Introdução: Cistite Hemorrágica (CH) é uma grave complicação do Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) Alogênico. Sua incidência varia de 12 a 25,5%. A forma precoce desenvolve-se devido aos efeitos tóxicos de certos quimioterápicos usados no regime de condicionamento, especialmente Ciclofosfamida. Já a CH tardia ocorre a partir do terceiro dia após o TCTH e sua etiologia é multifatorial. Vários fatores de risco para o desenvolvimento de CH tardia foram descritos, incluindo Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) aguda, doador não relacionado, infecções por vírus urotrópicos, sexo masculino e condicionamento mieloablativo. Materiais e Métodos: O presente estudo tem como objetivos descrever a incidência de CH em pacientes adultos e pediátricos submetidos a TCTH alogênico e identificar fatores de risco associados ao desenvolvimento de CH nesta população. Foram analisados dados de prontuário de 347 pacientes submetidos a TCTH Alogênico no Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período de Janeiro de 2001 a Dezembro de 2014. Resultados: CH ocorreu em 42 pacientes (12,1%, IC: 8,9 - 16%), em uma média de 53.4 dias após o procedimento (desvio padrão: 28.1 dias). Apenas 1 paciente (2,4%) desenvolveu CH precoce, com início dos sintomas no D+1. Entre os 41 pacientes que desenvolveram CH tardia, BK vírus foi o principal agente viral identificado. CH ocorreu em 12.8% dos pacientes que receberam condicionamento mieloablativo e em 10.5% dos restantes (P = 0,704). Dos 197 pacientes que apresentaram DECH aguda, 35 (17,8%) desenvolveram CH e somente 7 (4,9%) apresentaram CH na ausência de DECH aguda (P < 0,001). CH foi mais frequente também em pacientes do sexo masculino (P = 0,027). Conclusão: A incidência de CH em nossa amostra foi semelhante à encontrada em outros trabalhos. DECH aguda e sexo masculino estiveram associados a um maior risco de desenvolvimento de CH. / Introduction: Hemorrhagic cystitis (HC) is a serious complication of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) afecting 12 to 25.5% of the patients. The early-onset form of HC develops during or until 72 hours after the conditioning regimen containing high doses of certain chemotherapy drugs such as Busulfan and especially Cyclophosphamide. Late-onset HC occurs from the third day on after HSCT and its etiology is multifactorial. Several risk factors for the late-onset form have been reported including graft-versus-host disease (GVHD), unrelated donor, urotropic infections, male gender and myeloblative conditioning regimen. Methods: This study aims to evaluate the incidence of HC in adult and pediatric patients undergoing Allogeneic HSCT and to identify risk factors associated with the development of HC in this population. Medical records of 347 patients who underwent Allogeneic HSCT at Hospital de Clínicas, Porto Alegre, Brazil, from January 2001 to December 2014 were analyzed. Results: HC occurred in 42 patients (12.1% CI: 8.9 - 16%) at an average of 53.4 days after the procedure (standard deviation: 28.1 days). Only one of them developed early-onset HC, with onset of symptoms on D+1. Among the 41 patients who developed late-onset HC, BKV was the main identified viral agent. HC developed in 12.8% of the patients treated with myeloablative conditioning and in 10.5% of the remaining patients (P = 0.704). Of the 197 patients with acute GVHD, 35 (17.8%) developed HC and only 7 (4.9%) showed HC in the absence of GVHD (P<0.001). HC was also more frequent in males than females (P = 0.027). Conclusion: The incidence of HC in our sample was similar to that found in other studies. In our cohort of patients being male and having acute GVHD increased the risk of developing HC.

O bussulfano (Bu) é um agente alquilante usado no condicionamento que precede o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em crianças. Sua farmacocinética (FC) apresenta uma grande variabilidade interindivíduo, que pode ser parcialmente explicada pelas variantes genéticas de GSTA1, gene da enzima glutationa S-transferase α1, crucial para o metabolismo do Bu. Vários métodos de predição da FC do Bu são usados para calcular sua dose, essencialmente com base na idade e peso do paciente. Até o momento, apenas um modelo adulto incorporou as variantes de GSTA1 no cálculo da sua dose do Bu. No presente trabalho, avaliou-se, inicialmente, o desempenho de métodos atualmente disponíveis em pediatria, em função das variantes genéticas de GSTA1. Foram avaliados os parâmetros de FC da primeira dose de 101 crianças e adolescentes submetidos a TCTH alogênico no CHU Sainte-Justine, Montreal, Canadá, após regime de condicionamento que incluía Bu intravenoso (BuCR, do inglês busulfan-containing regimen). Os haplótipos GSTA1 foram interpretados em pares (diplótipos) e depois classificados em três grupos com base nos seus diferentes potenciais de expressão enzimática. As AUCs (area under the curve) medidas e as AUCs calculadas a partir de doses de Bu preditas por 11 modelos diferentes foram classificadas de acordo com a sua capacidade para atingir a AUC-alvo (900 a 1.500 μM.min). Também foram calculados os erros de previsão do clearance do Bu. Após a primeira dose, as AUCs medidas atingiram a AUC-alvo em 38,7%. Os diplótipos de GSTA1 relacionados ao metabolismo lento (G3) e regimes contendo fludarabina (FluCR, do inglês fludarabine-containing regimen) foram os únicos fatores associados à AUC no alvo (OR 4,7, IC 95%, 1,1 - 19,8, p = 0,04 e OR 9,9, IC 95%, 1,6 - 61,7, p = 0,01, respectivamente). Utilizando os outros métodos para o cálculo da dose, a percentagem de AUC no alvo variou de 16% a 74%. G3 e FluCR foram, em alguns modelos, associados à AUC no alvo ou na faixa tóxica, enquanto que os metabolizadores rápidos (G1) foram