Les voies ferrées sont de plus en plus sollicitées: le nombre de trains à grande vitesse, leur vitesse et leur charge ne cessent d'augmenter, ce qui contribue à la formation de défauts de géométrie sur la voie. En retour, ces défauts de géométrie influencent la réponse dynamique du train et dégradent les conditions de confort. Pour garantir de bonnes conditions de confort, les entreprises ferroviaires réalisent des opérations de maintenance de la voie, qui sont très coûteuses. Ces entreprises ont donc intérêt à prévoir l'évolution temporelle des défauts de géométrie de la voie pour anticiper les opérations de maintenance, et ainsi réduire les coûts de maintenance et améliorer les conditions de transport. Dans cette thèse, on analyse l'évolution temporelle d'une portion de voie par un indicateur vectoriel sur la dynamique du train. Pour la portion de voie choisie, on construit un modèle stochastique local des défauts de géométrie de la voie à partir d'un modèle global des défauts de géométrie et de big data de défauts mesurés par un train de mesure. Ce modèle stochastique local prend en compte la variabilité des défauts de géométrie de la voie et permet de générer des réalisations des défauts pour chaque temps de mesure. Après avoir validé le modèle numérique de la dynamique du train, les réponses dynamiques du train sur la portion de voie mesurée sont simulées numériquement en utilisant le modèle stochastique local des défauts de géométrie. Un indicateur dynamique, vectoriel et aléatoire, est introduit pour caractériser la réponse dynamique du train sur la portion de voie. Cet indicateur dynamique est construit de manière à prendre en compte les incertitudes de modèle dans le modèle numérique de la dynamique du train. Pour identifier le modèle stochastique des défauts de géométrie et pour caractériser les incertitudes de modèle, des méthodes stochastiques avancées, comme par exemple la décomposition en chaos polynomial ou le maximum de vraisemblance multidimensionnel, sont appliquées à des champs aléatoires non gaussiens et non stationnaires. Enfin, un modèle stochastique de prédiction est proposé pour prédire les quantités statistiques de l'indicateur dynamique, ce qui permet d'anticiper le besoin en maintenance. Ce modèle est construit en utilisant les résultats de la simulation de la dynamique du train et consiste à utiliser un modèle non stationnaire de type filtre de Kalman avec une condition initiale non gaussienne / Railways tracks are subjected to more and more constraints, because the number of high-speed trains using the high-speed lines, the trains speed, and the trains load keep increasing. These solicitations contribute to produce track irregularities. In return, track irregularities influence the train dynamic responses, inducing degradation of the comfort. To guarantee good conditions of comfort in the train, railways companies perform maintenance operations of the track, which are very costly. Consequently, there is a great interest for the railways companies to predict the long-time evolution of the track irregularities for a given track portion, in order to be able to anticipate the start off of the maintenance operations, and therefore to reduce the maintenance costs and to improve the running conditions. In this thesis, the long-time evolution of a given track portion is analyzed through a vector-valued indicator on the train dynamics. For this given track portion, a local stochastic model of the track irregularities is constructed using a global stochastic model of the track irregularities and using big data made up of experimental measurements of the track irregularities performed by a measuring train. This local stochastic model takes into account the variability of the track irregularities and allows for generating realizations of the track irregularities at each long time. After validating the computational model of the train dynamics, the train dynamic responses on the measured track portion are numerically simulated using the local stochastic model of the track irregularities. A vector-valued random dynamic indicator is defined to characterize the train dynamic responses on the given track portion. This dynamic indicator is constructed such that it takes into account the model uncertainties in the train dynamics computational model. For the identification of the track irregularities stochastic model and the characterization of the model uncertainties, advanced stochastic methods such as the polynomial chaos expansion and the multivariate maximum likelihood are applied to non-Gaussian and non-stationary random fields. Finally, a stochastic predictive model is proposed for predicting the statistical quantities of the random dynamic indicator, which allows for anticipating the need for track maintenance. This modeling is constructed using the results of the train dynamics simulation and consists in using a non-stationary Kalman-filter type model with a non-Gaussian initial condition. The proposed model is validated using experimental data for the French railways network for the high-speed trains

