. A densidade aumentada dessas células coincidiu com a redução do número de astrócitos, devido à necrose do neurópilo... / The comprehension of the microglial cell behavior in a viral injury colaborate for the understanding of the dimension of the cellular communication net, during a degenerative or inflammatory process in central nervous system (CNS). Experimental models with the vesicular stomatitis virus (VSV), has contributed with important information about the behavior and distribution of virus in the CNS. Such studies evaluated the role of the immune response in the resolution or in the damage of the nervous lesions. In this study, the evolution of the neurological signals and lesions induced by VSV infection in mice was studied, using imunohistochemical techniques. It was observed that VSV causes severe degeneration and necrosis of the neuropil and direct lesions to the neurons. The neurons were the most intensively stained cells for the virus in the brain. The reactive astrocitosis was intense in the infected animals, but the density of these cells reduced with the increase of the gravity of the lesions. The resident and inflammatory cells expressed MIP-1a and in smaller proportion MIP-1b, in different cellular types (neurons, astrocytes and microglia). The reactive microgliosis was significant in animals with clinical symptomatology and there was a great morphologic microglial diversity, varying from a fusyforme form and ramified form and the fagocitic round form of the around necrotics areas. It was possible to observe that a close interaction exists among the resident cells of SNC (neurons, microglia, astrocytes, endothelial cells) in face of the viral infection. Based on the reports of the literature it is important to point out that the astrocytes maintains an active control on the microglia (in resting or activated cells), through citokines/chemokines. The increased density of microglia coincided with the reduction of the astrocytes number, due to the necrosis of the neuropil... (Complete abstract, access undermentioned eletronic address)

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Medicina Tropical, 2018. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-07-03T20:52:33Z No. of bitstreams: 1 2018_VirginiaKagureWachira.pdf: 1224251 bytes, checksum: a3d6f560ea24acc2a898579963b67cdd (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-07-09T18:50:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2018_VirginiaKagureWachira.pdf: 1224251 bytes, checksum: a3d6f560ea24acc2a898579963b67cdd (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-09T18:50:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2018_VirginiaKagureWachira.pdf: 1224251 bytes, checksum: a3d6f560ea24acc2a898579963b67cdd (MD5) Previous issue date: 2018-07-03 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). / Introdução: A síndrome de Guillain-Barré é uma polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda, de natureza autoimune que afeta o sistema nervoso periférico e geralmente é desencadeada por um processo infeccioso agudo. Vários antecedentes etiológicos infecciosos e não infecciosos têm sido associados com a síndrome. A infecção por bactéria Campylobacter jejuni é a causa mais associada com a síndrome, entre outras infecções como citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, sarampo, vírus de influenza A, Mycoplasma pneumoniae, enterovirus D68, hepatite A, B, C e o vírus Zika. Objetivo: Descrever os fatores associados ao desenvolvimento da síndrome de Guillain-Barré por meio de revisão da literatura científica e descrever as publicações com enfoque epidemiológico relacionadas à Sindrome de Guillain-Barré antes, durante e depois da epidemia do vírus Zika no Brasil e no mundo, com foco na sua etiologia. Método: Uma revisão sistemática de estudos epidemiológicos a respeito da etiologia da Síndrome de Guillain-Barré publicados no período de 2007 a 2017, antes, durante e depois da epidemia de Zika vírus. As bases de dados utilizados foram EBSCOhost Reseach Databases, Medical Literature Analysis and Retrieval System Online e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde. A qualidade dos estudos foi avaliada utilizado Newcastle Ottawa Scale. Seguiu os passos da Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses para o seu relato. Resultados: Um total de 224 artigos foi identificado após a busca nas bases de dados especificadas e após a aplicação dos critérios de inclusão 34 artigos foram selecionados para o estudo, após a leitura completa. Desses artigos, 17 usaram desenho de caso-controle, oito de coorte, cinco Self Controlled Case Series, dois de Self Controlled Risk Interval e dois com desenhos mistos. A qualidade global dos artigos foi considerada alta em relação à maioria dos itens avaliados. Vários agentes etiológicos tiveram resultados indicativos de associação com