Hormônios como a testosterona, a desidroepiandrosterona (DHEA), o cortisol e o hormônio do crescimento (GH) e fatores de crescimento, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), são agudamente liberados no sangue logo após sessões de exercício de força (EF). Esses hormônios e fatores de crescimento estão relacionados com a modulação de processos fisiológicos na célula muscular esquelética. Mais recentemente, pesquisadores evidenciaram a presença de enzimas esteroidogênicas, responsáveis por metabolizar o colesterol em diferentes hormônios esteroides, no interior da célula muscular. Isso possibilitaria às células musculares regularem a concentração hormonal intramuscular. Essa modulação intramuscular pode ser capaz de afetar diferentes processos fisiológicos nessas células, como a atividade das células satélites (CS). Contudo, o papel da modulação da concentração hormonal sérica induzida pelo EF em regular as concentrações intracelular de hormônios nas células musculares, regulando a atividade das CS ainda não é bem conhecido em humanos. Para investigar esse fenômeno, indivíduos treinados em força foram submetidos a duas diferentes sessões de EF com o objetivo de modular diferentemente as respostas hormonais séricas entre elas. Uma sessão (HH) que elevaria expressivamente as concentrações agudas séricas da testosterona total e livre, do DHEA, do cortisol, do GH, e do IGF-1, enquanto outra sessão não induziria elevações expressivas desses hormônios (LH). Indivíduos treinados foram escolhidos por apresentarem menor impacto de sessões de exercício de força na modulação de processos fisiológicos nas células musculares por serem mais acostumados às mesmas. Isso favorece relacionar os processos da modulação hormonal sistêmica e local com a possível regulação da atividade das CSs. As sessões de EF foram efetivas em modular agudamente as concentrações séricas da testosterona total, DHEA, GH e cortisol. Contudo, apenas o Cortisol foi elevado mais para sessão HH comparado com a sessão LH. Consequentemente, apenas o cortisol teve sua concentração diferentemente alterada nas células musculares, estando mais aumentado também após a sessão HH. A ausência de elevação na célula muscular de hormônios androgênicos foi suportada pela ausência de mudança na expressão gênica das enzimas esteroidogênicas como a 5α redutase e a 17β Hidroxiesteróide Desidrogenase. Interessantemente, a expressão gênica da miostatina e da miogenina aumentaram aproximadamente nove e quatro vezes, respectivamente, 72 horas após as sessões de EF. Por fim, possivelmente afetados pelos níveis de cortisol elevado na célula muscular, que pode ter favorecido um expressivo aumento de expressão gênica da miostatina, a quantidade de CS e consequentemente de mionúcleos não sofreram nenhum efeito das sessões de EF. Essa ausência de modulação da quantidade de CS ocorreu mesmo com o aumento da expressão da miogenina que poderia ter favorecido um processo de diferenciação das CS. Assim, é possível sugerir que quando o hormônio é elevado agudamente no sangue de forma expressiva como o cortisol, o mesmo afetará sua concentração na célula muscular. Esse aumento da concentração hormonal no músculo pode regular a atividade das CS, já que não foi observada a esperada mudança na quantidade de CS nas células musculares após as sessões de EF / Hormones such as testosterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), cortisol and growth hormone (GH), as well as growth factors such as insulin-like growth factor (IGF-1) are acutely released into the blood after resistance exercise (RE). These hormones are related to the regulation of physiological processes in skeletal muscle cells. Recently, researchers have shown the presence of steroidogenic enzymes, responsible for metabolizing cholesterol in different steroid hormones, inside the muscle cell. This metabolization would enable muscle cells to regulate intramuscular hormone concentration. This intramuscular modulation may affect different physiological processes in these cells, such as satellite