por vezes associados a AUCs subterapêuticas. Essas associações foram confirmadas na análise de predição do clearance, em que os diplótipos da GSTA1 e o regime de condicionamento influenciaram significativamente a maioria dos erros de previsão dos métodos testados. Uma vez que GSTA1 mostrou influenciar significativamente os algoritmos disponíveis, pretendeu-se desenvolver um modelo de FC de população que incluísse variantes genéticas de GSTA1 como um fator no cálculo de dose do Bu. Para tanto, foram analisados os dados de concentração-tempo de 112 crianças e adolescentes que receberam um BuCR mieloablativo antes de 115 TCTH (autólogos e alogênicos), realizados também no CHU Sainte-Justine. Para a construção do modelo de FC de população, utilizou-se uma análise mista não linear. Sexo, doença de base (maligna vs. não maligna), idade pós-menstrual (PMA) ou idade cronológica, regime de condicionamento e diplótipos de GSTA1 foram avaliados como fatores potenciais. Um modelo de um compartimento com eliminação de primeira ordem foi o que melhor descreveu os dados disponíveis. Um fator de maturação do metabolismo de Bu (Fmat) e o peso elevado a exponencial alométrico teórico foram incluídos no modelo de base. A análise dos fatores revelou PMA (ΔOFV = -26,7, p = 2,3x10-7) e grupos de diplótipos de GSTA1 (ΔOFV = -11,7, p = 0,003) como fatores significativamente associados, respectivamente, ao volume e ao CL do Bu. Os CL dos metabolizadores rápidos (G1) foram preditos como sendo 7% mais elevados que os definidos como metabolizadores normais (G2), enquanto que os metabolizadores lentos (G3) foram descritos com CL 12% menor que os G2. Em conclusão, após se evidenciar que os métodos disponíveis para o cálculo de dose do Bu não são adequados para todos os grupos de diplótipos de GSTA1, propôs-se o primeiro algoritmo de cálculo de dose de Bu em pediatria baseado em farmacogenética. Seu uso pode contribuir para uma melhor previsibilidade da FC do Bu e, desta forma, melhor predizer a exposição de crianças e adolescentes à droga, de acordo com a capacidade metabólica de cada indivíduo. / Busulfan (Bu) is an alkylating agent used in the conditioning before hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) in children. Its pharmacokinetics (PK) presents a great inter-individual variability, which can be partially explained by GSTA1 genetic variants, gene coding for the enzyme glutathione s-tranferase α1, crucial for Bu metabolism. Several methods of predicting PK are available and are used to calculate the Bu dose, based essentially on patients’ age and anthropometric characteristics. So far, a single adult model successfully incorporated this factor into the Bu dose calculation. In the present work, we initially evaluate the performance of the currently available guidelines across the different GSTA1 genetic variants. The PK parameters from the Bu first doses from 101 children and adolescents who have undergone allogenic SCT at the CHU Sainte-Justine, Montreal, Canada following a IV Bu-containing conditioning regimen (BuCR). GSTA1 haplotypes were interpreted in pairs (diplotypes) and then classified in 3 groups based on different potentials of enzyme expression. Measured AUCs and AUCs calculated from Bu doses predicted by 11 different models were classified according to their ability to achieve the AUC target (900 and 1500μM.min). Clearance prediction errors were also calculated. After the first dose, measured AUCs achieved the target in 38.7%. GSTA1 diplotypes groups related to poor Bu metabolism (G3) and fludarabine-containing regimens (FluCR) were the only factors associated with AUC within target (OR 4.7, 95% CI, 1.1 - 19.8, p=0.04 and OR 9.9, 95% CI, 1.6 - 61.7, p=0.01, respectively). Using other methods for dose calculation, percentage of AUCs within target varied from 16% to 74%. G3 and FluCR were, in some models, associated to AUC within the target and in the toxic range, whereas rapid-metabolizers (G1) were correlated with sub therapeutic AUCs. These associations were confirmed in clearance-prediction analysis, where GSTA1 diplotypes groups and conditioning regimen consistently influenced methods’ most prediction errors. Once GSTA1 status was demonstrated to influence significantly the available Bu dosing algorithms, we aimed to develop a population PK (PPK) model which included GSTA1 genetic variants as a covariate. For that, concentration-time data from 112 children and adolescents receiving IV Bu as a component of the conditioning regimen for 115 stem cell transplantations (autologous and allogenic) performed at CHU Sainte-Justine were analyzed. Non-linear mixed effects analysis was used to build a PPK model. Sex, baseline disease (malignant vs. non-malignant), post-menstrual age (PMA) or chronological age, conditioning regimen and GSTA1 diplotypes groups were evaluated as potential covariates. A one-compartment model with first-order elimination best described the data. A factor of Bu metabolism maturation (Fmat) and theoretical allometric scaling of weight were included in the base model. Covariate analysis revealed PMA (ΔOFV=-26.7, p=2.3x10-7) and GSTA1 diplotypes groups (ΔOFV=-11.7, p=0.003), as significant factors on volume and clearance (CL), respectively. CL of rapid metabolizers (G1) were predicted as being 7% higher and that of poor ones (G3) 12% lower than CL of those defined as normal metabolizers (G2). In conclusion, after evidencing that available Bu dosing methods are not suitable for all GSTA1 diplotypes groups, we have proposed the first pharmacogenomics-based dosing algorithm for Bu to be used in a pediatrics. Its use may contribute considerably to better predict Bu exposure in children and adolescents tailoring the dose according to individual metabolic capacity.