a síndrome de Guillain-Barré, entre eles: Campylobacter jejuni, vacina da influenza: pandêmica e sazonal, vírus Zika, Mycoplasma pneumoniae, infecção respiratória e gastrointestinal. No período estudado, não houve aumento anual importante no número de estudos que atenderam os critérios de inclusão apesar dos dois eventos de grande impacto na saúde coletiva: a pandemia do vírus da Influenza H1N1 em 2009 e a epidemia do vírus Zika, a partir de 2015 nas Américas. Os agentes encontrados são, na maioria, os mesmos relatados antes do período do estudo. A relação com cirurgias, vírus chikungunya, vírus Zika e a vacina quadrivalente do papilomavírus humano nas meninas (HPV 4 Gardasil) destacam-se como novidades na lista dos diversas possíveis agentes desencadeadores da síndrome de Guillain-Barré relatados no período estudado. Não foram identificados estudos realizados no Brasil nesse período. Conclusões: Os resultados dessa revisão sistemática podem contribuir para o conhecimento dos principais agentes etiológicos envolvidos no desenvolvimento da síndrome de Guillain-Barré e subsidiar a tomada de decisões em saúde, assim como guiar futuras pesquisas, especialmente no momento em que o Brasil vem vivenciando o aumento de casos da síndrome, chamando atenção da comunidade acadêmica, dos serviços de saúde, da comunidade e da imprensa. / Introduction: Guillain-Barré syndrome is an acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, autoimmune in nature that affects the peripheral nervous system and usually triggered by an acute infectious process. Several background infectious and non-infectious etiological factors have been associated with the syndrome. Camplybocter jejuni infection is commonly associated with the syndrome among other infectious causes like citomegalovírus, Epstein-Barr virus, measles, influenza virus, Mycoplasma pneumoniae, enterovirus D68, hepatite A, B, C and Zika virus. Objective: Describe factors associated with the development of Guillain-Barré syndrome by reviewing scientific literature and describing publications with epidemiological approach related to Gullain-Barré Syndrome before, during and after the epidemic of Zika virus in Brazil and in the world with a focus on its etiology. Method: Systematic review of epidemiological studies about the etiology of Guillain-Barré syndrome published between 2007 and 2017, before, during and after Zika virus epidemic. The data bases used were EBSCOhost Reseach Databases, Medical Literature Analysis and Retrieval System Online and Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde. The quality of the studies was evaluated using the Newcastle Ottawa Scale. The study report followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Results: 224 articles were identified after the search in the databases specified and the application of the inclusion criteria, 34 articles were selected for the study after their complete scan. Among the selected articles, 17 had case control design,eight had cohort, five self-controlled case series and two self-controlled risk interval. The quality of the studies was considered good in relation to most of the items evaluated. Many etiological agents had results indicative of association with Guillain-Barré syndrome, among them Campylobacter jejuni, influenza vaccine both pandemic and seasonal vaccines, respiratory infection, gastrointestinal infection among others. The etiological agents found are in most part the same reported prior to the study period. The association with surgeries, chikungunya virus, Zika virus and quadrivalent human papillomavirus vaccine (Gardasil in girls) stand out as new etiological agents in the list of the various possible agents that trigger Guillain-Barré syndrome reported in the study period. There were no Brazilian studies identified during this period. Conclusions: The results of this systematic review can contribute to the knowledge of the main etiological agents involved in the development of Guillain-Barré syndrome and aid in the decision-making process in the health sector, as well as to guide future research especially in Brazil at a time that the increase of cases of the syndrome is attracting the attention of the academic community, health services, the citizens and the press.