cell activity (SC). However, the role of acute RT-induced changes in serum hormone concentrations in regulating intracellular hormonal concentrations in muscle cells and, consequently, activity of SC is yet unknown in humans. To investigate this phenomenon, resistance-trained individuals underwent two different RE sessions to differently modulate serum hormonal responses. One session (HH) should significantly elevate serum concentrations of total and free testosterone, DHEA, cortisol, GH, and IGF-1, while the other session should not induce expressive elevations in these hormones (LH). Trained individuals were chosen because muscle cells are less impacted by RE as these individuals are more accustomed to RE. This design allows relating systemic and local hormonal modulation with possible modulations on SC activity. RE sessions were effective in acutely modulating the serum concentration of total testosterone, DHEA, GH, and cortisol. However, only cortisol was significantly raised for HH compared to LH. Consequently, only cortisol had its concentration differently modulated in muscle cells, being higher also after the HH session. The lack of elevations in muscle cell androgenic hormones was supported by the absence of changes in the steroidogenic enzymes gene expression such as 5α reductase and 17β Hydroxysteroid Dehydrogenase. Interestingly, myostatin and myogenin gene expression increased approximately nine and four times, respectively, 72 hours after the RE sessions. Finally, high cortisol levels in the muscle cell may have favored an expressive increase in myostatin gene expression, did not induce the expected changes in SC activity. This lack of modulation in the amount of SC and myionuclear content occurred regardless of the increase in myogenin expression, which could have favored the SC differentiation. Therefore, it is possible to suggest that when systemic hormones are expressively elevated like cortisol, there is a parallel increase in hormonal concentration in the muscle cell. The increase in muscle cell hormone concentration may have regulated the SC activity based as we did not observe the expected changes in the SC content after the RE sessions

O objetivo do estudo foi avaliar a função contrátil do músculo esquelético de ratos diabéticos, correlacionando-a com a ocorrência de estresse oxidativo (EOx). Para isso, ratos Wistar machos foram mantidos diabéticos por 21 dias e tratados com o antioxidante N-acetil-L-cisteína (NAC), 300 mg/kg de peso corpóreo durante 5 dias. O EOx observado no músculo esquelético durante o estado diabético está associado a alterações específicas nos músculos sóleo e extensor digital longo (EDL) . No músculo sóleo, o EOx participaria do desenvolvimento precoce de fadiga e redução na expressão de parâmetros moleculares como HIF-1a, VEGF, PGC-1a, COX IV PPARa, citrato sintase e GLUT4, o que sugere o comprometimento do metabolismo energético. No músculo EDL, o EOx estaria envolvido na redução da velocidade de relaxamento muscular e conversão de fibras glicolíticas/contração rápida para oxidativas/contração lenta, como indicado pelo aumento na expressão de PGC-1a, COX IV e PPARb. / The aim of the study was to evaluate the association between the contractile function alterations and oxidative stress (OxS) that occurs in the skeletal muscle of diabetic rats. Male Wistar rats were kept diabetic for 21 days and then treated with the antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC), 300 mg/kg b.w. for 5 days. The OxS of the skeletal muscle induced by diabetes is associated with specific alterations on soleus and extensor digitorum longus (EDL) muscles. In the soleus muscle, OxS may take part in the early onset of fatigue and decrease of HIF-1a, VEGF, PGC-1a, COX IV, PPARa, citrate synthase and GLUT4 expression, suggestive of energy metabolism impairment. In the EDL muscle, OxS could be involved in the slower relaxation and conversion of glycolytic/fast fibers to oxidative/slow fibers, as shown by the increased expression of PGC-1a, COX IV and PPARb.