Introdução: O transplante de células‐tronco hematopoéticas (TCTH) é um procedimento complexo, que envolve diferentes fatores e condições biopsicossociais. O acompanhamento dos dados desses pacientes é fundamental para a obtenção de informações que possam auxiliar a gestão, aperfeiçoar a assistência prestada e subsidiar novas pesquisas sobre o assunto. Objetivos: desenvolver um modelo de banco de dados (BD) de pacientes submetidos a TCTH, contemplando as principais variáveis de interesse na área. Métodos: Trata‐se de um estudo aplicado, onde utilizou‐se a metodologia de desenvolvimento de um BD relacional, seguindo três etapas principais (modelo conceitual, modelo relacional, modelo físico). O modelo físico proposto foi desenvolvido na plataforma Research Electronic Data Capture (REDCap). Um teste piloto foi realizado com dados de três pacientes submetidos a TCTH no Hospital Moinhos de Vento no ano de 2016/2017, a fim de avaliar a utilização das ferramentas e sua aplicabilidade. Resultados: Foram desenvolvidos nove formulários no REDCap: dados sociodemográficos; dados diagnósticos; histórico, dados clínicos prévios; avaliação prétransplante; procedimento; acompanhamento pós‐imediato; acompanhamento pós‐tardio; reinternações; óbito. Adicionalmente foram desenvolvidos três modelos de relatórios, com as variáveis contidas nos formulários para auxiliar na exportação de dados para as instituições envolvidas com o TCTH. Após o teste piloto foram realizados pequenos ajustes na nomenclatura de algumas variáveis e exclusão de outras devido à complexidade na sua obtenção. Conclusão: Espera‐se que com a sua utilização, o modelo de BD proposto possa servir como subsídio para qualificar a assistência prestada ao paciente, auxiliar a gestão e facilitar futuras pesquisas na área. / Introduction: hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a complex procedure involving different biopsychosocial factors and conditions. Monitoring the data of these patients is fundamental for obtaining information that can help the management, improve the assistance provided and subsidize new research on the subject. Objectives: to develop a database model (DB) of patients submitted to HSCT, considering the main variables of interest in the area. Methods: it is an applied study, where the methodology of development of a relational DB was used, following three main steps (conceptual model, relational model, physical model). The proposed physical model was developed in the research electronic data capture (Redcap) platform. A pilot test was performed with data from three patients submitted to HSCT at Moinhos de Vento Hospital in 2016, in order to evaluate the use of the tools and their applicability. Results: nine forms were developed in redcap: demographic data; diagnostic data; previous clinical data; pre‐transplant evaluation; procedure; post‐immediate follow‐up; post‐late follow‐up; readmissions; death. In addition, three reporting models were developed, with the variables contained in the forms to assist in the export of data to the institutions involved with the TCTH. After the pilot test small adjustments were made in the nomenclature of some variables and others were excluded due to the complexity in obtaining them. Conclusion: it is hoped that with its use, the proposed BD model can serve as a subsidy to qualify the care provided to the patient, assist the management and facilitate research in the area.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014Bitstream added on 2014-08-13T17:59:54Z : No. of bitstreams: 1 000769598_20170226.pdf: 462558 bytes, checksum: 54e7d71feb2cb5683284bb02931ace13 (MD5) Bitstreams deleted on 2017-03-03T11:01:27Z: 000769598_20170226.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2017-03-03T11:02:38Z : No. of bitstreams: 1 000769598.pdf: 3659036 bytes, checksum: ca2f08cc5b2365d9ddeff500669d10fb (MD5) / O Transplante de Células Tronco Hematopoéticas (TCTH) é uma das abordagens terapêuticas para correção da medula óssea doente. TCTH causa aos pacientes problemas de ordens sociais, psicológicas e familiar. O Hospital Amaral Carvalho de Jahu, através do Serviço de Transplante de Medula Óssea com início das atividades em 1996, vem firmando o compromisso com os pacientes de todas as regiões do Brasil, trabalhando em equipe e oferecendo tratamento humanizado aos pacientes. O Serviço Social, parte integrante desta equipe, ao longo dos anos desenvolveu ações voltadas para minimizar as dificuldades encontradas pelos pacientes durante o longo período de tratamento. Durante no período proposto para este estudo, foram analisados 997 prontuários. Os objetivos foram: 1) Avaliar a sobrevida global dos pacientes onco-hematológicos que realizaram Transplante de Células Tronco Hematopoéticas da Fundação Hospital Amaral Carvalho. 2) Descrever as características gerais dos pacientes do serviço de Transplante de Células Tronco Hematopoéticas da Fundação Hospital Amaral Carvalho. 3) Caracterizar o nível socioeconômico da população estudada. 4) Identificar as variáveis associadas à sobrevida global do paciente. 5) Determinar o comportamento das variáveis de interesse frente a classificação socioeconômica da população estudada. Foi realizada pesquisa clinica, conduzida mediante um delineamento exploratório, onde foram investigadas associações existentes entre as variáveis, classificação socioeconômica e sobrevida global, a classificação socioeconômica foi realizada pelo serviço social através de formulário desenvolvido de acordo com técnicas já consolidadas no Brasil. Na análise da sobrevida global dos pacientes o resultado encontrado foi de 46%, quando analisada a classificação socioeconômica os pacientes foram divididos em 4 grupos, classe social A – 49 (5%) pacientes, classe social B – 197 (20%) ... / The Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) is one of the therapeutic approaches in the treatment of diseased bone marrow. HSCT causes social, psychological and family problems to the patients. The Amaral Carvalho Foundation, Jahu, through the Bone Marrow Transplantation Service who started its activities in 1996, has been firming the commitment to patients from all Brazil regions, working in a team and providing humane treatment to the patients. The Social Service, integral part of this team, over the years developed actions aiming to minimize the difficulties encountered by patients during the long period of treatment. During the proposed period of this study (1996-2012), were analyzed 997 medical records. The objectives were: 1) Evaluate the overall survival of onco-hematological patients who underwent to Hematopoietic Stem Cell Transplantation of Amaral Carvalho Foundation. 2) Describe the general characteristics of the patients of Hematopoietic Stem Cells Transplantation service of Amaral Carvalho Foundation. 3) Characterize the socio-economic status of the studied population. 4) Identify the variables associated with overall patient survival. 5) Determine the behavior of the variables of interest against socio economic classification of the studied population. Clinical research was performed, conducted through an exploratory delimitation, where were investigated existing associations between variables, socio-economic classification and overall survival, the socio-economic classification was realized by the social service through a form developed according to techniques already consolidated in Brazil. In the overall survival analysis the result founded was 46%, when analyzed the socio- economic classification the patients were divided in 4 groups, social class A - 49 (5%) patients, social class B - 197 (20%) patients, social class C - 352 (35,3%) patients, social class D - 207 (20,7%) patients and social ...