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-11-22Bitstream added on 2014-06-13T20:35:29Z : No. of bitstreams: 1 bregano_lc_me_araca.pdf: 540539 bytes, checksum: 5989de4e2cf1d4911bd4e7adb7afaa77 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / No presente estudo foram avaliados 30 cerebelos de cães naturalmente infectados pelo vírus da cinomose canina, confirmados por meio da reação RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) com segmentação do gene do nucleocapsídeo viral, e por análise microscópica das lesões teciduais após a coloração Hematoxilina-Eosina e coloração de Shorr. A distribuição das subpopulações de linfócitos T foi evidenciada pela técnica de imunoistoquímica, empregando-se anticorpos monoclonais CD3+, CD8+ e CD4+. Da mesma forma, a detecção da expressão das metaloproteinases (MMP) -2 e -9 também foi conduzida pela técnica de imunoistoquímica e os resultados foram associados aos encontrados na imunofenotipagem. Foi possível evidenciar marcação mais expressiva de MMP-2 (86,67% de intensidade moderada a intensa) e uma alta proporção de linfócitos T CD4+ e CD8+. Nesse sentido, pode-se concluir que o vírus da cinomose canina se dispersa no sistema nervoso central, alterando a integridade estrutural da barreira hematoencefálica, provavelmente pela ação da MMP-2; e os infiltrados inflamatórios perivasculares presentes são constituídos predominantemente por subpopulações de linfócitos T CD4+ e CD8+ / The present study evaluated 30 cerebella of dogs naturally infected with canine distemper virus, confirmed by RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) to target the viral nucleocapsid gene, and by microscopic examination of tissue lesions after hematoxylin-eosin and Shorr staining. The distribution of subpopulations of T lymphocytes was demonstrated by immunohistochemistry using monoclonal antibodies against CD3 +, CD8 + and CD4 +. Similarly, detection of the expression of matrix metalloproteinases (MMP) -2 and -9 was also conducted by immunohistochemistry and the results were related to those found in immunophenotyping. The results revealing more expressive marking of MMP-2 (86.67% moderate to severe) and a high proportion of CD4 + and CD8 +. In conclusion, it can be infer that canine distemper virus is spread in the central nervous system, altering the structural integrity of the blood-brain barrier, probably by the action of MMP-2. Moreover, perivascular inflammatory infiltrates consisted predominantly of T lymphocyte subpopulations CD4 + and CD8 +

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-07Bitstream added on 2014-06-13T20:29:12Z : No. of bitstreams: 1 mantovani_am_me_prud.pdf: 364451 bytes, checksum: 11f35032f125a251ca0579b337216de4 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O Pé Diabético, resultante da neuropatia diabética periférica (NDP) associada à vasculopatia diabética periférica (VDP), é a complicação crônica mais frequente e incapacitante do Diabetes Mellitus. Dentre as medidas para prevenir ou melhorar o quadro de complicação dos pés, destaca-se o uso de calçados adequados. Diante disso os objetivos do estudo foram: a) analisar o comportamento dos parâmetros da marcha de não diabéticos e diabéticos com diferentes graus de comprometimento do pé; b) Analisar o comportamento dos parâmetros espaço-temporais e da integral pressão-tempo da marcha de diabéticos neuropatas e vasculopatas em relação ao tempo de uso de um calçado adaptado com palmilha customizada. Para tanto, no primeiro estudo participaram 68 indivíduos de 50 a 65 anos divididos em três grupos: GC - grupo controle (n=33), GN - grupo diabético neuropata (n=18) e GNV - grupo diabético neuropata e vasculopata (n=17). Inicialmente, foram realizados testes para confirmação de NDP e VDP. Em seguida, foram... / The Diabetic Foot, resulting from diabetic peripheral neuropathy (DPN) associated with diabetic peripheral vascular disease (VDP) is the most common chronic complication of Diabetes Mellitus and disabling. Among the means to prevent or improve the complications of the feet, the highlight is the use of appropriate footwear. Thus, the objectives of the study were: a) to analyze the behavior of the gait parameters of diabetic and non-diabetic patients with different degrees of commitment foot b) analyze the behavior of spatiotemporal parameters and pressure-time integral of the gait of diabetics vasculopathies and neuropathies in relation to time use a adapted shoe with custom-made insole. Therefore, the first study enrolled 68 individuals 50-65 years divided into three groups: CG - control group (n = 33), NG - diabetic neuropathy group (n = 18) and NVG - diabetic neuropathy and vasculopata group (n = 17). Initially, tests were performed to confirm the NDP and VDP. Then underwent evaluation by electronic baropodometry in the act of locomotion. The second study consisted of 50 subjects of both genders which were divided into two groups: control group (CG) (n = 33) and diabetic group (DG) (n = 17), with the latter received the footwear with... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2016-11-30T14:53:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 109331_Monique.pdf: 821126 bytes, checksum: 211cd45acfda901f7808b74a824a0d73 (MD5) license.txt: 214 bytes, checksum: a5b8d016460874115603ed481bad9c47 (MD5) Previous issue date: 2014 / A sepse e síndrome de disfunção orgânica múltipla representam um problema clínico de alta relevância, principalmente devido a sua grande incidência em pacientes críticos e aos seus altos índices de mortalidade. Apesar de medidas terapêuticas terem sido capazes de diminuir a mortalidade, sabe-se que muitos sobreviventes de sepse não são capazes de retomar suas atividades usuais. A encefalopatia associada à sepse (EAS) é muitas vezes a primeira disfunção orgânica a se manifestar. A presença da EAS está associada a maior mortalidade e pior prognóstico e muitos pacientes apresentam dano cognitivo a médio e longo prazo que pode ser irreversível. Os mecanismos associados estao em torno do aumento de citocinas pró-inflamatórias, alterações na permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), ativação microglial com a potencializacao da liberação de citocinas e o estresse oxidativo resultando no dano neuronal. Por conseguinte, tais eventos podem ser potencializados através da participação de moléculas que, quando ativadas perpetuam a resposta inflamatória e a quebra da BHE. Sendo assim é possível postular que a molécula CD40 possa estar envolvida nesse processo inflamatório. O objetivo deste estudo foi investigar a interação entre as moléculas CD40-CD40L sob parâmetros neuroinflamatórios e comportamentais em ratos submetidos a modelo de sepse. Ratos Wistar machos foram submetidos à ligação e perfuração cecal (CLP) para indução de sepse. Os animais foram divididos em sham, CLP, CLP + 1ug/kg, 10ug/kg e 100ug/kg de anticorpo antiCD40 administrado por via intracerebroventricular. Foram acompanhados por 10 dias para curva de sobrevivência e testes comportamentais. Em outro experimento, animais foram mortos em 12, 24 e 48 horas após CLP para avaliar expressão de CD40 e CD40L por Western Blotting e 24 horas após para avaliação de dano oxidativo em lipídios (TBARS), dano às proteínas por carbonilação protéica, concentração de nitrito/nitrato (ON), mieloperoxidase (MPO), quebra da barreira hematoencefálica (BHE) e níveis de citocinas. Dados foram avaliados por teste t e análise de variância de uma via e teste post hoc Tukey. Teste de Kaplan-Meier e log-rank foram utilizados para sobrevivência e teste de Man Whitney para análise comportamental todos com significância p<0,05. Os resultados mostram que o tratamento com anti-CD40 não é capaz de interferir na sobrevivência de animais submetidos a sepse, por outro lado, apresentam melhoras na memória e aprendizado. Os resultados também apresentam aumento nos níveis de CD40 e CD40L em hipocampo, mostram que a dose de 100 ug/kg foi mais efetiva na redução da permeabilidade da BHE, níveis de citocinas e MPO. A dose de 10 e 100 ug/kg foram efetivas na diminuição de TBARS e doses de 1 e 10 e 100 ug/kg foram efetivas apenas na redução de ON. Carbonil não mostrou resultado significativo em nenhuma dose. Conclui-se que o tratamento com anti-CD40 é eficaz na redução de dano cognitivo e parâmetros inflamatórios em sobreviventes de sepse. / Sepsis and multiple organ dysfunction syndrome represent a clinical problem of high relevance, mainly due to its high incidence in critically ill patients and their high mortality rates. Although therapeutic measures have been able to reduce the mortality, it is known that many survivors of sepsis are not able to resume their usual activities. Encephalopathy associated with sepsis (EAS) is often the first organ dysfunction to manifest. The presence of the EAS is associated with higher mortality and worse prognosis, many patients have cognitive impairment in the medium and long term that may be irreversible. Associated mechanisms station around the increase of proinflammatory cytokines, changes in the permeability of the blood brain barrier (BBB), microglial activation with potentiation of the release of cytokines and oxidative stress resulting in neuronal damage. Therefore, such events can be leveraged through the participation of molecules that when activated perpetuate the inflammatory response and breakdown of the BBB. Thus it is possible to postulate that the CD40 molecule may be involved in the inflammatory process. The aim of this study was to investigate the interaction between the CD40 - CD40L molecules in neuroinflammatory and behavioral parameters in rats submitted to sepsis model. Male Wistar rats were subjected to cecal ligation and puncture (CLP) to induce sepsis. The animals were divided into sham, CLP, CLP + 1ug/kg, 10ug/kg and 100ug/kg antibody anti-CD40 administered by intracerebroventricular route. Were followed for 10 days for survival curve and behavioral testing. In another experiment, the animals were killed at 12, 24 and 48 hours after CLP to evaluate expression of CD40 and CD40L by Western blotting, 24 hours for assessment of oxidative damage to lipids (TBARS), damage to proteins by protein carbonylation, concentration of nitrite/nitrate (NO), myeloperoxidase (MPO), breakdown of the blood brain barrier (BBB) and cytokine levels. Data were