Introdução: No presente estudo foram avaliados biomarcadores na ocorrência de febre em pacientes neutropênicos após transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Objetivo: O objetivo principal foi avaliar os valores séricos de biomarcadores: proteína C reativa (PCR), procalcitonina (PCT) e IL-6 (interleucina-6) que possam identificar precocemente infecção em TCTH. Outro objetivo foi fatores de risco para óbito nessa população. Métodos: Os biomarcadores foram avaliados em um estudo prospectivo que incluiu 296 pacientes neutropênicos, submetidos a TCTH autólogo ou alogênico. Os biomarcadores PCT, PCR e IL-6 foram dosados nos seguintes momentos:dia da neutropenia constatada sem febre, evento febril ou hipotermia (T < 35ºC), 24 h após a febre ou hipotermia, 72 horas após a febre ou hipotermia e febre prolongada ou seja 48 horas após a coleta no momento anterior ou na persistência da febre, cinco dias após a coleta no momento anterior. Os dados clínicos e laboratoriais, foram avaliados até a evolução para alta ou o óbito, em uma planilha Excel® 2003 e foram processados pelos programas SPSS e STATA. Os pacientes foram classificados nos seguintes grupos (I- afebril; II- febre de origem indeterminada FOI e III- febre clinica ou microbiologicamente comprovada) em relação a cada marcador estudado (PCT, PCR e IL-6). Foram feitos cálculos para estabelecer área sob a curva ROC, sensibilidade, especificidade, para avaliação da febre e óbito. Para avaliar o desfecho óbito foi realizada análise multivariada com regressão logística stepwise. Resultados: Dos 296 pacientes, 190 apresentaram febre. Duzentos e dezesseis (73%) foram submetidos a transplantes autólogos e 80 (27,0%) alogênicos. Dos 80 casos de TCTH alogênicos 74 (92,6%) eram aparentados e apenas 6 (7,4%) aparentados. Dos 80 casos alogênicos 69 (86,3%) eram fullmatch e 11(13,7%) mismatch. Em relação aos grupos já citados acima, temos a seguinte distribuição: grupo I: 106 pacientes (35,8%); grupo II: 112 pacientes (37,8%) e grupo III: 78 (26,4%). Os valores de média e mediana da IL-6 no momento afebril no grupo I em relação ao grupo II (p = 0,013), apresentando valor significativamente maiores. Os níveis da PCR no grupo I diferiram de forma significativa dos encontrados no grupo III (p < 0,05). Os grupos diferiram em relação aos níveis de IL-6 e de PCR no momento febril. O grupo II apresentou concentrações de IL-6 e de PCR significativamente menores que o grupo III. Os melhores valores de corte de PCT para os momentos de coleta: febre, 24 horas após a febre, 72 horas de febre, e febre prolongada foram respectivamente: 0,32; 0,47; 0,46 e 0,35?g/L. No momento da febre a sensibilidade foi 52,3 e a especificidade 52,6 para o diagnóstico de infecção. Os melhores valores de corte de PCR para os momentos de febre, 24 horas após, 72 horas após e febre prolongada foram, respectivamente: 79, 120, 108 e 72 mg/L. No momento da febre a sensibilidade foi 55,4 e especificidade foi 55,1. Os melhores valores de corte de IL-6 para os momentos de febre, 24 h após, 72 horas após a febre e febre prolongada foram respectivamente: 34, 32, 16 e 9 pg/mL. A sensibilidade e especificidade no momento da febre foram respectivamente: 59,8 e 59,7. Na análise dos três biomarcadores no grupo de pacientes autólogos, verifica-se que só a IL-6 apresenta valores significativos nos momentos iniciais (afebril, febre e 24 horas após a febre). Os seguintes fatores de risco independentes foram identificados na análise multivariada: doador aparentado, doador não aparentado, infecção por Gram-negativo, DHL >= 390 (UI/L), ureia >= 25 (mg/dL) e PCR >= 120 (mg/L). Conclusões: IL-6 e PCR têm associação com diagnóstico precoce de infecção clinica ou microbiologicamente confirmada em neutropenia febril após TCTH. A associação dos três marcadores não apresentou nenhuma vantagem, e não melhorou a acurácia diagnóstica. A IL-6 foi o único biomarcador significativamente associado de forma precoce com infecção quando avaliado apenas pacientes submetidos a TCTH autólogos As variáveis independentes associadas com óbito foram: transplante alogênico, infecção por Gram-negativos, DHL >= 390UI/L no momento da febre e ureia >= 25 mg/dL no momento da febre e PCR >= 120 (mg/L) / Introduction: In the present study, biomarkers were assessed in the occurrence of fever in neutropenic patients upon hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Objective: The main objective was to assess the serum values of biomarkers: C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and IL-6 (interleukin-6) which can early identify infection in HSCT. Another objective was risk factors for death in that population. Methods: The biomarkers were assessed in a prospective study which comprised 296 neutropenic patients submitted to autologous or allogeneic HSCT. The biomarkers PCT, CRP and IL-6 were dosed at the following moments: day of afebrile neutropenia, febrile event or hypothermia (T < 35ºC), 24 h upon fever or hypothermia, 72 hours upon fever or hypothermia and long-standing fever, that is, 48 hours upon the last sampling or at fever persistence, five days upon the last sampling. The clinical and laboratory data were assessed up to the evolution to discharge or death, in an Excel® 2003 spreadsheet