O transplante de células tronco hematopoéticas(TCTH) consiste na infusão intravenosa de células tronco hematopoéticas, destinadas a restabelecer a função medular e imune em pacientes com uma série de doenças malignas e não malignas, herdadas ou adquiridas, sendo considerado um procedimento de alta complexidade, alto custo financeiro e alta morbi-mortalidade . O sucesso do TCTH resultou em um grande número de pacientes sobreviventes livres de doença, trazendo como grande questão colocada pelos candidatos a essa terapêutica como será sua qualidade de vida após o procedimento. O objetivo desse estudo longitudinal consistiu em avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) de pacientes submetidos ao TCTH autólogo e alogênico em três momentos distintos: no pré, após 30 e 180 dias pós TCTH e correlacionar com dados clínicos e sócio-demográficos. Para a coleta de dados foram utilizados dois questionários: o primeiro para obtenção de dados clínicos e sócio-demográficos, e o segundo uma escala específica traduzida e validada para o português o Functional Assessment Cancer Therapy (FACT-BMT). A amostra inicial foi constituída por 30 pacientes, 26 avaliados nos três momentos. O conjunto de resultados permitiu visualizar um impacto positivo da QVRS em pacientes com neoplasias e doenças hematológicas submetidos ao TCTH, ao final dos seis meses pós TCTH, apesar de algumas funções se apresentarem mais prejudicadas como a função física, funcional e preocupações adicionais com 30 dias pós TCTH, houve melhora nos escores do FACT-BMT em todos os componentes quando comparado ao do pré TCTH, especialmente nos aspectos físicos, emocionais e relacionamento com o médico.Conhecer essas implicações auxiliam a equipe interdisciplinar e o paciente na decisão de submeter-se a esse procedimento e auxiliam no planejamento de uma assistência que visa a melhora da QVRS desses pacientes. / The Hematopoietic Stem Cells Transplantation (HSCT) consists of infusing stem cells intravenously, aiming to reestablish the spinal cord and immune functions in patients with a series of, inherent or acquired, malignant and nonmalignant diseases. It is considered a highly complex procedure, with high financial costs and morbidity and mortality. The HSCT success resulted in a large number of patients who survived and were healed, which in turn lead potential candidates to question how good quality of life can be after the procedure. This study evaluates the Health- Related Quality of Life (HRQoL) of patients submitted to the autologous and allogenic HSCT in three different points in time: before, 30 and 180 days after the HSCT and correlated clinical and socio-demographic data. Two questionnaires were used for data collection: the first addressed clinical and socio-demographic data and the second was the Functional Assessment Cancer Therapy (FACT-BMT) translated and validated to Portuguese. The initial sample was composed of 30 patients; 26 were evaluated in the three points. The set of results indicated a positive impact on HRQoL in patients with neoplasias and hematologic diseases six months after the HSCT. Despite the fact there were additional concerns and some functions, such as physical and functional, were affected 30 days after the HSCT, the FACT-BMT scores improved in all components reaching levels above those pre HSCT, especially in physical and emotional aspects and relationship with the physician. Knowledge concerning these implications helps patients to decide whether to submit to the procedure and the interdisciplinary team to plan care with a view to improve the HRQoL of these patients.