analyzed by t test and analysis of variance and Tukey post hoc test. Kaplan-Meier and log-rank test were used for survival and Man Whitney test for behavioral analysis with all significant at p< 0.05. The results show that treatment with anti-CD40 antibody is not able to affect the survival of animals with sepsis, on the other hand, show improvements in learning and memory. The results also showed increased levels of CD40 and CD40L in the hippocampus, show that dose of 100 ug/kg was more effective in reducing the permeability of the BBB, levels of cytokines and myeloperoxidase. The dose of 10 and 100 ug/kg were effective in lowering TBARS and doses of 1 and 10 and 100 ug/kg were effective only in the reduction of NO. Carbonyl not showed significant result in any dose. Thus concluding that treatment with anti-CD40 antibody is effective in reducing cognitive impairment and inflammatory parameters in survivors of sepsis.

Made available in DSpace on 2016-11-30T14:53:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 109333_Eloise.pdf: 1146911 bytes, checksum: aebe4f18593441f112e859dfb24d074c (MD5) license.txt: 214 bytes, checksum: a5b8d016460874115603ed481bad9c47 (MD5) Previous issue date: 2014 / O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um distúrbio neuropsiquiátrico com base biológica significativa, que se desenvolvem primeiros três anos de vida. O sistema opióide endógeno faz parte de uma família de neuropeptídios com ação em receptores específicos que estão distribuídos no SNC e tecidos periféricos. Este sistema regula diversas funções fisiológicas, entre elas, os níveis de ansiedade, caráter depressivo, perfil locomotor, memória, comportamento e atua no desenvolvimento do SNC, com participação na proliferação, migração e diferenciação celular cerebral. Os opióides, pelas suas ações, parecem estar envolvidos nos processos ligados às disfunções comportamentais observadas no TEA, em particular o sistema N/OFQ-receptor NOP. O UFP-101 é um antagonista do receptor NOP que se liga com alta afinidade e seletividade superior a 3000 vezes mais que os receptores opióides clássicos, para o receptor NOP. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da administração central de UFP-101, sobre parâmetros comportamentais e neuroquímicos de ratos Wistar submetidos ao modelo animal de autismo através da exposição pré-natal de ácido valpróico (VPA). Os resultados demonstraram que a administração pré-natal ao VPA no dia 12º gestacional foi capaz de produzir padrões comportamentais estereotipados (movimentos de grooming) e prejuízo na interação social em ratos jovens. A administração central de UFP-101 na dose de 2µL nos animais do grupo expostos ao VPA em período pré-natal reduziu significativamente o número de movimentos de crossing, porém não alterou de forma significativa o número e o tempo de grooming, número de rearing, número de visitas ao centro e número de bolo fecal. A atividade da cadeia respiratória mitocondrial dos complexos I e II não foram alteradas pela administração de UFP-101, no entanto, na atividade do complexo IV ocorreu a inibição no córtex pré-frontal, além disso após a administração deste antagonista, ocorreu uma diminuição na atividade da creatina quinase (CK) no hipocampo e córtex pré-frontal. Os conjuntos desses resultados revelam que o VPA é um importante modelo experimental de comportamento autista e que o bloqueio do neuropeptídeo NOP, através do antagonista UFP-101 não reverteu à maioria dos parâmetros analisados. / The Autistic Spectrum Disorder (ASD) is a neuropsychiatric disorder with significant biological basis, which develop first three years of life. The endogenous opioid system is part of a family of neuropeptides that act on specific receptors which are distributed throughout the CNS and peripheral tissues. This system regulates various physiological functions, including levels of anxiety, depressive character, locomotor profile, memory, behavior and acts in CNS development, with participation in the proliferation, migration and brain cell differentiation. Opioids, by their actions, seem to be involved in processes linked to behavioral dysfunction observed in ASD, in particular the N/OFQ-NOP receptor system. The UFP-101 is an antagonist of NOP receptor which binds with high affinity and greater selectivity to 3000 times more than the classical opioid receptors, for the NOP receptor. The aim of this study was to investigate the effects of central administration of UFP-101 on behavioral and neurochemical parameters of Wistar rats submitted to an animal model of autism by prenatal exposure to valproic acid (VPA). The results showed that pre-natal administration to VPA on day 12 gestation were capable of producing stereotyped patterns of behavior (movement grooming) in the social interaction and impairment in young rats. The central administration of UFP-101 at a