and were processed by the SPSS and STATA software. Patients were classified in the following groups (I- afebrile; II- fever of unknown origin FUO and III- clinically or microbiologically proven fever) in regard to each biomarker studied (PCT, CRP and IL-6). Calculations were made to establish the area under the ROC curve, sensitivity, specificity, for the assessment of the evolution and death. In order to assess the death outcome, a multivariate analysis with stepwise logistic regression was conducted. Results: Out of the 296 patients, 190 had fever. Two hundred and sixteen (73%) were submitted to autologous transplantations and 80 (27.0%) to allogeneic ones. Out of the 80 cases of allogeneic HSCT, 74 (92.6%) were related and only 6 (7.4%) were unrelated. Out of the 80 allogeneic cases, 69 (86.3%) were fullmatch and 11(13.7%) were mismatch. In regard to the groups mentioned above, we have the following distribution: group I: 106 patients (35.8%); group II: 112 patients (37.8%) and group III: 78 patients (26.4%). The mean and median values of IL-6 at fever onset in group I in regard to group II (p = 0.013), presenting significantly higher values. The levels of CRP in group I differed significantly from those found in group III (p < 0.05). The groups differed in regard to the levels of IL-6 and CRP at fever onset. Group II presented IL-6 and CRP concentrations significantly lower than group III. The best cut-off values of PCT for sampling: fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours of fever, and long-standing fever were, respectively: 0.32; 0.47; 0.46 and 0.35?g/L. At fever onset, sensitivity was 52.3 and specificity 52.6 for infection diagnosis. The best cut-off values of CRP for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 79, 120, 108 and 72 mg/L. At fever onset, sensitivity was 55.4 and specificity was 55.1. The best cut-off values of IL-6 for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 34, 32, 16 and 9 pg/mL. At fever onset, sensitivity and specificity were, respectively: 59.8 and 59.7. In the analysis of the three biomarkers in the group of autologous patients, it is observed that only IL-6 presents significant values at initial moments (afebrile, fever and 24 hours upon fever). The following independent risk factors were identified in the multivariate analysis: related donor, unrelated donor, Gram-negative infection, DHL >= 390 (UI/L), urea >= 25 (mg/dL) and CRP>=120 (mg/L). Conclusions: IL-6 and CRP are associated to the early diagnosis of clinically or microbiologically confirmed infection in post-HSCT febrile neutropenia. The association of the three biomarkers did not present any advantage, nor did it improve diagnostic accuracy. IL-6 was the only biomarker significantly associated at an early stage with infection when assessed only in patients submitted to autologous HSCT. The independent variables associated with death were: allogeneic transplantation, Gram-negative infection, DHL >= 390UI/L at fever onset and urea >= 25 mg/dL at fever onset and PCR >= 120 (mg/L)

O transplante de células-tronco hematopoiéticas tem sido a melhor opção terapêutica para muitas doenças. Seu sucesso, no entanto, depende de alguns fatores que influenciam a taxa de mortalidade. A doença do enxerto-contra-hospedeiro é uma causa de mortalidade. Apresenta duas formas, a aguda e a crônica, e ambas têm linfócitos T na patofisiologia. Outra causa são as infecções, cujos patógenos variam conforme o tempo de recuperação do sistema imune. O presente estudo avaliou a recuperação linfoide T com base no timo e distinção das subpopulações e citocinas nos pacientes que desenvolveram doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica no primeiro ano de transplante. Os pacientes foram alocados no Hospital de Transplante Amaral Carvalho (Jaú/SP) e tinham entre 18 e 60 anos de idade. No pré-transplante, foram comparados com indivíduos saudáveis, pareados em idade. Após o transplante, todos os pacientes foram acompanhados por um ano e seis meses, para observação de possíveis eventos de doença do enxerto-contra-hospedeiro e/ou infecções. A análise laboratorial foi feita com o sangue do paciente, sendo a primeira antes do transplante, seguidas por mais quatro, com intervalos de três meses. Tais avaliações laboratoriais tinham por objetivos caracterizar a função tímica por quantificação de sjTREC; as subpopulações de linfócitos T, por citometria de fluxo e a análise de citocinas, por Luminex. Foram estudados 172 indivíduos, sendo 75 do transplante alogênico, 43 do transplante autólogo, além de 54 pessoas saudáveis. Nossos resultados mostraram que os pacientes apresentaram função tímica diminuída antes mesmo da realização do transplante. A função tímica enfraquecida foi um fator de risco para doença do enxerto-contrahospedeiro crônica e a recuperação do sistema imune foi melhor nos pacientes que não apresentaram doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica após um ano do transplante. No entanto, a função tímica não foi diferente entre os pacientes que faleceram e os que estão vivos. No geral, não houve distinção quanto à apresentação das subpopulações de linfócitos T e à produção de citocinas entre os pacientes submetidos ao transplante alogênico que