Músculos esqueléticos de ratos idosos apresentam uma reduzida capacidade de se regenerar após lesão. No presente estudo, nós lançamos a hipótese de que a estimulação farmacológica de adrenoceptores b2 em músculos de ratos idosos lesados poderia melhorar a regeneração destes. Ratos jovens e idosos foram tratados com injeção subcutânea do agonista b2-adrenérgico formoterol (2 mg/kg/dia) durante 10 e 21 dias após lesão do músculo sóleo. Os músculos de ratos idosos lesados e tratados com formoterol por 10 e 21 dias apresentaram menor processo inflamatório e fibras musculares em regeneração com maior calibre quando comparados aos músculos apenas lesados. O tratamento com formoterol preveniu a queda da força tetânica e aumentou a síntese de proteínas e a fosforilação de mTOR em músculos de ratos idosos lesados e avaliados após 10 dias. Nossos resultados sugerem que o formoterol melhora a capacidade regenerativa estrutural e funcional dos músculos esqueléticos de ratos idosos, e que esse efeito é mediado pelo aumento da síntese protéica através da ativação de mTOR. / Skeletal muscles from old rats fail to completely regenerate following injury. In the present work, we hypothesized that pharmacological stimulation of b2-adrenoceptors in aged muscles following injury could improve their regenerative capacity. Young and aged rats were treated with a subcutaneous injection of b2-adrenergic agonist formoterol (2 mg/kg/day) up to 10 and 21 days after soleus muscle injury. Formoterol-treated muscles from old rats evaluated at 10 and 21 days post-injury showed reduced inflammation and regenerating myofibers of greater caliber when compared to their injured controls. Formoterol minimized the decrease in tetanic force and increased protein synthesis and mTOR phosphorylation in old muscles at 10 days post-injury. Our results suggest that formoterol improves structural and functional regenerative capacity of regenerating skeletal muscles from aged rats by increasing protein synthesis via mTOR activation.

No presente trabalho investigamos em ratos hipertensos espontâneos (SHR) e seus controles normotensos (WKY) os efeitos do treinamento físico sobre a atividade simpática a diferentes territórios, bem como os efeitos da remoção seletiva dos baroreceptores arteriais sobre a atividade simpática. SHR e WKY foram submetidos à desnervação sino-aórtica (SAD) ou cirurgia fictícia (SHAM) e alocados aos grupos T (50-60% da capacidade máxima, 1 hora/dia, 5 dias/semana) ou mantidos sedentários (S) por 3 meses.Nossos dados demonstraram que as adaptações induzidas pelo T no simpático periférico são tecido-específicos e dependem da linhagem experimental: redução do simpático ao coração e rins de WKY e SHR, com redução da atividade simpática ao músculo esquelético nos WKY treinados, mas aumentado nos SHR treinados, os quais apresentam simultaneamente extenso remodelamento vascular. Nossos dados demonstraram ainda, que as adaptações do simpático induzidas pelo T dependem da integridade dos baroreceptores arteriais. / In the present study we investigate in spontaneous hypertensive rats (SHR) and their normotensive controls (WKY) the effects of exercise training on sympathetic activity to different territories and the effects of the selective removal of arterial baroreceptors on sympathetic activity. SHR and WKY were subjected to sinoaortic denervation (SAD) or sham surgery (SHAM) and submitted to T (50-60% of maximum capacity, 1 hour / day, 5 days/week) or kept sedentary (S) for 3 months.Our data demonstrated that T-induced changes in peripheral sympathetic innervations are tissue-specific and depend on the experimental strain: reduced sympathetic to the heart and kidneys in WKY and SHR strains, and reduced sympathetic activity to the skeletal muscles in the trained WKY, but increased sympathetic activity in the trained SHR, which showed a simultaneous extensive vascular remodeling after training. Our results also demonstrated that training-induced sympathetic adaptations depend on the integrity of the arterial baroreceptors.