O bussulfano (Bu) é um agente alquilante usado no condicionamento que precede o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em crianças. Sua farmacocinética (FC) apresenta uma grande variabilidade interindivíduo, que pode ser parcialmente explicada pelas variantes genéticas de GSTA1, gene da enzima glutationa S-transferase α1, crucial para o metabolismo do Bu. Vários métodos de predição da FC do Bu são usados para calcular sua dose, essencialmente com base na idade e peso do paciente. Até o momento, apenas um modelo adulto incorporou as variantes de GSTA1 no cálculo da sua dose do Bu. No presente trabalho, avaliou-se, inicialmente, o desempenho de métodos atualmente disponíveis em pediatria, em função das variantes genéticas de GSTA1. Foram avaliados os parâmetros de FC da primeira dose de 101 crianças e adolescentes submetidos a TCTH alogênico no CHU Sainte-Justine, Montreal, Canadá, após regime de condicionamento que incluía Bu intravenoso (BuCR, do inglês busulfan-containing regimen). Os haplótipos GSTA1 foram interpretados em pares (diplótipos) e depois classificados em três grupos com base nos seus diferentes potenciais de expressão enzimática. As AUCs (area under the curve) medidas e as AUCs calculadas a partir de doses de Bu preditas por 11 modelos diferentes foram classificadas de acordo com a sua capacidade para atingir a AUC-alvo (900 a 1.500 μM.min). Também foram calculados os erros de previsão do clearance do Bu. Após a primeira dose, as AUCs medidas atingiram a AUC-alvo em 38,7%. Os diplótipos de GSTA1 relacionados ao metabolismo lento (G3) e regimes contendo fludarabina (FluCR, do inglês fludarabine-containing regimen) foram os únicos fatores associados à AUC no alvo (OR 4,7, IC 95%, 1,1 - 19,8, p = 0,04 e OR 9,9, IC 95%, 1,6 - 61,7, p = 0,01, respectivamente). Utilizando os outros métodos para o cálculo da dose, a percentagem de AUC no alvo variou de 16% a 74%. G3 e FluCR foram, em alguns modelos, associados à AUC no alvo ou na faixa tóxica, enquanto que os metabolizadores rápidos (G1) foram por vezes associados a AUCs subterapêuticas. Essas associações foram confirmadas na análise de predição do clearance, em que os diplótipos da GSTA1 e o regime de condicionamento influenciaram significativamente a maioria dos erros de previsão dos métodos testados. Uma vez que GSTA1 mostrou influenciar significativamente os algoritmos disponíveis, pretendeu-se desenvolver um modelo de FC de população que incluísse variantes genéticas de GSTA1 como um fator no cálculo de dose do Bu. Para tanto, foram analisados os dados de concentração-tempo de 112 crianças e adolescentes que receberam um BuCR mieloablativo antes de 115 TCTH (autólogos e alogênicos), realizados também no CHU Sainte-Justine. Para a construção do modelo de FC de população, utilizou-se uma análise mista não linear. Sexo, doença de base (maligna vs. não maligna), idade pós-menstrual (PMA) ou idade cronológica, regime de condicionamento e diplótipos de GSTA1 foram avaliados como fatores potenciais. Um modelo de um compartimento com eliminação de primeira ordem foi o que melhor descreveu os dados disponíveis. Um fator de maturação do metabolismo de Bu (Fmat) e o peso elevado a exponencial alométrico teórico foram incluídos no modelo de base. A análise dos fatores revelou PMA (ΔOFV = -26,7, p = 2,3x10-7) e grupos de diplótipos de GSTA1 (ΔOFV = -11,7, p = 0,003) como fatores significativamente associados, respectivamente, ao volume e ao CL do Bu. Os CL dos metabolizadores rápidos (G1) foram preditos como sendo 7% mais elevados que os definidos como metabolizadores normais (G2), enquanto que os metabolizadores lentos (G3) foram descritos com CL 12% menor que os G2. Em conclusão, após se evidenciar que os métodos disponíveis para o cálculo de dose do Bu não são adequados para todos os grupos de diplótipos de GSTA1, propôs-se o primeiro algoritmo de cálculo de dose de Bu em pediatria baseado em farmacogenética. Seu uso pode contribuir para uma melhor previsibilidade da FC do Bu e, desta forma, melhor predizer a exposição de crianças e adolescentes à droga, de acordo com a capacidade metabólica de cada indivíduo. / Busulfan (Bu) is an alkylating agent used in the conditioning before hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) in children. Its pharmacokinetics (PK) presents a great inter-individual variability, which can be partially explained by GSTA1 genetic variants, gene coding for the enzyme glutathione s-tranferase α1, crucial for Bu metabolism. Several methods of predicting PK are available and are used to calculate the Bu dose, based essentially on patients’ age and anthropometric characteristics. So far, a single adult model successfully incorporated this factor into the Bu dose calculation. In the present work, we initially evaluate the performance of the currently available guidelines across the different GSTA1 genetic variants. The PK parameters from the Bu first doses from 101 children and adolescents who have undergone allogenic SCT at the CHU Sainte-Justine, Montreal, Canada following a IV Bu-containing conditioning regimen (BuCR). GSTA1 haplotypes were interpreted in pairs (diplotypes) and then classified in 3 groups based on different potentials of enzyme expression. Measured AUCs and AUCs calculated from Bu doses predicted by 11 different models were classified according to their ability to achieve the AUC target (900 and 1500μM.min). Clearance prediction errors were also calculated. After the first dose, measured AUCs achieved the target in 38.7%. GSTA1 diplotypes groups related to poor Bu metabolism (G3) and fludarabine-containing regimens (FluCR) were the only factors associated with AUC within target (OR 4.7, 95% CI, 1.1 - 19.8, p=0.04 and OR 9.9, 95% CI, 1.6 - 61.7, p=0.01, respectively). Using other methods for dose calculation, percentage of AUCs within target varied from 16% to 74%. G3 and FluCR were, in some models, associated to AUC within the target and in the toxic range, whereas rapid-metabolizers (G1) were correlated with sub therapeutic AUCs. These associations were confirmed in clearance-prediction analysis, where GSTA1 diplotypes groups and conditioning regimen consistently influenced methods’ most prediction errors. Once GSTA1 status was demonstrated to influence significantly the available Bu dosing algorithms, we aimed to develop a population PK (PPK) model which included GSTA1 genetic variants as a covariate. For that, concentration-time data from 112 children and adolescents receiving IV Bu as a component of the conditioning regimen for 115 stem cell transplantations (autologous and allogenic) performed at CHU Sainte-Justine were analyzed. Non-linear mixed effects analysis was used to build a PPK model. Sex, baseline disease (malignant vs. non-malignant), post-menstrual age (PMA) or chronological age, conditioning regimen and GSTA1 diplotypes groups were evaluated as potential covariates. A one-compartment model with first-order elimination best described the data. A factor of Bu metabolism maturation (Fmat) and theoretical allometric scaling of weight were included in the base model. Covariate analysis revealed PMA (ΔOFV=-26.7, p=2.3x10-7) and GSTA1 diplotypes groups (ΔOFV=-11.7, p=0.003), as significant factors on volume and clearance (CL), respectively. CL of rapid metabolizers (G1) were predicted as being 7% higher and that of poor ones (G3) 12% lower than CL of those defined as normal metabolizers (G2). In conclusion, after evidencing that available Bu dosing methods are not suitable for all GSTA1 diplotypes groups, we have proposed the first pharmacogenomics-based dosing algorithm for Bu to be used in a pediatrics. Its use may contribute considerably to better predict Bu exposure in children and adolescents tailoring the dose according to individual metabolic capacity.