desenvolveram doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica, relativamente aos demais pacientes. Com o tempo, foi observada a recuperação gradual do compartimento linfoide T e diminuição na incidência de infecções. A taxa de infecções não influenciou a apresentação das subpopulações de linfócitos T e a produção de citocinas nos pacientes que desenvolveram doença do enxerto-contrahospedeiro crônica em relação aos demais pacientes. Como conclusão, a função tímica apresentou-se deteriorada antes da realização do transplante, porém não foi determinante para que houvesse piora na evolução clínica após o transplante. Os pacientes que desenvolveram doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica, independentemente da incidência de infecções, apresentaram semelhança no perfil das subpopulações de linfócitos T e das citocinas, quando comparados aos demais / Hematopoietic stem cell transplantation has been the best therapeutic option for many diseases. Its success depends on some factors that influence the mortality rate. Graftversus- host disease is one cause of mortality. It has two forms, acute and chronic, and both have T lymphocytes in their pathophysiology. Other causes are infections, whose pathogens vary according to immune system recovery time. The present study evaluated the lymphoid T recuperation through the thymus and the differentiation of subpopulations and cytokines in patients who developed chronic graft-versus-host disease at the first year of transplantation. The patients were allocated at Hospital de Transplantes Amaral Carvalho (Jaú/SP). They were between 18 and 60 years old. At pre-transplant phase, patients were compared to healthy individuals, age-matched. After transplantation, they were all assisted for one year and six months, so that graft-versushost disease\'s and infections\' events could be observed. The laboratory analysis was done by blood sample; the first occurred before the transplant, followed by four more, every three months. Laboratory examinations were performed to characterize thymic function by quantification of sjTREC; T lymphocyte subpopulations, by flow cytometry, and cytokine analysis, by Luminex. A total of 172 individuals were studied: 75 allogeneic transplant patients, 43 autologous transplant patients and 54 healthy persons. Our results showed that patients presented thymic function impaired even before the transplant. The weakening of the thymic function was a risk factor for chronic graft-versus-host disease and immune system recovery was better in patients who did not develop chronic graft-versus-host disease after one year of transplantation. However, the thymic function was not different between patients who died and those who remained alive. In general, there was no distinction of the presentation of T lymphocyte subpopulations and cytokines production among patients who underwent allogeneic transplant and developed chronic graft-versus-host disease, in comparison to the other patients. Over time, a gradual recovery of the T lymphoid compartment and a decrease in the infections incidence were observed. The infection rate did not influence the presentation of the T lymphocyte subpopulations and the production of cytokines in patients who developed chronic graft-versus-host disease in comparison to the other patients. In conclusion, the thymic function was impaired before transplantation, but it was not relevant for clinical evolution worsening after transplantation. Patients who developed chronic graft-versus-host disease, regardless of the incidence of infections, showed similar profile of T lymphocytes subpopulations and cytokines, relatively to other patients

A aspergilose invasiva (AI) é a infecção por fungos filamentosos mais comum em pacientes imunodeprimidos, especialmente em transplantes de células tronco hematopoiético e neoplasias hematológicas. Objetivo: Geral: Estabelecer a comparação entre a dosagem de Galactomanana (GM), 1,3betaD-glucana (BDG) e dados tomográficos no diagnóstico da AI bem como seu papel no desfecho clínico. Específicos: 1. Verificar a sensibilidade e especificidade dos ensaios de Galactomanana e de 1,3betaD-glucana no soro e lavado broncoalveolar. 2. Comparar os resultados da galatomanana e 1,3betaD-glucana com os dados de imagem em pacientes com suspeita de AI. 3. Verificar a relação entre a evolução dos níveis de GM e desfecho clínico (óbito e sobrevida). Casuística, Materiais e Métodos: Realizou-se um estudo tipo coorte prospectiva, incluindo 398 sujeitos das diversas enfermarias de pacientes imunodeprimidos do HCFMUSP, sendo incluídos dois grupos de pacientes: 202(51%) AI e 198(49%) controles. Resultados: Dos casos, 18 (8,8%) tinham aspergilose provada, 28 (13,7%) provável e 158 possível (77,5%), de acordo a classificação de 2002 EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer / Mycoses Study Group). Os sujeitos submetidos ao TCTH eram 42,7%, com neoplasias hematológicas 37%, TOS 9% e outras doenças 11,3%. Os fatores de risco associados ao desenvolvimento da AI foram neutropenia, monocitopenia, uso de corticóide, presença de doença pelo citomegalovírus e rejeição ou doença do enxerto contra o hospedeiro. O fator de risco associado à evolução para o óbito foi a presença