No presente trabalho desenvolveu-se uma rota sintética em fase sólida para obter de forma rápida o esqueleto da hiacintacina 110 utilizando-se L-Boc-prolina 101 como bloco de construção. Não há relatos na literatura, até o momento, do uso da Lprolina como material de partida para a síntese de núcleos pirrolizidínicos, entretanto o estudo desta rota é uma alternativa interessante porque possibilita a síntese destes biciclos em apenas 4 etapas. A síntese iniciou com o acoplamento entre a L-Bocprolina 101 e a resina Merifield 41 em condições clássicas. Após a retirada do grupamento protetor com ácido cloridríco por 40 minutos em temperatura ambiente, procedeu-se à adição de Michael do produto 103 ao propiolato de etila 116 gerando o enaminodiéster 104. Na última etapa usou-se DBU sob irradição de microondas por 10 minutos, obtendo-se o azabiciclo 110 com redimento de 37%. Em solução, através da adição de Michael entre a L-prolina O-protegida 95 e alcinos e alceno ativados obtevese adutos cuja estereoquímica das olefinas foi sempre E, com bons rendimentos (60- 95%). Os enaminodiésteres 97 e 118 foram facilmente convertidos nos seus correspondentes aminodiésteres 124 e 126 com NaBH(OAc)3 com redimento de 65%. Na etapa da ciclização de Dieckmann obteve-se sucesso utilizando Na/THF/3h sob refluxo gerando o azabiciclo[3.3.0]octano desejado com rendimento de 50-60%. Os análogos das hiacintacinas foram sintetizados a partir da redução dos produtos 109, 132 e 133 com LiAlH4/THF e rendimentos de 52%. Os produtos 109, 132, 133, 135, 136 e 137 foram testados para atividades antiparasitárias e apresentaram bons resultados para a ação carrapaticida com doses até 0,625μg/ml em ovos e 1,25μg/ml em larvas. / We present here an original solid-phase approach to synthesize rapidly the hyacinthacine core 110 using L-proline N-Boc 101 as building block. There is no reference in the literature wich uses L-proline as building block to synthesize this pirrolizidine skeleton. The study of this possibility would be extremely interesting because it could be used to prepare structural systems related to hyacinthacine in only four steps. The synthesis initiates with the coupling of L-Boc-proline 101 to Merrifield resin 41 under classical conditions. The protection group was removed with hidrogen chloride and the Michael addition was proveeded with adduct 103 and ethyl propiolate 116, afording 104 in satisfactory yields. At least, the azabicycle 110 was obtained by reacting 98 using DBU as catalyst at MW irradiation for 10 min, in good yields (37 %). In solution, we have proceed to Michael addition of L-proline O-protected 95 to activated alkynoates/alkenes conducing to aducts where the stereochemistry of the olefins was always E, with excellent yield (60-95%). Enaminoesters 97 and 118 could be easily converted into the corresponding aminodiesters 124 and 126 by NaBH(OAc)3 in 65% yield. In the step of the Diekmann cyclization of aminodiesters the sistem Na/THF/3h at reflux afforded the derived azabicyclo[3.3.0]octanes in 50- 60% yield. The analogs of the hyacinthacines were synthesized with reduction of 109, 132 and 133 with LiAlH4/THF in 52% yield with the stereochemistry to be determined. The products 109, 132, 133, 135, 136 and 137 were tested for parasitic activity and showed good results. Compounds 109, 132, 135 and 136 killed 100% of the larvae at the concentrations of 5 μg/ml and 2.5 μg/ml being not toxic at the lower concentrations. Compounds 133 and 137 were more toxic being lethal to the larvae at concentrations of 1.25 μg/ml but did not case death at the lower concentrations.