abstract: In the field of infectious disease epidemiology, the assessment of model robustness outcomes plays a significant role in the identification, reformulation, and evaluation of preparedness strategies aimed at limiting the impact of catastrophic events (pandemics or the deliberate release of biological agents) or used in the management of disease prevention strategies, or employed in the identification and evaluation of control or mitigation measures. The research work in this dissertation focuses on: The comparison and assessment of the role of exponentially distributed waiting times versus the use of generalized non-exponential parametric distributed waiting times of infectious periods on the quantitative and qualitative outcomes generated by Susceptible-Infectious-Removed (SIR) models. Specifically, Gamma distributed infectious periods are considered in the three research projects developed following the applications found in (Bailey 1964, Anderson 1980, Wearing 2005, Feng 2007, Feng 2007, Yan 2008, lloyd 2009, Vergu 2010). i) The first project focuses on the influence of input model parameters, such as the transmission rate, mean and variance of Gamma distributed infectious periods, on disease prevalence, the peak epidemic size and its timing, final epidemic size, epidemic duration and basic reproduction number. Global uncertainty and sensitivity analyses are carried out using a deterministic Susceptible-Infectious-Recovered (SIR) model. The quantitative effect and qualitative relation between input model parameters and outcome variables are established using Latin Hypercube Sampling (LHS) and Partial rank correlation coefficient (PRCC) and Spearman rank correlation coefficient (RCC) sensitivity indices. We learnt that: For relatively low (R0 close to one) to high (mean of R0 equals 15) transmissibility, the variance of the Gamma distribution for the infectious period, input parameter of the deterministic age-of-infection SIR model, is key (statistically significant) on the predictability of the epidemiological variables such as the epidemic duration and the peak size and timing of the prevalence of infectious individuals and therefore, for the predictability these variables, it is preferable to utilize a nonlinear system of Volterra integral equations, rather than a nonlinear system of ordinary differential equations. The predictability of epidemiological variables such as the final epidemic size and the basic reproduction number are unaffected by (or independent of) the variance of the Gamma distribution for the infectious period and therefore for the choice on which type of nonlinear system for the description of the SIR model (VIE's or ODE's) is irrelevant. Although, for practical proposes, with the aim of lowering the complexity and number operations in the numerical methods, a nonlinear system of ordinary differential equations is preferred. The main contribution lies in the development of a model based decision-tool that helps determine when SIR models given in terms of Volterra integral equations are equivalent or better suited than SIR models that only consider exponentially distributed infectious periods. ii) The second project addresses the question of whether or not there is sufficient evidence to conclude that two empirical distributions for a single epidemiological outcome, one generated using a stochastic SIR model under exponentially distributed infectious periods and the other under the non-exponentially distributed infectious period, are statistically dissimilar. The stochastic formulations are modeled via a continuous time Markov chain model. The statistical hypothesis test is conducted using the non-parametric Kolmogorov-Smirnov test. We found evidence that shows that for low to moderate transmissibility, all empirical distribution pairs (generated from exponential and non-exponential distributions) for each of the epidemiological quantities considered are statistically dissimilar. The research in this project helps determine whether the weakening exponential distribution assumption must be considered in the estimation of probability of events defined from the empirical distribution of specific random variables. iii) The third project involves the assessment of the effect of exponentially distributed infectious periods on estimates of input parameter and the associated outcome variable predictions. Quantities unaffected by the use of exponentially distributed infectious period within low transmissibility scenarios include, the prevalence peak time, final epidemic size, epidemic duration and basic reproduction number and for high transmissibility scenarios only the prevalence peak time and final epidemic size. An application designed to determine from incidence data whether there is sufficient statistical evidence to conclude that the infectious period distribution should not be modeled by an exponential distribution is developed. A method for estimating explicitly specified non-exponential parametric probability density functions for the infectious period from epidemiological data is developed. The methodologies presented in this dissertation may be applicable to models where waiting times are used to model transitions between stages, a process that is common in the study of life-history dynamics of many ecological systems. / Dissertation/Thesis / Ph.D. Applied Mathematics for the Life and Social Sciences 2014