de AI. Foram observados bons desempenhos para a GM tanto no soro como no LBA com LR menores que os registrados na literatura. O melhor desempenho da GM no soro para aspergilose+provável ocorreu com LR de 0,35 com sensibilidade-S, especificidade-E, valor preditivo positivo- VPP), valor preditivo negativo-VPN) e área sob a curva-ASC de 54,4%, 73,4%, 50,8%, 76,2% e 0,64, sendo os valores superiores para aspergilose provada tanto na S, como E, VPN. No LBA os valores de S-E-VPP-VPN-ASC para GM para LR de 0,65 para aspergilose provável + provada foram 58,3%, 92,6%, 87,5%,71,4% e 0,75, sendo na aspergilose provada os valores de S, e VPN superiores. Nesta casuística, o melhor desempenho para BDG no soro apontou para uma LR de 100 pg/mL na aspergilose provável+provada, com 54,5%, 73,4%, 50,8% e 76,2%, 0,64 respectivamente para S-E-VPP-VPN-ASC. Para BDG no LBA, a LR na aspergilose provável + provada foi de 140 pg/mL, com os mesmos valores de 46,7%, 76,7%, 70%, 55,6% e 0.62, respectivamente. Conclusão: A GM no LBA e no soro foram úteis no diagnóstico da aspergilose mediante emprego de LR menores, sendo mais sensível na LBA, principalmente em estágios iniciais da forma angioinvasiva. A persistência de GM sérica foi relacionada ao óbito em relação à negativação da mesma. A proporção de concordância entre a TC e os biomarcadores no soro e no LBA variou de 0,5 a 0,6, com pequena concordância na estatística kappa. Excelente concordância foi observada entre dois radiologistas independentes, que analisaram de maneira cega as TC de sujeitos com aspergilose provada. Nesta casuística com inclusão de doenças sistêmicas e endêmicas, a BDG teve baixo desempenho diagnóstico / Invasive aspergillosis (IA) has become the leading infectious cause of death in immunocompromised hosts, particularly in subjects under SCTH and hematologic neoplasias. Objectives: General: To compare the performance of GM and BG tests in serum and bronchoalveolar lavage fluid (BAL) and computer tomography (CT) scans in the diagnosis of IA in immunocompromised hosts as well as their role in the patient outcome. Specific: 1. To analyse the sensitivity and specificity of Galactomannan and 1,3 betaD-glucan assays in the serum and bronchoalveolar lavage. 2. To compare the results of Galactomannan and 1,3betaD-glucan assays with CT scans in patients with invasive aspergilosis. 3. To analyse the relationship between the evolution of galactomannan levels and clinical outcome (death or survival). Patients, Materials and Methods: From December 2008 to March 2013, a prospective cohort of 398 patients from several wards of immunocompromised patients of Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, University of São Paulo was included classified in two groups of patients: 202 (51%) with invasive aspergillosis (IA) and 198 (49%) control patients. Results: Considering 202 cases, 18(8.8%) were subjects with proven, 28(13.7%) with probable aspergillosis and 156(77.5%), with possible aspergillosis, according to 2002 EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) criteria. The most common underlying disease were: HSCT (42.7%), hematologic malignancy (37%), SOT (9%), or other diseases (11.3%). The main risk factors associated with IA were neutropenia, monocytopenia, patients under corticosterois, presence of CMV disease, and rejection or graft versus host disease. The risk factor associated with death was the presence of invasive aspergillosis. Good performances for serum and BAL GM were registered with lower cutoffs in the present workin relationship to those found in the literature. The best cutoff for proven + probable aspergillosis for serum GM was observed at 0.35 vallue with Sensitivity-S, Specificity-Sp, Positive Predictive value-PPV), Negative Predictive Value-NPV) and AUC of 54.4%, 73.4%, 50.8%, 76.2% and 0.64; the values for proven aspergillosis alone were higher for S, Sp and NPV. On BAL tests for GM (cutoff value of 0.65) in proven+probable aspergillosis we observed 58.3%, 92.6%, 87.5%,71.4%, 0.75, respectively as S-Sp-PPV-NPVAUC; the sensitivity and VPN were higher in proven aspergillosis alone. In this work, the best performance in proven+probable aspergillosis for serum BDG showed 100 pg/ML as cutoff value, with 54.5%, 73.4%, 50.8%,76.2%, 0.64 for S-Sp-PPVNPV- AUC, respectively. For BAL- BDG, the cut off for proven+probable aspergillosis was 140 pg/mL, and we observed 46.7%, 76.7%, 70.0%, 55.,6%, 0.62, respectively for for S-Sp-PPV-NPV-AUC. Conclusion: The serum and BAL GM are useful tests for diagnosis in early stages of angioinvasive form at lower cutoffs; BAL GM is more sensitive. Agreement proportion between CT scan and each biomarker in the serum or BAL ranged from 0.5-0.6, with low ? index. Perfect ? statistic was observed for analysis of CT scan of subjects in proven aspergillosis by two independent radiologists, blinded for diagnosis. Persistence of serum GM was associated to death in relationship with its negativation. BDG test showed low performance in this work, where systemic and endemic diseases were included