Cinco membros da família das Acil-CoA sintetases de cadeia longa (ACSL) são responsáveis por ativar ácidos graxos, produzindo acil-CoA, e distribuí-los entre diversas vias metabólicas no interior da célula, tais como a síntese de triacilglicerol (TAG) e ?- oxidação mitocondrial. Apesar das disfunções nas ACSLs contribuirem para muitas doenças metabólicasa função de algumas isoformas de ACSL em tecidos específicos permanece ainda sem descrição na literatura. Aqui mostramos pela primeira vez a presença de mRNA da ACSL6 no músculo esquelético de seres humanos. Além disso, indivíduos obesos apresentaram menores níveis de mRNA de ACSL6 quando comparados à indivíduos magros. Após refeição hiperlipídica aguda (high fat meal, HFM, 90% de gordura) a expressão ACSL6 aumentou 2,5 vezes em relação aos níveis de jejum. Nós também verificamos as condições metabólicas que controlam a expressão ACSL6 em ratos: o jejum de 48h modulou negativamente a expressão gênica de ACSL6 e de outros genes de síntese de lipídeos tais como SREBP-1c e DGAT1, enquanto que a ingestão aguda de HFM (80% de gordura saturada , 10 mL/kg) teve o efeito oposto; Após o treinamento aeróbio (6 semanas, 5 dias /semana, uma vez por dia, 60 min a 70% da capacidade aeróbica máxima) o mRNA da ACSL6 foi reduzido em 35%. Em células primárias de músculo esquelético de ratos, a transfecção com siRNA de ACSL6 diminuiu a expressão de ACSL6, DGAT1 e SREBP-1c e o acúmulo de TAGs e gotas lipídicas. O silenciamento gênico da ACSL6 também aumentou o conteúdo dos ácidos graxos C16:0 e C18:0, AMPK-fosforilada, capacidade respiratória mitocondrial, a oxidação de palmitato e mRNA de PGC-1?, UCP2 e UCP3, mas diminuiu a produção de espécies 11 reativas de oxigênio. Em células primárias de músculo esquelético de seres humanos, a superexpressão da ACSL6 não alterou o conteúdo de TAG e da proteína DGAT1, mas aumentou as espécies lipídicas esfingomielina e fosfatidilcolinas, e reduziu a oxidação de 1-14C-palmitato e a expressão do PGC1?. Em conclusão, ACSL6 está envolvida na síntese e distribuição de acil-CoA para a síntese de lipídeos. A inibição gênica da ACSL6 melhora a capacidade de respiração mitocondrial e oxidação lipídica, através da ativação da via AMPK/PGC1?. / Five members of long-chain acyl-CoA synthetase (ACSL) family activate fatty acids providing acyl-CoA for several metabolic pathways within the cell, such as synthesis of triacylglycerol (TAG) and mitochondrial ?-oxidation, and their dysfunctions contribute to many metabolic diseases. Despite this, the existence and function of some ACSL isoforms in specific tissues remains unclear. Here we show for the first time the presence of ACSL6 mRNA and protein in skeletal muscle (SM) of humans. Obese subjects had lower levels of ACSL6 mRNA when compared to leans, and acute high fat meal (HFM, 90% fat) increased ACSL6 expression 2.5 times over fasted levels in both. We also verify the metabolic conditions that control ACSL6 expression in rats: fasting (48h) negatively modulated the ACSL6 mRNA and the expression of other genes of lipid synthesis SREBP-1c and DGAT1 in rat SM, while acute ingestion of HFM (80% saturated fat, 10 mL/Kg) had the opposite effect; After aerobic training (6 weeks, 5 days/week, once a day, 60 min at 70% of maximal aerobic capacity) ACSL6 mRNA was reduced 35%. In primary skeletal muscle cells (PSMC) of rats, ACSL6-specific siRNA oligo transfection (20 nM) decreased ACSL6, DGAT1 and SREBP-1c mRNA and the accumulation of TAGs and lipid droplets (LD). The knockdown also increased the content of C16:0 and C18:0 fatty acids, AMPK-Phosphorylated, mitochondrial content and respiratory rates, palmitate oxidation and PGC-1?, UCP2 and UCP3 mRNA, but decreased reactive oxygen species production. In PSMC of humans, ACSL6 overexpression did not change the contents of TAG or DGAT1 mRNA, but increased sphingomyelin and phosphatidylcholines and reduced 14C-palmitate oxidation and PGC1? mRNA expression. In conclusion, ACSL6 drives acyl-CoA toward lipid synthesis and its 13 downregulation improves mitochondrial capacity of respiration, lipid oxidation and biogenesis, which involves the activation of AMPK/PGC1-? pathway.