Introdução: Cistite Hemorrágica (CH) é uma grave complicação do Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) Alogênico. Sua incidência varia de 12 a 25,5%. A forma precoce desenvolve-se devido aos efeitos tóxicos de certos quimioterápicos usados no regime de condicionamento, especialmente Ciclofosfamida. Já a CH tardia ocorre a partir do terceiro dia após o TCTH e sua etiologia é multifatorial. Vários fatores de risco para o desenvolvimento de CH tardia foram descritos, incluindo Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) aguda, doador não relacionado, infecções por vírus urotrópicos, sexo masculino e condicionamento mieloablativo. Materiais e Métodos: O presente estudo tem como objetivos descrever a incidência de CH em pacientes adultos e pediátricos submetidos a TCTH alogênico e identificar fatores de risco associados ao desenvolvimento de CH nesta população. Foram analisados dados de prontuário de 347 pacientes submetidos a TCTH Alogênico no Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período de Janeiro de 2001 a Dezembro de 2014. Resultados: CH ocorreu em 42 pacientes (12,1%, IC: 8,9 - 16%), em uma média de 53.4 dias após o procedimento (desvio padrão: 28.1 dias). Apenas 1 paciente (2,4%) desenvolveu CH precoce, com início dos sintomas no D+1. Entre os 41 pacientes que desenvolveram CH tardia, BK vírus foi o principal agente viral identificado. CH ocorreu em 12.8% dos pacientes que receberam condicionamento mieloablativo e em 10.5% dos restantes (P = 0,704). Dos 197 pacientes que apresentaram DECH aguda, 35 (17,8%) desenvolveram CH e somente 7 (4,9%) apresentaram CH na ausência de DECH aguda (P < 0,001). CH foi mais frequente também em pacientes do sexo masculino (P = 0,027). Conclusão: A incidência de CH em nossa amostra foi semelhante à encontrada em outros trabalhos. DECH aguda e sexo masculino estiveram associados a um maior risco de desenvolvimento de CH. / Introduction: Hemorrhagic cystitis (HC) is a serious complication of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) afecting 12 to 25.5% of the patients. The early-onset form of HC develops during or until 72 hours after the conditioning regimen containing high doses of certain chemotherapy drugs such as Busulfan and especially Cyclophosphamide. Late-onset HC occurs from the third day on after HSCT and its etiology is multifactorial. Several risk factors for the late-onset form have been reported including graft-versus-host disease (GVHD), unrelated donor, urotropic infections, male gender and myeloblative conditioning regimen. Methods: This study aims to evaluate the incidence of HC in adult and pediatric patients undergoing Allogeneic HSCT and to identify risk factors associated with the development of HC in this population. Medical records of 347 patients who underwent Allogeneic HSCT at Hospital de Clínicas, Porto Alegre, Brazil, from January 2001 to December 2014 were analyzed. Results: HC occurred in 42 patients (12.1% CI: 8.9 - 16%) at an average of 53.4 days after the procedure (standard deviation: 28.1 days). Only one of them developed early-onset HC, with onset of symptoms on D+1. Among the 41 patients who developed late-onset HC, BKV was the main identified viral agent. HC developed in 12.8% of the patients treated with myeloablative conditioning and in 10.5% of the remaining patients (P = 0.704). Of the 197 patients with acute GVHD, 35 (17.8%) developed HC and only 7 (4.9%) showed HC in the absence of GVHD (P<0.001). HC was also more frequent in males than females (P = 0.027). Conclusion: The incidence of HC in our sample was similar to that found in other studies. In our cohort of patients being male and having acute GVHD increased the risk of developing HC.

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A total of 105 fecal samples and 145 sera samples were collected from 21 consecutive patients, during October 2012 to October 2014. Samples were screened by qPCR TaqMan assay, with specific probe and primers targeting all HBoVs genotypes (HBoV-1 to -4), and viral loads were determined using serial dilutions of a recombinant plasmid, targeting the NP1 gene. The results showed that 53.4% (11/21) of the patients were male, aged between four and 61 years-old (mean 35 years). The most observed hematologic malignancy was myeloid leukemia (acute or chronic), accounting for 57.1% (12/21) of the cases. The HBoVs were detected in 42.9% (9/21) of the patients and 77.7% (7/9) were positive in both fecal and serum samples. The viral load in fecal samples were higher than in the sera samples and a prolonged fecal shedding were observed, with two patterns: one intermittent and another continuous. Of all HBoV positive patients, six (66.6%) had the first positive sample before the transplantation, and a rise of the viral loads after the allo-HSCT occurred when comparing to the loads before the allo-HSCT. Furthermore, on most cases the highest viral loads were detected during the first 100 days after the allo-HSCT. Considering the symptoms presented by the patients, 66.6% (6/9) had diarrhea at the same period of the viral genome detection in feces, but no statistical significance was observed. Three fecal samples were characterized as being HBoV-1, with more than 99% of nucleotide identity among them. The present data shows a high occurrence and loads of HBoVs in allo-HSCT recipients, with first positivity in fecal samples and later viral detection in sera. These results suggest that fecal samples could be the sample of choice in HBoV monitoring of these patients both before and after the transplant. / Os Bocavírus humanos (HBoVs) pertencem à família Parvoviridae e têm sido associados a sintomas respiratórios e gastroentéricos. As infecções virais são uma importante causa de morbimortalidade em pacientes imunocomprometidos, como os pacientes submetidos a transplante alogênico de células progenitoras hematopoiéticas (TACPH). Dados sobre a ocorrência de HBoV nesses pacientes ainda são escassos. Os objetivos deste estudo foram avaliar a frequência e a carga de HBoVs em amostras clínicas (fezes e soro) de pacientes submetidos a TACPH e avaliar as características gerais e sintomas apresentados, e