An environmentally friendly, rapid and cost effective analytical procedure based on dispersive liquid-liquid microextraction was developed for the determination of six tetracyclines (TCs) in meat destined for human consumption. Meat extracts were analyzed for TCs using a sensitive and selective analytical technique, liquid chromatography tandem mass spectrometry. Various influencing factors on the extraction, separation and determination of TCs such as pH of mobile phases, type and volume of disperser solvent, type and volume of extraction solvent and sample pH were optimized. Validation parameters such as calibration function, limit of detection (LOD), limit of quantification (LOQ), detection capability (CCα), decision limit (CCβ), accuracy and precision were established according to EU commission decision 2002/657/EC. Linearity in the range of 25-200 μg kg-1 was obtained with regression coefficients ranging from 0.9991 to 0.9998. Recoveries of spiked blank muscle samples at three levels (i.e. 50, 100 and 150 μg kg-1) ranged from 80 to 101% and reproducibility was between 2 and 7%. The LODs and LOQs ranged from 2.22 to 3.59 μg kg-1 and from 7.38 to 11.49 μg kg-1 respectively. The CCα ranged from 105 to 111 μg kg-1 while CCβ ranged from 107 to 122 μg kg-1. The proposed method compared well with the dispersive solid phase extraction method and was successfully applied to the determination of TCs in meat samples. Some of the thirty bovine muscle samples obtained from local abattoirs and butcheries were found to contain two tetracycline antibiotics residues (chlortetracycline and oxytetracycline) with oxytetracycline being the most commonly detected. The concentration levels of the TC residues detected in the eleven bovine muscle samples were between 12.4 and 68.9 μg kg-1, levels that are lower than the European Union set maximum residue level (MRL) of 100 μg kg-1 hence the meat was fit for human consumption. / Chemistry / M. Sc. (Chemistry)

Ce mémoire reporte dans une première partie les études menées sur des polymères à empreintes moléculaires (MIP) en extraction solide-liquide (SPE). La nature des interactions polymère-analyte, l’influence de la composition de la matrice de l’échantillon et la sélectivité des MIPs sont étudiés.La première application concerne l’extraction de molécules ciblées dans un extrait de plante. Deux MIPs respectivement préparés à partir de l’acide méthacrylique (MAA) et l’acide itaconique (IA) et avec respectivement la catharanthine et la vindoline comme molécule empreinte ont montré leur sélectivité sur des solutions standards puis sur un extrait de plante. Des expériences de réactivité croisée réalisées sur des molécules analogues à la molécule empreinte (alcaloïdes dimères) montrent la spécificité de reconnaissance des analytes par les MIPs. Le MIP-catharanthine est caractérisé par les isothermes de Scatchard et sa capacité est évaluée en SPE à partir de l’extrait de Catharanthus roseus. Un MIP préparé à partir de MAA avec la vinorelbine comme molécule empreinte a été appliqué à des matrices aqueuses salines pour l’extraction de la vinflunine et de son métabolite dans du plasma bovin et de l’urine. Des rendements d’extraction élevés ont été atteints grâce à une étude de l’impact des sels et au choix de solvants de lavage adaptés à la matrice. Une deuxième partie montre la simplicité d’utilisation et la sensibilité de la détection conductimétrique sans contact à couplage capacitif (C4D) lors de l’analyse du contre-ion et du principe actif dans des composés pharmaceutiques en électrophorèse capillaire (EC). La technique de la double injection a permis l’analyse simultanée des cations et des anions. La méthode EC-C4D développée est appliquée aux alcaloïdes Vinca et à différents médicaments avec des contre-ions anioniques ou cationiques. / This thesis reports in a first part results obtained with molecularly imprinted polymers (MIP) during solid liquid extraction. Polymer-analyte interactions, composition of the sample matrix and selectivity of MIPs have been studied.The first application concerned the extraction of molecules in a plant extract. Two MIPs respectively prepared from the methacrylic acid (MAA) and itaconic acid ( IA) and with respectively catharanthine and vindoline as template showed their selectivity on standard solutions then on a plant extract. Experiments of cross reactivity performed with analogue of the template (dimers alkaloids) have proved the specificity of analytes recognition by the MIPs. The MIP-catharanthine is characterized by Scatchard isotherms and its capacity was estimated from the extract of Catharanthus roseus. A MIP prepared from MAA with the vinorelbine as template was applied in salt aqueous matrices for the extraction of vinflunine and its metabolite in bovine plasma and urine. High extraction recoveries were reached with a study of the impact of salts and the choice of washing solvents adapted to the matrix. The second part showed the simplicity of use and the sensibility of capacitively coupled contactless conductivity detection (C4D) for the analysis of counter-ion and active principle in pharmaceutical compounds in capillary electrophoresis (CE). The technique of double injection allowed the simultaneous analysis of cations and anions. The developed method EC-C4D was applied to Vinca alkaloids and various medicines with anionic or cationic counter-ions.