Neste estudo, testamos dois novos moduladores seletivos do receptor de glicocorticóide, nomeados L5 e L7, em comparação com o dexametasona, sobre aspectos estruturais, funcionais e moleculares no músculo sóleo. Ratos Wistar foram tratados com doses progressivas de dexametasona, L5 e L7 em 1 ou 7 dias. A massa corporal e a ingestão alimentar apresentaram queda após o tratamento com dexametasona em todas as doses; os tratamentos com L5/L7 mostraram resposta semelhante aos controles. O peso do músculo foi diminuído pelo dexametasona, efeito não observado nos tratamentos com L5/L7. Apenas o tratamento com dexametasona causou uma diminuição na área de secção transversa dos tipos de fibra muscular analisada. A força tetânica do sóleo foi diminuída pela dexametasona, nos tratamentos com L5/L7 este parâmetro também não foi afetado. A expressão gênica de MAFbx/Atrogin-1 e MuRF-1 foi elevada pela dexametasona; por outro lado, L5/L7 não elevaram a expressão destes genes. Concluímos que o L5/L7, em contraste com o dexametasona, preveniu o músculo esquelético da atrofia. / In this study, we have tested two new selective modulators named L5 and L7 along with dexamethasone in skeletal muscle structural, functional and molecular aspects. Male Wistar rats were treated with progressive doses of dexamethasone, L5 and L7 for 1 and 7 days. While body weight and food intake were decreased by the dexamethasone treatment in all doses, L5/L7 treatments induced gain in body weight similarly to controls. Muscle weight was decreased by dexamethasone, while L5/L7 were ineffective. Only the dexamethasone treatment caused a decrease in the analyzed cross sectional area of the skeletal muscle fiber types. Soleus tetanic force was decreased by the dexamethasone treatment, while L5/L7 treatments did not alter this parameter. MAFbx/Atrogin-1 and MuRF-1 gene expressions were elevated by dexamethasone; on the other hand, L5/L7 did not modulate any expression of those genes. We conclude that L5/L7, in contrast to dexamethasone, spare skeletal muscle from structural and functional loss, and molecular changes, reinforcing their role as a therapeutic device.

A suplementação com leucina pode ser uma forma de terapia importante para a regeneração do tecido muscular lesado, pois modula vias intracelulares reguladoras da massa muscular. Neste estudo, ratos Wistar tiveram os músculos soleus e TA da pata esquerda submetidos à criolesão. Os animais foram divididos em controle e suplementados com leucina (1,35 g/kg por dia), a qual teve início três dias antes da criolesão e prosseguiu por um, três, 10 e 21 dias. A leucina aumentou a AST das fibras no soleus e reduziu o processo inflamatório e a fibrose em ambos, além de reduzir a ativação de elementos da via TGF-β/Smad. A leucina também aumentou o número de células satélites em proliferação no soleus e acelerou a conversão das isoformas de MyHC em ambos, tendo aumentado a taxa de síntese proteica no TA. Entretanto, não houve elevação na expressão de elementos da via PI3K/Akt/mTOR. Observou-se redução da ativação de FoXO3a e do acúmulo de proteínas ubiquitinadas no soleus, além de maior atividade do proteassomo 26S. A leucina também atenuou o prejuízo funcional em ambos. / Leucine supplementation can be an important therapy for the regeneration of injured skeletal muscle tissue, for modulating intracellular pathways regulating muscle mass. In this study, rats had their soleus and TA muscles of the left hind limb damaged. The animals were divided into control and supplemented with leucine groups (1.35 g / kg per day), which started three days before damage and continued for 1, 3, 10 and 21 days. Leucine increased myofiber CSA in soleus and reduced inflammation and fibrosis on both, and reduced the activation of TGF-β/Smad signaling pathways. Leucine also increased the number of proliferating satellite cells in the soleus, accelerated the conversion between MyHC isoforms, and in rate of protein synthesis in the TA. However, no elevation on PI3K/Akt/mTOR signalling pathway was observed. There was a reduction on FoXO3a activation and ubiquitinated proteins accumulation in the soleus and an increase in the 26S proteasome activity. Leucine also attenuated the functional impairment on both muscles.