caracterizar as amostras positivas. Foram incluídos no estudo 21 pacientes consecutivos, dos quais foram coletadas 105 amostras fecais e 145 amostras de soro, em um centro de transplante de medula óssea em Goiânia, Goiás, durante o período de outubro de 2012 a outubro de 2014. As amostras foram testadas por qPCR TaqMan®, com sonda e iniciadores específicos para todos os genótipos de HBoVs (HBoV-1 a -4), e a carga viral nas amostras foi determinada pela construção de uma curva padrão de diluições seriadas de um plasmídeo recombinante, contendo como inserto a região NP1. Os resultados mostraram que 53,4% (11/21) dos pacientes eram do sexo masculino, com idade entre quatro e 61 anos de idade (mediana 35 anos). A neoplasia hematológica mais observada foi a leucemia mieloide (aguda e crônica), totalizando 57,1% (12/21) dos casos. Os HBoVs foram detectados em 42,9% (9/21) dos pacientes, sendo que em 77,7% (7/9) desses houve positividade em ambas amostras de soro e fezes. A carga de HBoV nas amostras fecais foi significativamente maior do que nas amostras séricas, sendo observado dois padrões principais de excreção nas fezes, um intermitente e outro contínuo. Dos nove pacientes, seis (66,6%) tiveram a primeira amostra positiva antes de serem submetidos ao transplante, sendo observado aumento nas cargas de HBoV pós-TACPH em comparação às cargas pré-TACPH e, na maioria dos casos, os picos da carga viral foram detectados durante os 100 primeiros dias após o TACPH. Considerando os sintomas apresentados pelos pacientes, 66,6% (6/9) desses apresentavam diarreia no mesmo período da detecção de HBoV nas amostras fecais, porém não houve significância estatística entre a positividade e os sintomas gastroentéricos. Três amostras fecais foram caracterizadas como sendo o genótipo HBoV-1, com mais de 99% de identidade nucleotídica entre elas. Os dados apresentados mostram uma alta ocorrência e elevada carga de HBoVs nos pacientes submetidos ao TACPH, além de detecção inicial nas fezes com posterior positividade no soro. Esses resultados sugerem que as fezes poderiam ser a amostra clínica de escolha para o monitoramento desses pacientes, tanto antes quanto após o transplante.

O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) é uma terapia complexa que expõe o paciente a inúmeras vulnerabilidades, das quais se destaca a infecção relacionada ao Cateter Venoso Central (CVC). Entre as coberturas oclusivas, o Curativo Impregnado com Gel de Clorexidina (CIGCHX) é uma tecnologia promissora que tem demonstrado eficácia superior na prevenção dessas infecções. Uma característica inovadora é a presença da almofada gel de clorexidina, que mantém ação antimicrobiana, a despeito da presença de matéria orgânica, permitindo permanência de sete dias por propiciar controle do crescimento da microbiota local. Diante disto, propôs-se descrever o uso do CIGCHX como cobertura do CVC inserido em adultos e crianças submetidos ao TCTH e a ocorrência de infecção relacionada ao cateter na vigência deste curativo. Foi conduzido um estudo quantitativo, observacional, descritivo com corte transversal. A casuística compôs-se de 25 pacientes que se submeteram a observações diárias de aspectos relacionados ao CIGCHX até 45 dias após a inserção do primeiro CVC, ou antes, caso este curativo tenha sido suspenso ou o cateter removido, entre setembro de 2013 a fevereiro de 2014. As variáveis foram analisadas por meio de estatística descritiva. O CIGCHX teve permanência média de 4,62 dias, variando entre 0,5 e sete dias. A remoção programada do mesmo ocorreu em 43 dos 104 curativos acompanhados. A presença de sangue foi o principal motivo para remoção não programada do CIGCHX. A presença de bolha de ar sob a almofada gel de clorexidina foi a observação mais frequente sobre o aspecto diário do curativo, presente em 56,7% das avaliações realizadas. O CVC teve permanência média de 14,73 dias, variando entre cinco e 33 dias, com DP 6,78 dias. A infecção relacionada ao cateter foi o principal motivo para sua remoção. Nas culturas de sangue e ponta de cateter, os microrganismos isolados foram todos bactérias gram negativas. Os sinais e sintomas de irritação cutânea na região do CIGCHX ocorreram em cinco pacientes. Os achados relacionados à irritação cutânea podem apontar que o uso do CIGCHX exige cautela na população estudada. A presença de sangue como principal motivo para remoção não programada do curativo revela a especificidade dos pacientes e indica que os fatores relacionados devem ser considerados para o uso do CIGCHX nesta população. O desenvolvimento de estudos experimentais que investiguem as causas e implicações da presença da bolha de ar, bem como dos outros aspectos observados no curativo, é essencial para certificar a eficácia do uso do CIGCHX sob essas condições e propor medidas para manejo, se necessário, para que seja implementado em sua maior potencialidade. Ademais, tais resultados contribuirão para centros de transplante gerenciar o uso do CIGCHX e desenvolver protocolos para sua utilização, com atenção às diversas nuances que seu uso implica. / Hematopoietic Stem-Cell Transplantation (HSCT) is a complex treatment that exposes patients to uncountable vulnerabilities, particularly central venous catheter (CVC) infections. Among the many occlusive dressings, the chlorhexidine-gel-impregnated dressing (CHXGID) is a promising technology that has proven superior effectiveness in preventing CVC infections. One innovative feature of CHXGID is the presence of a chlorhexidine-gel pad that maintains an antimicrobial action despite of the presence of organic material. The dressing can remain on the patient for seven days, thus controlling local microbiota growth. Therefore, it was proposed to describe the use of CHXGID as a dressing of the CVC of adult and child patients undergoing HSTC and the occurrence of catheter-related infections while using that dressing. A quantitative, observational, descriptive and cross-sectional study was conducted. The study sample consisted of 25 patients who agreed to daily observations of aspects related to the CHXGID for 45 days after first CVC insertion, or less in case the dressing or catheter were