When protection zones for wells are delineated, it is important to acquire good knowledge about possible travel time from different points in the catchment area to the well. Often, simple analytical methods are used for estimating travel times and the assumption is made that the hydraulic conductivity is relatively homogenous within the aquifer. Nevertheless, many aquifers are strongly heterogeneous which may lead to differences between estimates and actual travel times. As a part of the process to develop improved methods for delineating protection zones for groundwater supply wells, a tracer experiment was performed in a glaciofluvial esker formation in Järlåsa. On the basis of the experiment, a numerical flow model was created for the test site. The purpose of this master’s thesis was to apply the flow model to an aquifer where the hydraulic conductivity shows great variability and should be described by a stochastic distribution. The purpose was also to determine the statistical properties of the hydraulic conductivity and to simulate the transport times and their variation from different locations in the aquifer to the pumping well. The hydraulic conductivity was estimated from grain size distributions in soil samples that were taken at various locations within the test site. The analysis of the hydraulic conductivity showed a large variation and confirmed the hypothesis that the aquifer is heterogeneous. Using the statistics, a large number of stochastic conductivity fields were created and flow simulation was performed for each realization. From the simulation result, frequency distributions of the transport times were produced describing the probability for the transit time for a water particle between a certain location in the aquifer and the pumping well. A comparison with the tracer experiment shows higher simulated transport times implying the need for improved model calibration. The conclusion is that the method used in this project is suitable for glaciofluvial esker aquifers. When protection zones are delineated, stochastic modeling can be used to express the zone boundaries in statistical terms. / När skyddsområden för grundvattentäkter skapas är det viktigt att ha god kännedom om vattnets transporttider från olika delar i tillrinningsområdet till uttagsplatsen av grundvattnet. Metoderna för att bestämma dessa tider är ofta enkla och vanligen görs antagandet att områdets hydrauliska konduktivitet är relativt homogen. Många akviferer är dock kraftigt heterogena och de verkliga transporttiderna kan då skilja sig från de uppskattade. Som ett led i metodutvecklingen för bättre avgränsning av skyddsområden genomfördes ett spårämnesförsök i en isälvsavlagring i Järlåsa. Med utgångspunkt från försöket har en numerisk flödesmodell konstruerats över försöksområdet. Syftet med examensarbetet var att tillämpa flödesmodellen i en akvifer där den hydrauliska konduktiviteten visar sådana variationer att den beskrivs bäst av en stokastisk fördelning. Vidare var syftet att bestämma den hydrauliska konduktivitetens statistiska egenskaper och att simulera transporttiderna och deras variation från olika punkter i akviferen till pumpbrunnen. Den hydrauliska konduktiviteten uppskattades utifrån kornstorleksfördelningar i jordprover som togs på en mängd platser i försöksområdet. Analysen av den hydrauliska konduktiviteten visar stora variationer i området vilket bekräftar att akviferen är heterogen. Utifrån konduktivitetens statistik genererades ett stort antal stokastiska konduktivitetsfält och transporttiderna beräknades för varje realisering. Resultatet från simuleringarna gav frekvensfördelningar för transporttiderna som beskriver sannolikheten för hur lång uppehållstid en vattenpartikel har i marken mellan en startpunkt och pumpbrunnen. Jämfört med spårämnesförsöket blev de simulerade transporttiderna något större vilket tyder på att flödesmodellen kräver en bättre kalibrering mot fältmätningar. Slutsatsen är att metodiken är lämplig för att studera vattnets transporttider i isälvsavlagringen och när ett skyddsområde skapas för den här typen av akvifer kan stokastisk modellering användas för att beskriva skyddszoner i form av statistiska termer.