A resistência à insulina foi induzida em ratos Wistar machos, por tratamento com glutamato monossódico (MSG) (4mg/g/dia, s.c). Aos três meses de idade, ratos controles e obesos foram divididos em grupos não tratados (C e MSG) e tratados (CG e MSG/G) com glimepirida (0,1mg/kg/dia, em água de beber) por 4 semanas. Os animais foram submetidos ao teste de tolerância a insulina (ITT) e amostras de músculo EDL e sóleo foram retirados para quantificação do mRNA e proteína. No ITT, ratos MSG mostraram diminuição significativa do decaimento de glicose em resposta à insulina, o que reverteu com o tratamento com glimepirida. Em músculo sóleo, foi observado aumento de 45% no mRNA de SUR2A no grupo MSG/G (vs. MSG e C). Não foram encontradas diferenças da expressão de mRNA MEF2A, MEF2D e HIF1-<font face=\"Symbol\">a em EDL. Foi observada elevação da expressão de SUR2a do grupo glimepirida em relação ao grupo controle e controle + insulina, diferença também foi encontrada em relação ao grupo glimepirida + insulina. / Insulin resistance was induced in male Wistar rats by neonatal treatment with monosodium glutamate (MSG) (4mg/g/day, s.c). At the age of three months, both control (C) and MSG treated animals received glimepiride (0.1mg/kg/day, in the drinking water) for 4 weeks, and were divided into non-treated (C and MSG) and glimepiride treated (CG and MSG-G) groups. Animals were submitted to insulin tolerance test (ITT) and samples of glycolytic (EDL) and oxidative (soleus) skeletal muscles were excised for quantification of mRNA expression and protein. In ITT, MSG rats showed significant decrease in glucose decay in response to insulin, which reversed by treatment with glimepiride. In soleus muscle, was observed 45% increase in mRNA SUR2A in MSG/G group (vs. MSG and C). There weren´t differences in MEF2A, MEF2D and HIF1-<font face=\"Symbol\">a mRNA expression in soleus. Was observed elevated expression of SUR2a glimepiride group compared to control group and control + insulin, difference also was found in relation to glimepiride group + insulin.

Câncer é o nome que se designa para um conjunto de mais de 100 doenças. As células cancerosas acumulam mutações e apresentam uma alta velocidade de divisão celular, dessa forma, o câncer tem um caráter progressivo e degenerativo; sendo um problema de saúde pública mundial (INCA, 2017). Existem diversas comorbidades associadas ao câncer que levam a maior índice de mortalidade e ao agravamento da doença, uma destas é a caquexia. Os microRNAs são uma classe de moléculas que tem sido altamente investigada por estar relacionada com diversos fatores fisiológicos e também patológicos (AMBROS, 2001). Sabe-se que diversos microRNAs tem expressão alterada em indivíduos com câncer. Essas alterações na expressão dos microRNAs são encontradas na circulação sanguínea, no tumor e em alguns tecidos, como o muscular esquelético e cardíaco (CHEN et al., 2014). Por outro lado, o exercício físico aeróbico provoca profundas adaptações músculo esquelético, inclusive em condições patológicas. Uma das mais marcantes é a normalização do equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas no miócito esquelético (CUNHA et al, 2012). O exercício físico aeróbico tem um papel importante na regulação da expressão de diversos microRNAs. Ainda, apresenta potencial terapêutico para restaurar a expressão de diversos microRNAs alterados presentes em diferentes doenças (FERNANDES et al., 2011). Neste trabalho analisamos a expressão de microRNAs enriquecidos no músculo esquelético (myomiRs) utilizando dois modelos MMTV-PyMT (câncer de mama, não caquético) e CT26 (câncer de cólon, caquético). Esses animais foram divididos em grupos sedentários e treinados e os controles eram animais saudáveis também divididos em sedentários e treinados. Observamos que os animais do modelo MMTV não apresentaram perda da função e massa muscular, entretanto dois myomiRs, miR-206 e 486, tem a expressão alterada no músculo esquelético e na circulação em função do câncer e o exercício físico não influencia na expressão dos mesmos. Ainda avaliamos os mesmos parâmetros no modelo CT26; A expressão dos myomiRs-206 e 486 também está alterada na circulação e no