No presente trabalho desenvolveu-se uma rota sintética em fase sólida para obter de forma rápida o esqueleto da hiacintacina 110 utilizando-se L-Boc-prolina 101 como bloco de construção. Não há relatos na literatura, até o momento, do uso da Lprolina como material de partida para a síntese de núcleos pirrolizidínicos, entretanto o estudo desta rota é uma alternativa interessante porque possibilita a síntese destes biciclos em apenas 4 etapas. A síntese iniciou com o acoplamento entre a L-Bocprolina 101 e a resina Merifield 41 em condições clássicas. Após a retirada do grupamento protetor com ácido cloridríco por 40 minutos em temperatura ambiente, procedeu-se à adição de Michael do produto 103 ao propiolato de etila 116 gerando o enaminodiéster 104. Na última etapa usou-se DBU sob irradição de microondas por 10 minutos, obtendo-se o azabiciclo 110 com redimento de 37%. Em solução, através da adição de Michael entre a L-prolina O-protegida 95 e alcinos e alceno ativados obtevese adutos cuja estereoquímica das olefinas foi sempre E, com bons rendimentos (60- 95%). Os enaminodiésteres 97 e 118 foram facilmente convertidos nos seus correspondentes aminodiésteres 124 e 126 com NaBH(OAc)3 com redimento de 65%. Na etapa da ciclização de Dieckmann obteve-se sucesso utilizando Na/THF/3h sob refluxo gerando o azabiciclo[3.3.0]octano desejado com rendimento de 50-60%. Os análogos das hiacintacinas foram sintetizados a partir da redução dos produtos 109, 132 e 133 com LiAlH4/THF e rendimentos de 52%. Os produtos 109, 132, 133, 135, 136 e 137 foram testados para atividades antiparasitárias e apresentaram bons resultados para a ação carrapaticida com doses até 0,625μg/ml em ovos e 1,25μg/ml em larvas. / We present here an original solid-phase approach to synthesize rapidly the hyacinthacine core 110 using L-proline N-Boc 101 as building block. There is no reference in the literature wich uses L-proline as building block to synthesize this pirrolizidine skeleton. The study of this possibility would be extremely interesting because it could be used to prepare structural systems related to hyacinthacine in only four steps. The synthesis initiates with the coupling of L-Boc-proline 101 to Merrifield resin 41 under classical conditions. The protection group was removed with hidrogen chloride and the Michael addition was proveeded with adduct 103 and ethyl propiolate 116, afording 104 in satisfactory yields. At least, the azabicycle 110 was obtained by reacting 98 using DBU as catalyst at MW irradiation for 10 min, in good yields (37 %). In solution, we have proceed to Michael addition of L-proline O-protected 95 to activated alkynoates/alkenes conducing to aducts where the stereochemistry of the olefins was always E, with excellent yield (60-95%). Enaminoesters 97 and 118 could be easily converted into the corresponding aminodiesters 124 and 126 by NaBH(OAc)3 in 65% yield. In the step of the Diekmann cyclization of aminodiesters the sistem Na/THF/3h at reflux afforded the derived azabicyclo[3.3.0]octanes in 50- 60% yield. The analogs of the hyacinthacines were synthesized with reduction of 109, 132 and 133 with LiAlH4/THF in 52% yield with the stereochemistry to be determined. The products 109, 132, 133, 135, 136 and 137 were tested for parasitic activity and showed good results. Compounds 109, 132, 135 and 136 killed 100% of the larvae at the concentrations of 5 μg/ml and 2.5 μg/ml being not toxic at the lower concentrations. Compounds 133 and 137 were more toxic being lethal to the larvae at concentrations of 1.25 μg/ml but did not case death at the lower concentrations.