dose of 2µL in group exposed to VPA in the prenatal period significantly reduced the number of crossing movements, and did not change significantly the number and the time of grooming, number of rearing, number of visits to the center and number of fecal matter. The activity of the mitochondrial respiratory chain complexes I and II were not altered by the administration of UFP-101, however, in complex IV inhibition activity occurred in the prefrontal cortex, moreover after administration of the antagonist, there was a decrease in activity of creatine kinase (CK) levels in the hippocampus and prefrontal cortex. The combination of these results suggest that VPA is an important experimental model of autistic behavior and that blocking neuropeptide NOP through the antagonist UFP-101 did not revert to the most parameters.

Made available in DSpace on 2016-11-30T14:53:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 110922_Andressa.pdf: 3371125 bytes, checksum: 7d4bc1a23586a464034962664e6c9f77 (MD5) license.txt: 214 bytes, checksum: a5b8d016460874115603ed481bad9c47 (MD5) Previous issue date: 2015 / O transtorno do espectro do autismo (TEA) é uma doença do neurodesenvolvimento com prejuízos na interação social e comportamentos repetitivos e estereotipados. Normalmente, os sintomas aparecem durante os três primeiros anos de vida, com múltiplas etiologias, alta prevalência e gravidade variável. Entre as manifestações clínicas, alterações na qualidade do sono têm sido relatadas com frequência. O sistema melatonérgico que tem como responsável o hormônio melatonina tem como principal função regular o ciclo circadiano. A melatonina e seus análagos tem sido bem sucedidos na regulação do ciclo biológico, sincronizando o ritmo circadiano. Uma análise do potencial farmacológico do sistema melatonérgico através do análago da melatonina, a agomelatina na dose de (2,5, 10 e 40) mg/kg foi realizada em tratamento crônico por 14 dias consecutivos em animais jovens e adultos utilizando um modelo experimental de autismo. A indução do modelo foi feita em fêmeas prenhes que receberam lipopolissacarídeo (LPS) por via intraperitoneal na dose de 100 ?g/kg aos 9,5 dias gestacionais. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do tratamento crônico com agomelatina em parâmetros interação social, estereotipia e parâmetros de estresse oxidativo no córtex pré-frontal, córtex posterior, estriado, hipocampo e cerebelo de ratos jovens e adultos. Os resultados mostraram que o LPS foi capaz induzir o comportamento autista na prole e a agomelatina foi capaz de reverter a estereotipia e aumentar um parâmetro de interação social nos animais jovens e adultos. Além disso, o tratamento com agomelatina aumentou os níveis de superóxido dismutase em todas as doses testadas. O conjunto desses resultados sugerem que um insulto pré-natal é capaz de interferir no desenvolvimento da prole ao longo prazo e, as alterações comportamentais e a alteração bioquímica sejam amenizadas após tratamento crônico com agomelatina sobre alguns parâmetros. / Autism spectrum disorder (ASD ) is a disease with neurodevelopmental impairments in social interaction and repetitive and stereotyped behaviors. The symptoms usually appear during the first three years of life, with multiple etiologies, a high prevalence and varying severity. Clinical manifestations, changes in sleep quality have been reported frequently. The melatonergic system whose responsibility the hormone melatonin's main regular function the circadian cycle. Melatonin and its análagos has been successful in regulating the biological cycle, synchronizing circadian rhythm. An analysis of the pharmacological potential of the melatonergic system through análago melatonin, agomelatine in dose (2.5, 10 and 40) mg / kg in the chronic treatment was performed for 14 consecutive days in young and adult animals using an experimental model of autism. The induction of the model was done in pregnant females who received lipopolysaccharide (LPS) by intraperitoneal injection at 100 mg / kg to 9.5 days of gestation. The aim of this study was to evaluate the effect of chronic treatment with agomelatine in social interaction parameters, stereotyping and oxidative stress parameters in the prefrontal cortex, posterior cortex, striatum, hippocampus and cerebellum of young and adult rats. The results showed that the LPS was able to induce autistic behavior in offspring and agomelatine was able to reverse the stereotype and increase a parameter of social interaction in young and adult animals. In addition, treatment with agomelatine increased levels of superoxide dismutase in all tested doses. All these results suggest that prenatal insult can affect the development of offspring over time and, behavioral changes and the biochemical change are ameliorated after chronic treatment with agomelatine on some parameter settings.