musculo esquelético e o exercício físico não influencia a expressão destes microRNAs. Nesse modelo a expressão da proteína PI3K está diminuída e de PTEN está aumentada em função do câncer. Nossos resultados indicam que os microRNAs 206 e 486 tem a expressão alterada no tecido muscular e na circulação em decorrência do câncer, independente da caquexia, e, podem ser marcadores de prejuízos nas vias de síntese proteica no tecido muscular / Cancer is the name designated for a set of more than 100 diseases. Cancer cells can be very aggressive, uncontrollable and with a high rate of cell division, so cancer has a progressive and degenerative nature and is a problem of global public health (INCA, 2017). There are several comorbidities associated with cancer that lead to higher mortality and worsening of the disease, one of which is cachexia. MicroRNAs are a class of molecules that has been highly investigated for being related to several physiological and also pathological factors (AMBROS, 2001). It is known that several microRNAs have altered expression in individuals with cancer. These changes in the expression of microRNAs are found in the bloodstream, tumor and in some tissues, such as skeletal and cardiac muscle. (CHEN et al., 2014). On the other hand, aerobic physical exercise causes profound skeletal adaptations, including in pathological conditions. One of the most striking is the normalization of the balance between synthesis and protein degradation in the skeletal myocyte (CUNHA et al, 2012). Aerobic physical exercise plays an important role in the regulation of the expression of several microRNAs. It has therapeutic potential to restore the expression of several altered microRNAs present in different diseases (FERNANDES et al., 2011). In our study we analyzed the expression of microRNAs enriched in skeletal muscle (myomiRs) using two models MMTV-PyMT (breast cancer, non-cachectic) and CT26 (colon cancer, cachectic). These animals were divided into sedentary and trained groups and controls were healthy animals also divided into sedentary and trained. We observed that MMTV animals showed no loss of function and muscle mass, however, two myomiRs, miR-206 and 486, have altered expression in skeletal muscle and circulation as a function of cancer, and physical exercise does not influence their expression. We also evaluated the same parameters in the CT26 model; The expression of myomiRs-206 and 486 is also altered in the circulation and skeletal muscle, and physical exercise does not influence the expression of these microRNAs. In this model the expression of PI3K protein is decreased and PTEN is increased as a function of cancer. Our results indicate that microRNAs 206 and 486 have altered expression in muscle tissue and circulation due to cancer, independent of cachexia, and may be markers of damage in the pathways of protein synthesis in muscle tissue

A dor associada ao câncer pode ser causada não somente pelos efeitos diretos ou indiretos da patologia primária, mas também pelo tratamento quimioterápico. A Cisplatina é um dos medicamentos anti-neoplásicos mais efetivos e mais comumente usados no tratamento de tumores sólidos. Entretanto, um de seus principais efeitos colaterais é a neurotoxicidade periférica. Os mecanismos celulares e moleculares da dor crônica induzida por quimioterápico são ainda bastante obscuros. Investigamos o papel da proteína quinase dependente de RNA (PKR) nos diferentes mecanismos neurobiológicos associados à dor crônica induzida pelo quimioterápico Cisplatina. O presente estudo avaliou: (1) O desenvolvimento de alodínia mecânica e hipernocicepção térmica em camundongos PKR-/- e PKR+/+ submetidos à administração do quimioterápico Cisplatina; (2) O estado de fosforilação das MAPKs (Erk1,2, p38 e JNK/SAP) e o fator de transcrição STAT-3 nas células do gânglio da raiz dorsal de animais tratados com Cisplatina; (3) Alterações na resistência e força muscular dos camundongos PKR-/- e PKR+/+ submetidos a administração do quimioterápico Cisplatina; (4) A proteólise muscular em músculos EDL (glicolíticos) e soleus (oxidativos) de camundongos PKR-/- e PKR+/+ após tratamento com Cisplatina (5) A síntese proteica através