INTRODUÇÃO: Os enxertos de gordura tem se mostrado como uma poderosa técnica cirúrgica em reconstrução mamaria secundária e os enxertos enriquecidos com células-tronco, além de suas ações parácrinas, vem apresentando resultados encorajadores no que tange a persistência volumétrica. OBJETIVO: Este estudo clínico teve como objetivo analisar comparativamente quantitativa e qualitativamente enxertos de gordura enriquecidos com células da fração vásculoestromal em reconstrução mamária secundária e a incidência de complicações. MÉTODO: Nós desenvolvemos um método que produz enxertos de gordura, na sala de cirurgia, em uma taxa de enriquecimento maior que os já publicados (2:1). Este estudo clínico prospectivo e controlado analisou qualitativa e quantitativamente enxertos de gordura com (GT - grupo tronco) e sem (GC - grupo controle) adição das células da fração vásculo-estromal fresca em reconstrução mamária secundária; através de volumetria mamária por RNM de mamas, imunofenotipagem e contagem celular. Também foram estudados os resultados estéticos, a satisfação das pacientes e as complicações. RESULTADOS: A persistência volumétrica no GT foi 78,9% e 51,4% no GC, entretanto não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. CD90 foi o marcador mais expresso e que alcançou diferença significante e ao mesmo tempo apresentou correlação positiva entre a sua expressão e a persistência volumétrica (r=0.651, p=0.03). Necrose gordurosa ocorreu, isoladamente em 4 pacientes do GT submetidas à radioterapia e nenhuma paciente do GC apresentou este evento. Desta forma, pacientes do GC mostraram tendência de estar mais satisfeitas com o enxerto de gordura. Nos dois grupos, os resultados estéticos foram iguais e não foram observadas recidivas loco-regionais. CONCLUSÃO: Os resultados do enriquecimento em uma taxa maior que as já publicadas são encorajadores, apesar de a persistência volumétrica não ter alcançado diferença estatisticamente significante entre os grupos. Enxertos de gordura enriquecidos na proporção 2:1 podem não ser indicados para pacientes submetidas à radioterapia apesar de terem se mostrados seguros num tempo de seguimento de 3 anos / BACKGROUND: Fat grafting is a tremendous tool in secondary breast reconstruction. Stromal vascular fraction (SVF) enriched fat grafts have been presenting promising results regarding volume maintenance. OBJECTIVE: The main purpose of this study was to analyze comparatively SVF-enriched fat grafts in secondary breast reconstruction: volumetric persistence, expression of surface markers and complications. METHODS: We developed a method that produces a superior SVF enrichment rate (2:1) in the operating theatre. This prospective and controlled trial analyzed quantitatively and qualitatively fat grafts with (stem cells group - SG) and without (control group - CG) SVF enrichment in secondary breast reconstruction, through MRI-based volumetry, immunophenotyping and cell counting. Also, patient satisfaction, aesthetic outcomes and complications were analyzed. RESULTS: Volumetric persistence in the SG was 78,9% and 51,4% in the CG, however it did not reach statistical significant difference. CD90 was the only marker highly expressed in the SG and showed a positive correlation with volumetric persistence (r=0.651, p=0.03). Fat necrosis occurred in 4 patients in the SG and in none in the CG. Patients in the CG showed a trend to be more satisfied. Considering aesthetics, both groups presented improvements. No locoregional recurrences were observed. CONCLUSIONS: Results are encouraging despite the fact that SVF enrichment in a higher supplementation rate did not improve, with statistical significance, fat graft volumetric persistence. Enriched fat grafts have proven to be safe in a 3-years follow up, however they do not seem suitable for patients that received radiotherapy

O transplante de células tronco hematopoéticas alogênico e autogênico na leucemia mielóide aguda em primeira remissão completa: analise de 62 pacientes. Os pacientes foram submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas alogênico e autogênico. Ao final do estudo estavam vivos no alogênico 43,3% e no autogênico 62,5%. Consolidação intensiva teve melhor sobrevida no alogênico. Os pacientes com DECH aguda grau II tiveram melhor sobrevida. Dois pacientes com DECH crônica extensa morreram. Óbito por infecção ocorreu com maior freqüência no alogênico seguido de recidiva. No autogênico a recidiva foi a principal causa de óbito. Morte por toxicidade ocorreu em 47% dos pacientes que foram a óbito no alogênico e em 8,3% no autogênico. Na analise múltipla de Cox a consolidação intensiva e DECH crônica, tiveram significância. / The allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia in first complete remission: analyses of 62 patients. The patients were submitted to allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation. The end of the study were kept alive in allogeneic 43,3% and in autologous 65,2%. Patient in allogeneic who were consolidated had better survival. Patients with acute GVHD grade II had better survival. Two patients with chronic GVHD in intense, died. Infection was the most frequent dead cause in allogeneic following relapse. In autologous the relapse was the principal cause of death. Toxicity occurred in 47% of patients who died in allogeneic and 8,3% in autologous. In cox multiple analyses intensive consolidation and chronic GVHD had significance.