Made available in DSpace on 2016-11-30T14:53:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 111815_Lidiane.pdf: 1270423 bytes, checksum: 971053137e88799ccc669ed1305627e2 (MD5) license.txt: 214 bytes, checksum: a5b8d016460874115603ed481bad9c47 (MD5) Previous issue date: 2015 / O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um conjunto de condições heterogêneas do desenvolvimento neurológico que se caracteriza por apresentar dificuldades em comunicação social e restrita, como também comportamentos repetitivos e sem interesses. Nos últimos anos a prevalência do TEA tem aumentado em todo o mundo, estima-se que haja 1 caso para cada 68 crianças nascidas. Existem hipóteses de que o TEA seja causado por alterações neuroimunes que possam estar relacionadas com as diferentes manifestações clínicas apresentadas por este transtorno. A proposta deste estudo é considerar a neuroinflamação como hipótese etiológica do TEA e a partir daí, sugerir uma terapia que envolva o bloqueio da liberação das citocinas pró-inflamatórias através do controle da infecção materna ou a diminuição da ativação da micróglia por meio do tratamento com Dimetil Fumarato (DMF). O estudo teve como objetivo avaliar os efeitos de diferentes doses de DMF sobre parâmetros bioquímicos e comportamentais de ratos Wistar submetidos à um modelo experimental de TEA. Os animais foram distribuídos em seis grupos experimentais, de acordo com a exposição pré-natal ao lipopolissacarídeo (LPS) e à dose administrada de DMF iniciou-se em (PND) 30, e seguiu por 14 dias consecutivos, administrado duas vezes ao dia, intraperitonealmente, nas doses de 5 e 15 mg/kg, conforme grupo experimental. Os resultados deste estudo sugerem que a ativação imune materna causou na prole alterações comportamentais e neuroquímicas condizentes com o TEA, e o tratamento com DMF proporcionou resultados positivos, tanto comportamentais como neuroquímicos. / The Autism Spectrum Disorder (ASD) is a set of heterogeneous neurodevelopmental conditions characterized by presenting difficulties in social and restricted communication, as well as repetitive and without interest behaviors. In recent years, the prevalence of ASD has increased worldwide, it is estimated there is 1 case per 68 children born. There are chances that the ASD is caused by neuroimmunes changes that might be related to the different clinical manifestations of this disorder. The purpose of this study is to consider the neuroinflammation as an etiological hypothesis of the ASD and from there, suggest a therapy that involves blocking the release of proinflammatory cytokines by controlling the maternal infection or decrease the activation of microglia by treating with Dimethyl Fumarate (DMF). The study aimed to evaluate the effects of different doses of DMF on biochemical and behavioral parameters of Wistar rats submitted to an experimental model of ASD. The animals were distributed in six experimental groups, according to prenatal exposure to lipopolysaccharide (LPS) and administered dose of DMF began in (PND) 30, and continued for 14 consecutive days, administered twice daily, intraperitoneally at doses of 5 and 15 mg/kg, according to experimental group. The results of this study suggest that maternal immune activation caused behavioral and neurochemical changes in the offspring consistent with the ASD, and treatment with DMF yielded positive results, both behavioral and neurochemical.