de Western Blot das proteínas Akt, FoxO 1 e FoxO 4, S6k1 e a S6 em células C2C12 analisando temporalmente o efeito da Cisplatina (6h, 12h e 24h); (6) O estresse oxidativo mitocondrial em células do gânglio da raiz dorsal e do músculo Soleus de camundongos PKR-/- e PKR+/+ após tratamento com Cisplatina. Os resultados obtidos foram: (1) Que com o tratamento com cisplatina produziu hipernocicepção térmica e alodínia mecânica nos animais PKR+/+; (2) A reduz da fosforilação do p38 não justifica o quadro de hipernocicepção e a hipernocicepção pode ocorrer a partir do aumento da fosforilação de STAT 3; (3) Animais que não tem a PKR são menos vulneráveis à ação deletéria da cisplatina sobre o músculo pois todos os testes comportamentais para atividade motora; (4) Não houve diferença na proteólise total mas sim na síntese proteica em animais PKR tratados com cisplatina; (5) Há alteração na via Akt quando analisa temporalmente a ação da cisplatina; (6) animais PKR -/- apresentaram índices mais altos da respiração mitocondrial comparados aos PKR +/+. Este estudo combinou métodos de biologia celular e molecular com paradigmas comportamentais a fim de investigar os possíveis mecanismos de ação da PKR no desenvolvimento de hipersensibilidade sensorial após o tratamento com quimioterápico. Os resultados deste trabalho devem evidenciar novos mecanismos neurobiológicos que contribuam para o entendimento da fisiopatologia da dor crônica de origem neurotóxica e apontar novas estratégias terapêuticas para o tratamento da dor crônica causada por quimioterapia / Pain associated with cancer can be caused by only direct or indirect products of the primary pathology, but also by chemotherapeutic treatment. Cisplatin is one of the most effective and most common anti-neoplastic drugs without the treatment of solid tumors. However, one of its major side effects is peripheral neurotoxicity. The cellular and molecular mechanisms of chronic pain induced by chemotherapy are still rather obscure. Investigators of role of RNA-dependent protein kinase (PKR) in the different neurobiological mechanisms associated with chronic pain induced by the chemotherapeutic Cisplatin. The present study evaluated: (1) the development of mechanical allodynia and thermal hypernociception in mice PKR - / - and PKR + / + submitted to chemotherapy Cisplatin; (2) The state of phosphorylation of the MAPKs (Erk1,2, p38 and JNK / SAP) and the transcription factor STAT-3 in the cells dorsal root ganglion of Cisplatin-treated animals; (3) Changes in muscle strength and strength of mice PKR - / - and PKR + / + submitted to the administration of the chemotherapeutic Cisplatin; (4) Muscle protein in EDL (glycolytic) and soleus (oxidative) muscles of mice PKR - / - and PKR + / + after treatment with Cisplatin (5) Western Blot Synthesis Protein of Akt, FoxO 1 and FoxO 4 S6k1 proteins and S6 in C2C12 cells by temporarily analyzing the effect of Cisplatin (6h, 12h and 24h); (6) Mitochondrial oxidative stress in dorsal root ganglion and Soleil muscle cells of PKR - / - and PKR + / + mice after treatment with Cisplatin. The results obtained were: (1) That with the treatment with cisplatin produced thermal hypernociception and mechanical allodynia in the animals PKR + / +; (2) The reduced phosphorylation of p38 does not justify the hyperencouragement and hypernociception can occur from increased STAT 3 phosphorylation; (3) Animals that do not have a PKR are less vulnerable to the deleterious action of cisplatin on muscle for all behavioral tests for motor activities; (4) There was no difference in total proteolysis but in protein synthesis in PKR animals treated with cisplatin; (5) There is alteration in the Akt pathway when the action of cisplatin is temporarily analyzed; (6) Animals PKR - / - had higher mitochondrial respiration rates compared to PKR + / +. This study combined methods of cellular and molecular biology with behavioral paradigms to investigate the possible mechanisms of action of PKR in the development of sensory hypersensitivity after treatment with chemotherapy. The results of this program are mandatory, which are responsible for the development of medicines for health and human health