A aspergilose invasiva (AI) é a infecção por fungos filamentosos mais comum em pacientes imunodeprimidos, especialmente em transplantes de células tronco hematopoiético e neoplasias hematológicas. Objetivo: Geral: Estabelecer a comparação entre a dosagem de Galactomanana (GM), 1,3betaD-glucana (BDG) e dados tomográficos no diagnóstico da AI bem como seu papel no desfecho clínico. Específicos: 1. Verificar a sensibilidade e especificidade dos ensaios de Galactomanana e de 1,3betaD-glucana no soro e lavado broncoalveolar. 2. Comparar os resultados da galatomanana e 1,3betaD-glucana com os dados de imagem em pacientes com suspeita de AI. 3. Verificar a relação entre a evolução dos níveis de GM e desfecho clínico (óbito e sobrevida). Casuística, Materiais e Métodos: Realizou-se um estudo tipo coorte prospectiva, incluindo 398 sujeitos das diversas enfermarias de pacientes imunodeprimidos do HCFMUSP, sendo incluídos dois grupos de pacientes: 202(51%) AI e 198(49%) controles. Resultados: Dos casos, 18 (8,8%) tinham aspergilose provada, 28 (13,7%) provável e 158 possível (77,5%), de acordo a classificação de 2002 EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer / Mycoses Study Group). Os sujeitos submetidos ao TCTH eram 42,7%, com neoplasias hematológicas 37%, TOS 9% e outras doenças 11,3%. Os fatores de risco associados ao desenvolvimento da AI foram neutropenia, monocitopenia, uso de corticóide, presença de doença pelo citomegalovírus e rejeição ou doença do enxerto contra o hospedeiro. O fator de risco associado à evolução para o óbito foi a presença de AI. Foram observados bons desempenhos para a GM tanto no soro como no LBA com LR menores que os registrados na literatura. O melhor desempenho da GM no soro para aspergilose+provável ocorreu com LR de 0,35 com sensibilidade-S, especificidade-E, valor preditivo positivo- VPP), valor preditivo negativo-VPN) e área sob a curva-ASC de 54,4%, 73,4%, 50,8%, 76,2% e 0,64, sendo os valores superiores para aspergilose provada tanto na S, como E, VPN. No LBA os valores de S-E-VPP-VPN-ASC para GM para LR de 0,65 para aspergilose provável + provada foram 58,3%, 92,6%, 87,5%,71,4% e 0,75, sendo na aspergilose provada os valores de S, e VPN superiores. Nesta casuística, o melhor desempenho para BDG no soro apontou para uma LR de 100 pg/mL na aspergilose provável+provada, com 54,5%, 73,4%, 50,8% e 76,2%, 0,64 respectivamente para S-E-VPP-VPN-ASC. Para BDG no LBA, a LR na aspergilose provável + provada foi de 140 pg/mL, com os mesmos valores de 46,7%, 76,7%, 70%, 55,6% e 0.62, respectivamente. Conclusão: A GM no LBA e no soro foram úteis no diagnóstico da aspergilose mediante emprego de LR menores, sendo mais sensível na LBA, principalmente em estágios iniciais da forma angioinvasiva. A persistência de GM sérica foi relacionada ao óbito em relação à negativação da mesma. A proporção de concordância entre a TC e os biomarcadores no soro e no LBA variou de 0,5 a 0,6, com pequena concordância na estatística kappa. Excelente concordância foi observada entre dois radiologistas independentes, que analisaram de maneira cega as TC de sujeitos com aspergilose provada. Nesta casuística com inclusão de doenças sistêmicas e endêmicas, a BDG teve baixo desempenho diagnóstico / Invasive aspergillosis (IA) has become the leading infectious cause of death in immunocompromised hosts, particularly in subjects under SCTH and hematologic neoplasias. Objectives: General: To compare the performance of GM and BG tests in serum and bronchoalveolar lavage fluid (BAL) and computer tomography (CT) scans in the diagnosis of IA in immunocompromised hosts as well as their role in the patient outcome. Specific: 1. To analyse the sensitivity and specificity of Galactomannan and 1,3 betaD-glucan assays in the serum and bronchoalveolar lavage. 2. To compare the results of Galactomannan and 1,3betaD-glucan assays with CT scans in patients with invasive aspergilosis. 3. To analyse the relationship between the evolution of galactomannan levels and clinical outcome (death or survival). Patients, Materials and Methods: From December 2008 to March 2013, a prospective cohort of 398 patients from several wards of immunocompromised patients of Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, University of São Paulo was included classified in two groups of patients: 202 (51%) with invasive aspergillosis (IA) and 198 (49%) control patients. Results: Considering 202 cases, 18(8.8%) were subjects with proven, 28(13.7%) with probable aspergillosis and 156(77.5%), with possible aspergillosis, according to 2002 EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) criteria. The most common underlying disease were: HSCT (42.7%), hematologic malignancy (37%), SOT (9%), or other diseases (11.3%). The main risk factors associated with IA were neutropenia, monocytopenia, patients under corticosterois, presence of CMV disease, and rejection or graft versus host disease. The risk factor associated with death was the presence of invasive aspergillosis. Good performances for serum and BAL GM were registered with lower cutoffs in the present workin relationship to those found in the literature. The best cutoff for proven + probable aspergillosis for serum GM was observed at 0.35 vallue with Sensitivity-S, Specificity-Sp, Positive Predictive value-PPV), Negative Predictive Value-NPV) and AUC of 54.4%, 73.4%, 50.8%, 76.2% and 0.64; the values for proven aspergillosis alone were higher for S, Sp and NPV. On BAL tests for GM (cutoff value of 0.65) in proven+probable aspergillosis we observed 58.3%, 92.6%, 87.5%,71.4%, 0.75, respectively as S-Sp-PPV-NPVAUC; the