L’activation à basse température est prometteuse pour l’intégration 3D séquentielle où lebudget thermique du transistor supérieur est limité (<650 ºC) pour ne pas dégrader letransistor inférieur, mais aussi dans le cas d’une intégration planaire afin d’atteindre des EOTultra fines et de contrôler le travail de sortie de la grille sans recourir à une intégration de type« gate-last ». Dans ce travail, l’activation par recroissance en phase solide (SPER) a étéétudiée afin de réduire le budget thermique de l’activation des dopants.L’activation à basse température présente plusieurs inconvénients. Les travauxprécédents montrent que les fuites de jonctions sont plus importantes dans ces dispositifs.Ensuite, des fortes désactivations de dopants ont été observées. Troisièmement, la faiblediffusion des dopants rend difficile la connexion des jonctions source et drain avec le canal.Dans ce travail, il est montré que dans un transistor FDSOI, l’augmentation des fuites dejonctions et la désactivation du Bore peuvent être évités grâce à la présence de l’oxyde enterré.De plus les conditions d’implantation ont été optimisées et les transistors activés à650 ºC atteignent les performances des transistors de référence. / Low temperature (LT) process is gaining interest in the frame of 3D sequentialintegration where limited thermal budget (<650 ºC) is needed for top FET to preserve bottomFET from any degradation and also in the standard planar integration for achieving ultra-thinEOT and work function control with high-k metal gate without gate-last integration scheme.In this work, LT Solid Phase Epitaxial Regrowth (SPER) has been investigated for reducingthe most critical thermal budget which is dopant activation.From previous works, LT activated devices face several challenges: First, higher junctionleakage limits their application to high performance devices. Secondly, strong deactivation ofthe metastable activated dopants was observed with post anneals. Thirdly, the dopant weakdiffusion makes it difficult to connect the channel with S/D.In this work, it is shown that the use of FDSOI enables to overcome junction leakage andBoron deactivation issues thanks to the defect cutting off and sinking effect of buried oxide.As a consequence, dopant deactivation in FDSOI devices is no longer an issue. Finally,implants conditions of LT transistors have been optimized to reach similar performance thanits standard high temperature counterparts.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar um método analítico empregando microextração em fase sólida (SPME) para detecção e quantificação de isoflurano (ISO) na forma volátil e incluso em nanoemulsões intravenosas e, ainda, avaliar o efeito biológico destas. A detecção do ISO foi realizada através de cromatografia em fase gasosa com detector de ionização de chama (CG/DIC). As condições ideais para realização da pré-concentração e extração de ISO através da técnica de SPME foram temperatura ambiente, agitação constante, 30 min de extração e 2 min de dessorção no injetor do CG. O método desenvolvido foi validado avaliando os parâmetros de especificidade, linearidade, limites de detecção e quantificação, precisão, exatidão e robustez. As nanoemulsões contendo ISO foram desenvolvidas através da homogeneização à alta pressão, e apresentaram diâmetro médio, índice de polidispersão, potencial zeta e pH de 150 ± 0,78 nm, 0,08 ± 0,01, - 18 ± 2,4 mV e 6,03 ± 0,04, respectivamente. O pH foi ajustado para 7,4 (valor fisiológico). O teor de ISO nas formulações foi de 98,4 %. Não houve modificação das características físico-químicas das nanoemulsões após 30 dias de armazenamento a 8 ºC. Análises de espalhamento de luz múltiplo não demonstraram tendência a fenômenos de instabilidade física para as formulações. Os estudos do efeito anestésico das nanoemulsões intravenosas contendo ISO em cães evidenciaram uma redução significativa (p < 0,05) na dose comparada com a administração de ISO volátil. Não houve alterações no débito cardíaco, saturação de oxigênio na hemoglobina e nos biomarcadores das funções renal, hepática e muscular. Uma queda na pressão arterial dos cães foi observada em todos os tratamentos devido ao efeito hipotensor do ISO. Após administração das nanoemulsões contendo ISO e branca, observou-se taquipnéia, edema, eritema, e baixas concentrações de dióxido de carbono expiradas. Assim, a nanoemulsificação do ISO foi realizada com sucesso e a aplicação na anestesia geral intravenosa foi demonstrada. / The aims of this work were to develop and validate an analytical method using solidphase microextraction (SPME) to detect and quantify isoflurane (ISO) inhalation liquid and loaded in intravenous nanoemulsions, and also evaluate the biological effect of the formulations. ISO detection was made by gas chromatography with flame ionization detector (GC/FID). The ideal conditions setting for the pre concentration and extraction of ISO through SPME were environmental temperature, constant stirring, 30 min for extraction and 2 min for analyte desorption in the GC inlet port. The developed method was validated by means of specificity, linearity, detection and quantification limits, precision, accuracy and