removed, from September of 2013 to February of 2014. The variables were analyzed using descriptive statistics. The mean CHXGID permanence was 4.62 days, ranging between 0.5 and seven days. Scheduled removal occurred in 39 of the 104 studied dressings. The presence of blood was the main reason for unscheduled CIGCHX removal. The presence of air bubbles under the chlorhexidine-gel pad was the most frequent observation regarding the daily aspect of the dressing, observed in 56.7% of the assessments. The mean CVC permanence was 14.73 days, ranging between five and 33 days, with a SD of 6.78 days. Catheter-related infection was the main reason for its removal. The microorganisms isolated in the blood and catheter tip cultures were all gram negative bacteria. Five patients showed signs and symptoms of skin irritations in the CHXGID area. The findings related to skin irritations suggest that special care is required when using CHXGID in the studied population. The presence of blood as the main reason for unscheduled removing the dressing reveals the specificity of the patients and indicates that the associated factors must be considered for using CHXGID in this specific population. Further experimental studies that investigate the causes and implications of air bubbles, as well as other aspects observed on the dressings, are essential to verify the effectiveness of CHGID under these conditions and to propose any necessary handling measures, so the highest effectiveness of CHGID use can be achieved. Furthermore, such results will help transplant centers manage the utilization of CHXGID and develop specific utilization protocols, with particular care to the diverse levels of implications involved.

O transplante de células- tronco hematopoéticas (TCTH) é uma modalidade terapêutica capaz de reconstituir os sistemas hematopoético e imunológico em uma variedade de doenças malígnas e não malígnas. O TCTH é um procedimento agressivo, que pode tanto recuperar a vida do paciente quanto conduzí-lo a óbito. Além das vivências e angústias dos pacientes, considera-se o estresse dos profissionais. A equipe de saúde trava uma luta incessante por esses pacientes. Não conseguir evitar ou adiar a morte, ou mesmo aliviar o sofrimento, pode trazer ao profissional do TCTH a vivência de seus limites, de sua impotência e de sua finitude. Esta pesquisa qualitativa objetivou conhecer o significado da morte dos pacientes para os profissionais da Unidade de Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas de um Hospital Oncológico. Trata-se de um estudo clínico-qualitativo realizado sobre amostra intencional (fechada por saturação e variedade de tipos) de oito profissionais de saúde (médico, enfermeiro, técnico de enfermagem, psicólogo, fisioterapeuta, nutricionista, assistente social, cirurgiã dentista) de uma unidade de TCTH de um hospital especializado em tratamento oncológico. Foram realizadas entrevistas semidirigidas com questões abertas. O material transcrito foi submetido à análise qualitativa de conteúdo e organizado em três temas: vinculação com os pacientes, luta pelo tratamento e sentimentos envolvidos nessa relação. Os profissionais demonstraram que se vinculam aos pacientes durante o tratamento do transplante, apresentando a vivência do luto após sua perda. Descreveram que sofrem quando há agravamento do quadro clínico dos pacientes, quando verificam processos lentos de morte e quando o sofrimento dos pacientes se torna muito intenso. Para esses profissionais, a morte dos pacientes gera sentimentos de pesar, injustiça, alívio, cobrança quanto aos limites da assistência, choque, medo e impotência. A proximidade dos profissionais de saúde junto aos pacientes do TCTH é prolongada e pode acarretar implicações emocionais na equipe. Evidencia-se a necessidade de se abordar a temática da morte e do luto nas unidades de TCTH de forma a acolher os sentimentos e as angústias dos profissionais, promover a divulgação e a consolidação das abordagens de intervenção nesse contexto. / The hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) is a therapeutic modality capable of reconstituting the hematopoietc and immune systems in a variety of malignant and non malignant diseases. The HSCT is an agressive procedure, wich can either restore the patient´s life or lead him to death. In addition to the experiences and anxieties of patients, it is the feelings of professionals. The health team waged a ceaseless struggle for these patientes. Can not avoid or postpone death, or even alleviate suffering, can bring the professional experience of HSCY to the edge, his impotence and his finitude. This qualitative study aimed to know the meaning of death of patients for professionals in the Unit of Hematopoietic Stem Cells Transplant in a Cancer Hospital. This is a clinical-qualitative study carried out on an intentional sample (selected through saturation an variety os types) of eight professionals (doctor, nurse, practical nurse, psychologist, physiotherapist, dietitian, social worker and dentist) of an HSCT unit os a hospital specializing in cancer treatment. Semi structured interviews were conducted with open questions. The transcripts were subjected to qualitative content analysis and organizes into three themes: the link with the patients, the fight for treatment and feelings involved in this relationship. The professionals showes that bind to patients during the treatment of transplantation, presenting the experience of mournig after his loss. Reported the suffer when there is worsening of clinical symptoms of patients when they check the slow process of death and suffering of patients becomes intense. For these professionals, the patient´s death generates fellings of mournig, injustice, relief, recovery and limits of care, shock, fear and powerlessness. The proximity of health professionals with patients of HSCT is prolonged and may cause emotional implications on the team. This study highlights the need to adress the theme of death and mourning in HSCT units in order to accommodate the fellings and anxieties of professionals, promote the dissemination and consolidation of approaches to intervention in that context.