sensitivity and VPN were higher in proven aspergillosis alone. In this work, the best performance in proven+probable aspergillosis for serum BDG showed 100 pg/ML as cutoff value, with 54.5%, 73.4%, 50.8%,76.2%, 0.64 for S-Sp-PPVNPV- AUC, respectively. For BAL- BDG, the cut off for proven+probable aspergillosis was 140 pg/mL, and we observed 46.7%, 76.7%, 70.0%, 55.,6%, 0.62, respectively for for S-Sp-PPV-NPV-AUC. Conclusion: The serum and BAL GM are useful tests for diagnosis in early stages of angioinvasive form at lower cutoffs; BAL GM is more sensitive. Agreement proportion between CT scan and each biomarker in the serum or BAL ranged from 0.5-0.6, with low ? index. Perfect ? statistic was observed for analysis of CT scan of subjects in proven aspergillosis by two independent radiologists, blinded for diagnosis. Persistence of serum GM was associated to death in relationship with its negativation. BDG test showed low performance in this work, where systemic and endemic diseases were included

O transplante de células tronco hematopoéticas alogênico e autogênico na leucemia mielóide aguda em primeira remissão completa: analise de 62 pacientes. Os pacientes foram submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas alogênico e autogênico. Ao final do estudo estavam vivos no alogênico 43,3% e no autogênico 62,5%. Consolidação intensiva teve melhor sobrevida no alogênico. Os pacientes com DECH aguda grau II tiveram melhor sobrevida. Dois pacientes com DECH crônica extensa morreram. Óbito por infecção ocorreu com maior freqüência no alogênico seguido de recidiva. No autogênico a recidiva foi a principal causa de óbito. Morte por toxicidade ocorreu em 47% dos pacientes que foram a óbito no alogênico e em 8,3% no autogênico. Na analise múltipla de Cox a consolidação intensiva e DECH crônica, tiveram significância. / The allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia in first complete remission: analyses of 62 patients. The patients were submitted to allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation. The end of the study were kept alive in allogeneic 43,3% and in autologous 65,2%. Patient in allogeneic who were consolidated had better survival. Patients with acute GVHD grade II had better survival. Two patients with chronic GVHD in intense, died. Infection was the most frequent dead cause in allogeneic following relapse. In autologous the relapse was the principal cause of death. Toxicity occurred in 47% of patients who died in allogeneic and 8,3% in autologous. In cox multiple analyses intensive consolidation and chronic GVHD had significance.

Introdução: No presente estudo foram avaliados biomarcadores na ocorrência de febre em pacientes neutropênicos após transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Objetivo: O objetivo principal foi avaliar os valores séricos de biomarcadores: proteína C reativa (PCR), procalcitonina (PCT) e IL-6 (interleucina-6) que possam identificar precocemente infecção em TCTH. Outro objetivo foi fatores de risco para óbito nessa população. Métodos: Os biomarcadores foram avaliados em um estudo prospectivo que incluiu 296 pacientes neutropênicos, submetidos a TCTH autólogo ou alogênico. Os biomarcadores PCT, PCR e IL-6 foram dosados nos seguintes momentos:dia da neutropenia constatada sem febre, evento febril ou hipotermia (T < 35ºC), 24 h após a febre ou hipotermia, 72 horas após a febre ou hipotermia e febre prolongada ou seja 48 horas após a coleta no momento anterior ou na persistência da febre, cinco dias após a coleta no momento anterior. Os dados clínicos e laboratoriais, foram avaliados até a evolução para alta ou o óbito, em uma planilha Excel® 2003 e foram processados pelos programas SPSS e STATA. Os pacientes foram classificados nos seguintes grupos (I- afebril; II- febre de origem indeterminada FOI e III- febre clinica ou microbiologicamente comprovada) em relação a cada marcador estudado (PCT, PCR e IL-6). Foram feitos cálculos para estabelecer área sob a curva ROC, sensibilidade, especificidade, para avaliação da febre e óbito. Para avaliar o desfecho óbito foi realizada análise multivariada com regressão logística stepwise. Resultados: Dos 296 pacientes, 190 apresentaram febre. Duzentos e dezesseis (73%) foram submetidos a transplantes autólogos e 80 (27,0%) alogênicos. Dos 80 casos de TCTH alogênicos 74 (92,6%) eram aparentados e apenas 6 (7,4%) aparentados. Dos 80 casos alogênicos 69 (86,3%) eram fullmatch e 11(13,7%) mismatch. Em relação aos grupos já citados acima, temos a seguinte distribuição: grupo I: 106 pacientes (35,8%); grupo II: 112 pacientes (37,8%) e grupo III: 78 (26,4%). Os valores de média e mediana da IL-6 no momento afebril no grupo I em relação ao grupo II (p = 0,013), apresentando valor significativamente maiores. Os níveis da PCR no grupo I diferiram de forma significativa dos encontrados no grupo III (p < 0,05). Os grupos diferiram em relação aos níveis de IL-6 e de PCR no momento febril. O grupo II apresentou concentrações de IL-6 e de PCR significativamente menores que o grupo III. Os melhores valores de corte de PCT para os momentos de coleta: febre, 24 horas após a febre, 72 horas de febre, e febre prolongada foram respectivamente: 0,32; 0,47; 0,46 e 0,35?g/L. No momento da febre a sensibilidade foi 52,3 e a especificidade 52,6 para o diagnóstico de infecção. Os melhores valores de corte de PCR para os momentos de febre, 24 horas após, 72 horas após e febre prolongada foram, respectivamente: 79, 120, 108 e 72 mg/L. No momento da febre a sensibilidade foi 55,4 e especificidade foi 55,1. Os melhores valores de corte de IL-6 