robustness. The ISOloaded nanoemulsions were formulated by high-pressure homogenization, and presented average diameter, polydispersity index, zeta potential and pH of 150 ± 0.78 nm, 0.08 ± 0.01, -18 ± 2.4 mV and 6.03 ± 0.04, respectively. The pH was adjusted to 7.4 (physiological value). The drug content on the formulations was 98.4 %. After 30 days of storage at 8 ºC no changes on nanoemulsion’s physicalchemical characteristics were observed. Multiple light scattering analysis did not demonstrate any physical destabilization phenomena for the formulations. The anesthetic effect study for the intravenous ISO-loaded nanoemulsions in dogs highlighted a significant reduction (p < 0.05) in dosage regimen when compared to the volatile ISO administration. There were no alterations on cardiac rate, oxygen hemoglobin saturation and on biomarkers of the renal, hepatic and muscle functionalities. A decrease in dog’s arterial blood pressure in all treatments due the hypotensive effect caused by ISO was observed. After the administration of the nanomulsions, ISO-loaded and unloaded, occurred tachypnea, edema, erythema and low end tidal concentrations of carbon dioxide. Taking all above into account, the method was considered easy on execution and suitable for laboratory routines, the ISO nanoemulsification was made successfully and its application on general anesthesia was demonstrated.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2018-05-10T17:06:11Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Carolina Aparecida de Sousa Silva - 2018.pdf: 2891797 bytes, checksum: c1079049ce0d92f7213a7f8f71e94f4a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-05-10T18:11:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Carolina Aparecida de Sousa Silva - 2018.pdf: 2891797 bytes, checksum: c1079049ce0d92f7213a7f8f71e94f4a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-10T18:11:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Carolina Aparecida de Sousa Silva - 2018.pdf: 2891797 bytes, checksum: c1079049ce0d92f7213a7f8f71e94f4a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-04-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The iron oxide (Fe3O4) nanoparticles are promising adsorbents and, in this work, they were synthesized, characterized and applied as adsorbents in the adsorption of lead ions (Pb2+) using solid phase magnetic extraction (MSPE). The iron oxide was synthesized by the coprecipitation method and the obtained nanoparticles presented the crystalline phase of the oxide, being proved by the characterization by X-Ray Diffraction, X-ray Dispersive Energy and Absorption Spectroscopy in the Infrared region. In order to obtain information on the surface charge of the synthesized material, the pH at the zero loading point (pHPCZ) was determined indicating that the oxide surface is negatively charged at pH values above 9.4. Once the best pH (9.0) for adsorption was defined, the influence of the variables agitation time and mass of the adsorbent were evaluated, fixing them in 4 min and 3.0 mg respectively, in order to obtain the best conditions of the adsorption. adsorption process. The maximum adsorption capacity was obtained by the construction of adsorption isotherms, and a value of 31.60 mg.g1 was found. Through the kinetic study, it was observed that the adsorption obeys a pseudo-first-order kinetics. After the adsorption was optimized, the best desorption parameters were evaluated, aiming the development of an extraction/preconcentration method. Thus, 500μL of 0.5 mol.L-1 nitric acid was used as the eluent. The analytical performance was evaluated by means of the parameters, limit of detection (L.D.), limit of quantification (L.Q.), precision (D.P.R) and values found were 5.44 μg.L-1 ; 16.48 μg.L-1 and 0.25%, respectively, with the linear range of the method being 16.48 -500 μg.L-1 . Finally, the accuracy of the method was evaluated from recovery tests on samples of mineral water, micellar water and facial makeup with recovery values in the range of 95.94 - 118%. In addition, analyzes of certified water reference material (APS-1071) were also made to verify the accuracy of the proposed method. / As nanopartículas de óxido de ferro (Fe3O4) são adsorventes promissores e, neste trabalho foram sintetizadas, caracterizadas e aplicadas como adsorvente na adsorção de íons chumbo (Pb2+) utilizando extração magnética em fase sólida (MSPE). O óxido de ferro foi sintetizado pelo método de coprecipitação e as nanopartículas obtidas apresentaram a fase cristalina do óxido, sendo comprovado através da caracterização por Difração de Raio X, Energia Dispersiva de Raio X e Espectroscopia de Absorção na região do Infravermelho. A fim de se obter informações sobre a carga superficial do material sintetizado, o pH no ponto de carga zero (pHPCZ) foi determinado indicando que a superfície do óxido se encontra carregada negativamente em valores de pH acima de 9,4. Uma vez definido o melhor pH (9,0) para adsorção, a influência das variáveis tempo de agitação e massa do adsorvente foram avaliadas, fixando-as em 4 min e 3,0 mg respectivamente, a fim de se obter as melhores condições do processo de adsorção. A capacidade de adsorção máxima foi obtida pela construção de isotermas de adsorção, tendo sido encontrado um valor de 31,60 mg.g-1 . Através do estudo cinético, observou-se que a adsorção obedece uma cinética de pseudo-primeira-ordem. Após ter a adsorção otimizada, foram avaliados os melhores parâmetros para dessorção, visando o desenvolvimento de um método de extração/pré-concentração. Assim, 500µL de ácido nítrico 0,5 mol.L-1 foram utilizados como eluente. O desempenho analítico foi avaliado por meio dos parâmetros, limite de detecção (L.D.), limite de quantificação (L.Q.), precisão (D.P.R) e os valores encontrados foram 5,44 μg.L-1 ; 16,48 μg.L-1 e 0,25%, respectivamente, sendo a faixa linear do método igual a 16,48 –500 μg.L-1 . Por fim, a exatidão do método foi avaliada a partir de testes de recuperação em amostras de água mineral, água micelar e demaquilante facial com valores de recuperação na faixa de 95,94 – 118%. Além disso, análises de material certificado de referência de água (APS-1071) também foram feitas para constatar a exatidão do método proposto.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar um método analítico empregando microextração em fase sólida (SPME) para detecção e quantificação de isoflurano (ISO) na forma volátil e incluso em nanoemulsões intravenosas e, ainda, avaliar o efeito biológico destas. A detecção do ISO foi realizada através de cromatografia em fase gasosa com detector de ionização de chama (CG/DIC). As condições ideais para realização da pré-concentração e extração de ISO através da técnica de SPME foram temperatura ambiente, agitação constante, 30 min de extração e 2 min de dessorção no injetor do CG. O método desenvolvido foi validado avaliando os parâmetros de especificidade, linearidade, limites de detecção e quantificação, precisão, exatidão e robustez. As nanoemulsões contendo ISO foram desenvolvidas através da homogeneização à alta pressão, e apresentaram diâmetro médio, índice de polidispersão, potencial zeta e pH de 150 ± 0,78 nm, 0,08 ± 0,01, - 18 ± 2,4 mV e 6,03 ± 0,04, respectivamente. O pH foi ajustado para 7,4 (valor fisiológico). O teor de ISO nas formulações foi de 98,4 %. Não houve modificação das características físico-químicas das nanoemulsões após 30 dias de armazenamento a 8 ºC. Análises de espalhamento de luz múltiplo não demonstraram tendência a fenômenos de instabilidade física para as formulações. Os estudos do efeito anestésico das nanoemulsões intravenosas contendo ISO em cães evidenciaram uma redução significativa (p < 0,05) na dose comparada com a administração de ISO volátil. Não houve alterações no débito cardíaco, saturação de oxigênio na hemoglobina e nos biomarcadores das funções renal, hepática e muscular. Uma queda na pressão arterial dos cães foi observada em todos os tratamentos devido ao efeito hipotensor do ISO. Após administração das nanoemulsões contendo ISO e branca, observou-se taquipnéia, edema, eritema, e baixas concentrações de dióxido de carbono expiradas. Assim, a nanoemulsificação do ISO foi realizada com sucesso e a aplicação na anestesia geral intravenosa foi demonstrada. / The aims of this work were to develop and validate an analytical method using solidphase microextraction (SPME) to detect and quantify isoflurane (ISO) inhalation liquid and loaded in intravenous nanoemulsions, and also evaluate the biological effect of the formulations. ISO detection was made by gas chromatography with flame ionization detector (GC/FID). The ideal conditions setting for the pre concentration and extraction of ISO through SPME were environmental temperature, constant stirring, 30 min for extraction and 2 min for analyte desorption in the GC inlet port. The developed method was validated by means of specificity, linearity, detection and quantification limits, precision, accuracy and robustness. The ISOloaded nanoemulsions were formulated by high-pressure homogenization, and presented average diameter, polydispersity index, zeta potential and pH of 150 ± 0.78 nm, 0.08 ± 0.01, -18 ± 2.4 mV and 6.03 ± 0.04, respectively. The pH was adjusted to 7.4 (physiological value). The drug content on the formulations was 98.4 %. After 30 days of storage at 8 ºC no changes on nanoemulsion’s physicalchemical characteristics were observed. Multiple light scattering analysis did not demonstrate any physical destabilization phenomena for the formulations. The anesthetic effect study for the intravenous ISO-loaded nanoemulsions in dogs highlighted a significant reduction (p < 0.05) in dosage regimen when compared to the volatile ISO administration. There were no alterations on cardiac rate, oxygen hemoglobin saturation and on biomarkers of the renal, hepatic and muscle functionalities. A decrease in dog’s arterial blood pressure in all treatments due the hypotensive effect caused by ISO was observed. After the administration of the nanomulsions, ISO-loaded and unloaded, occurred tachypnea, edema, erythema and low end tidal concentrations of carbon dioxide. Taking all above into account, the method was considered easy on execution and suitable for laboratory routines, the ISO nanoemulsification was made successfully and its application on general anesthesia was demonstrated.