para os momentos de febre, 24 h após, 72 horas após a febre e febre prolongada foram respectivamente: 34, 32, 16 e 9 pg/mL. A sensibilidade e especificidade no momento da febre foram respectivamente: 59,8 e 59,7. Na análise dos três biomarcadores no grupo de pacientes autólogos, verifica-se que só a IL-6 apresenta valores significativos nos momentos iniciais (afebril, febre e 24 horas após a febre). Os seguintes fatores de risco independentes foram identificados na análise multivariada: doador aparentado, doador não aparentado, infecção por Gram-negativo, DHL >= 390 (UI/L), ureia >= 25 (mg/dL) e PCR >= 120 (mg/L). Conclusões: IL-6 e PCR têm associação com diagnóstico precoce de infecção clinica ou microbiologicamente confirmada em neutropenia febril após TCTH. A associação dos três marcadores não apresentou nenhuma vantagem, e não melhorou a acurácia diagnóstica. A IL-6 foi o único biomarcador significativamente associado de forma precoce com infecção quando avaliado apenas pacientes submetidos a TCTH autólogos As variáveis independentes associadas com óbito foram: transplante alogênico, infecção por Gram-negativos, DHL >= 390UI/L no momento da febre e ureia >= 25 mg/dL no momento da febre e PCR >= 120 (mg/L) / Introduction: In the present study, biomarkers were assessed in the occurrence of fever in neutropenic patients upon hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Objective: The main objective was to assess the serum values of biomarkers: C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and IL-6 (interleukin-6) which can early identify infection in HSCT. Another objective was risk factors for death in that population. Methods: The biomarkers were assessed in a prospective study which comprised 296 neutropenic patients submitted to autologous or allogeneic HSCT. The biomarkers PCT, CRP and IL-6 were dosed at the following moments: day of afebrile neutropenia, febrile event or hypothermia (T < 35ºC), 24 h upon fever or hypothermia, 72 hours upon fever or hypothermia and long-standing fever, that is, 48 hours upon the last sampling or at fever persistence, five days upon the last sampling. The clinical and laboratory data were assessed up to the evolution to discharge or death, in an Excel® 2003 spreadsheet and were processed by the SPSS and STATA software. Patients were classified in the following groups (I- afebrile; II- fever of unknown origin FUO and III- clinically or microbiologically proven fever) in regard to each biomarker studied (PCT, CRP and IL-6). Calculations were made to establish the area under the ROC curve, sensitivity, specificity, for the assessment of the evolution and death. In order to assess the death outcome, a multivariate analysis with stepwise logistic regression was conducted. Results: Out of the 296 patients, 190 had fever. Two hundred and sixteen (73%) were submitted to autologous transplantations and 80 (27.0%) to allogeneic ones. Out of the 80 cases of allogeneic HSCT, 74 (92.6%) were related and only 6 (7.4%) were unrelated. Out of the 80 allogeneic cases, 69 (86.3%) were fullmatch and 11(13.7%) were mismatch. In regard to the groups mentioned above, we have the following distribution: group I: 106 patients (35.8%); group II: 112 patients (37.8%) and group III: 78 patients (26.4%). The mean and median values of IL-6 at fever onset in group I in regard to group II (p = 0.013), presenting significantly higher values. The levels of CRP in group I differed significantly from those found in group III (p < 0.05). The groups differed in regard to the levels of IL-6 and CRP at fever onset. Group II presented IL-6 and CRP concentrations significantly lower than group III. The best cut-off values of PCT for sampling: fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours of fever, and long-standing fever were, respectively: 0.32; 0.47; 0.46 and 0.35?g/L. At fever onset, sensitivity was 52.3 and specificity 52.6 for infection diagnosis. The best cut-off values of CRP for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 79, 120, 108 and 72 mg/L. At fever onset, sensitivity was 55.4 and specificity was 55.1. The best cut-off values of IL-6 for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 34, 32, 16 and 9 pg/mL. At fever onset, sensitivity and specificity were, respectively: 59.8 and 59.7. In the analysis of the three biomarkers in the group of autologous patients, it is observed that only IL-6 presents significant values at initial moments (afebrile, fever and 24 hours upon fever). The following independent risk factors were identified in the multivariate analysis: related donor, unrelated donor, Gram-negative infection, DHL >= 390 (UI/L), urea >= 25 (mg/dL) and CRP>=120 (mg/L). Conclusions: IL-6 and CRP are associated to the early diagnosis of clinically or microbiologically confirmed infection in post-HSCT febrile neutropenia. The association of the three biomarkers did not present any advantage, nor did it improve diagnostic accuracy. IL-6 was the only biomarker significantly associated at an early stage with infection when assessed only in patients submitted to autologous HSCT. The independent variables associated with death were: allogeneic transplantation, Gram-negative infection, DHL >= 390UI/L at fever onset and urea >= 25 mg/dL at fever onset and PCR >= 120 (mg/L)

Targeting mycophenolate mofetil for graft-versus-host disease prophylaxis after allogenic blood stem cell transplantation

Dissertation (Ph.D.)--University of South Florida, 2009. / Title from PDF of title page. Document formatted into pages; contains 164 pages. Includes vita. Includes bibliographical references.