No presente trabalho desenvolveu-se uma rota sintética em fase sólida para obter de forma rápida o esqueleto da hiacintacina 110 utilizando-se L-Boc-prolina 101 como bloco de construção. Não há relatos na literatura, até o momento, do uso da Lprolina como material de partida para a síntese de núcleos pirrolizidínicos, entretanto o estudo desta rota é uma alternativa interessante porque possibilita a síntese destes biciclos em apenas 4 etapas. A síntese iniciou com o acoplamento entre a L-Bocprolina 101 e a resina Merifield 41 em condições clássicas. Após a retirada do grupamento protetor com ácido cloridríco por 40 minutos em temperatura ambiente, procedeu-se à adição de Michael do produto 103 ao propiolato de etila 116 gerando o enaminodiéster 104. Na última etapa usou-se DBU sob irradição de microondas por 10 minutos, obtendo-se o azabiciclo 110 com redimento de 37%. Em solução, através da adição de Michael entre a L-prolina O-protegida 95 e alcinos e alceno ativados obtevese adutos cuja estereoquímica das olefinas foi sempre E, com bons rendimentos (60- 95%). Os enaminodiésteres 97 e 118 foram facilmente convertidos nos seus correspondentes aminodiésteres 124 e 126 com NaBH(OAc)3 com redimento de 65%. Na etapa da ciclização de Dieckmann obteve-se sucesso utilizando Na/THF/3h sob refluxo gerando o azabiciclo[3.3.0]octano desejado com rendimento de 50-60%. Os análogos das hiacintacinas foram sintetizados a partir da redução dos produtos 109, 132 e 133 com LiAlH4/THF e rendimentos de 52%. Os produtos 109, 132, 133, 135, 136 e 137 foram testados para atividades antiparasitárias e apresentaram bons resultados para a ação carrapaticida com doses até 0,625μg/ml em ovos e 1,25μg/ml em larvas. / We present here an original solid-phase approach to synthesize rapidly the hyacinthacine core 110 using L-proline N-Boc 101 as building block. There is no reference in the literature wich uses L-proline as building block to synthesize this pirrolizidine skeleton. The study of this possibility would be extremely interesting because it could be used to prepare structural systems related to hyacinthacine in only four steps. The synthesis initiates with the coupling of L-Boc-proline 101 to Merrifield resin 41 under classical conditions. The protection group was removed with hidrogen chloride and the Michael addition was proveeded with adduct 103 and ethyl propiolate 116, afording 104 in satisfactory yields. At least, the azabicycle 110 was obtained by reacting 98 using DBU as catalyst at MW irradiation for 10 min, in good yields (37 %). In solution, we have proceed to Michael addition of L-proline O-protected 95 to activated alkynoates/alkenes conducing to aducts where the stereochemistry of the olefins was always E, with excellent yield (60-95%). Enaminoesters 97 and 118 could be easily converted into the corresponding aminodiesters 124 and 126 by NaBH(OAc)3 in 65% yield. In the step of the Diekmann cyclization of aminodiesters the sistem Na/THF/3h at reflux afforded the derived azabicyclo[3.3.0]octanes in 50- 60% yield. The analogs of the hyacinthacines were synthesized with reduction of 109, 132 and 133 with LiAlH4/THF in 52% yield with the stereochemistry to be determined. The products 109, 132, 133, 135, 136 and 137 were tested for parasitic activity and showed good results. Compounds 109, 132, 135 and 136 killed 100% of the larvae at the concentrations of 5 μg/ml and 2.5 μg/ml being not toxic at the lower concentrations. Compounds 133 and 137 were more toxic being lethal to the larvae at concentrations of 1.25 μg/ml but did not case death at the lower concentrations.

In this work a method using solid phase extraction (SPE) and gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC/MS) for determination of pyrimethanil, flumetralin and krexosim-methyl from water was developed. Different commercial sorvents were evaluated (C18, ENVI-Carb, Florisil, silica and ENVI-Carb/LC-NH2) at concentration level of 2.5 μg L-1 (three replicates). The best results were obtained using C18, with recovery values of 102.3, 79.0 and 89.0 % for pyrimethanil, flumetralin and kresoxim-methyl, respectively. Therefore, the validation of the method was carried out with C18 sorvent. Recovery experiments were carried out (seven replicates), at three fortification levels (0.5, 2.5 and 5.0 μg L-1), resulting in recoveries in a range of 62.6 to 104.6 % and relative standard deviations between 5.1 and 15.5 %. Detection and quantification limits ranged from 0.002 to 0.005 μg L-1 and from 0.007 to 0.147 μg L-1, respectively, for the different pesticides studied. The developed method was linear over the range assayed, 0.05-4.0 μg mL-1, with correlation coefficients above of 0.99. Next, peat was tested for solid-phase extraction of these pesticides from water. Recovery experiments were carried out (three replicates) at fortification level of 2.5 μg L-1, resulting in recoveries of 41.1, 95.9 and 88.3 % for pyrimethanil, flumetralin and kresoxim-methyl, respectively. Results have shown that the peat material can be successfully applied for analysis of flumetralin and kresoxim-methyl in water. The procedure developed was applied to the determination of these pesticides in drinking water sample. No pesticide residues, at concentrations above the limit of detection, were found in the sample. / A contaminação da água preocupa devido a sua grande importância para as formas de vida, em especial a humana, gerando a necessidade de um controle na contaminação das águas potável, de irrigação, de superfície, subterrâneas ou de efluentes industriais. Justifica-se assim a importância na determinação de resíduos de pesticidas em água. Neste trabalho foi desenvolvido e validado um método analítico utilizando a técnica de extração em fase sólida (EFS), com a avaliação da eficiência de diferentes sorventes para extração de resíduos dos pesticidas pirimetanil, flumetralina e cresoxim-metílico de água e análise por cromatografia a gás acoplada a espectrometria de massas (CG/EM). Foram avaliados os sorventes comerciais: C18, ENVI-Carb (carbono grafitinizado), Florisil, sílica e ENVI-Carb/LC-NH2 (resina polimérica do aminopropil), para o nível de fortificação de 2,5 μg L-1 em triplicata. A fase C18 apresentou os melhores valores de recuperação para pirimetanil, flumetralina e cresoxim-metílico, com os valores 102,3; 79,0 e 89,0 %, respectivamente. A validação do método foi realizada com o sorvente comercial C18. O estudo da recuperação dos pesticidas, em uma série de sete replicatas, mostrou valores de recuperação que variaram entre 62,6 e 104,6 % para os níveis de fortificação de 0,5, 2,5 e 5,0 μg L-1, com desvio padrão relativo entre 5,1 e 15,5 %, limite de detecção entre 0,002 e 0,044 μg L-1 e limite de quantificação entre 0,007 e 0,147 μg L-1. A curva analítica foi feita no extrato da matriz com os seguintes valores de concentração dos pesticidas: 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 μg mL-1 e apresentou r acima de 0,99. Em seguida, foi avaliada a turfa como sorvente para o nível de fortificação de 2,5 μg L-1 em triplicata. Os valores de recuperação para pirimetanil, flumetralina e cresoxim-metílico foram de 41,1; 95,9 e 88,3 %, respectivamente, sendo, portanto uma alternativa viável e de baixo custo para a extração dos pesticidas flumetralina e cresoxim-metílico de água. O método foi aplicado em amostra de água potável, utilizando como sorventes C18 e turfa, sendo que não foram detectados resíduos de pesticidas considerando os limites de detecção do método.