L'objectif de la thèse présentée ici est l'optimisation de matériaux carbonésnanoporeux au moyen de la “conception de matériaux virtuels”. En ce qui concerne cette échelle de travail (~ 10nm), la Nanotomographie FIB-SEM est la seule technique d'imagerie donnant accès à une information sur la géométrie tridimensionnelle. Cependant, pour l'optimisation du comportement, l'espace des pores doit être reconstruit à partir des données tirées des images obtenues. Jusqu'à présent ce problème n'était pas résolu. Pour pouvoir le maîtriser, on a développé une simulation d'images FIB-SEM. Les images FIB-SEM simulées peuvent être utilisées pour la vérification et la validation des algorithmes de segmentation. En utilisant les données d'image simulées, un nouvel algorithme pour la reconstruction de l'espace des pores à partir des données FIB-SEM a été développé.Deux études de cas avec des carbones nanoporeux utilisés pour le stockage d'énergie sont présentées, en utilisant les nouvelles techniques pour la caractérisation et l'optimisation des électrodes Li-ion de type EDLC'S (« electric double-layer capacitors », soit supercondensateurs). L'espace des pores reconstruit est modélisé géométriquement à l'aide de la géométrie stochastique. Enfin, on a simulé les propriétés électriques des matériaux enutilisant des structures modélisées et simulées. / The aim of the work presented here is to optimize nanoporous carbon materials by means of 'virtual material design'. On this length scale (~ 10nm) Focused Ion Beam – Scanning Electron Microscopy Nanotomography (FIB-SEM) is the only imaging technique providing three dimensional geometric information. Yet, for the optimization, the pore space of the materials must be reconstructed from the resulting image data, which was a generally unsolved problem so far.To overcome this problem, a simulation method for FIB-SEM images was developed. The resulting synthetic FIB-SEM images could then be used to test and validate segmentation algorithms. Using simulated image data, a new algorithm for the morphological segmentation of the highly porous structures from FIB-SEM data was developed, enabling the reconstruction of the three dimensional pore space from FIB-SEM images.Two case studies with nanoporous carbons used for energy storage are presented, using the new techniques for the characterization and optimization of electrodes of Li-ion batteries and electric double layer capacitors (EDLC's), respectively. The reconstructed pore space is modeled geometrically by means of stochastic geometry. Finally, the electrical properties of the materials were simulated using both imaged real and modeled structures.

Les voies ferrées sont de plus en plus sollicitées: le nombre de trains à grande vitesse, leur vitesse et leur charge ne cessent d'augmenter, ce qui contribue à la formation de défauts de géométrie sur la voie. En retour, ces défauts de géométrie influencent la réponse dynamique du train et dégradent les conditions de confort. Pour garantir de bonnes conditions de confort, les entreprises ferroviaires réalisent des opérations de maintenance de la voie, qui sont très coûteuses. Ces entreprises ont donc intérêt à prévoir l'évolution temporelle des défauts de géométrie de la voie pour anticiper les opérations de maintenance, et ainsi réduire les coûts de maintenance et améliorer les conditions de transport. Dans cette thèse, on analyse l'évolution temporelle d'une portion de voie par un indicateur vectoriel sur la dynamique du train. Pour la portion de voie choisie, on construit un modèle stochastique local des défauts de géométrie de la voie à partir d'un modèle global des défauts de géométrie et de big data de défauts mesurés par un train de mesure. Ce modèle stochastique local prend en compte la variabilité des défauts de géométrie de la voie et permet de générer des réalisations des défauts pour chaque temps de mesure. Après avoir validé le modèle numérique de la dynamique du train, les réponses dynamiques du train sur la portion de voie mesurée sont simulées numériquement en utilisant le modèle stochastique local des défauts de géométrie. Un indicateur dynamique, vectoriel et aléatoire, est introduit pour caractériser la réponse dynamique du train sur la portion de voie. Cet indicateur dynamique est construit de manière à prendre en compte les incertitudes de modèle dans le modèle numérique de la dynamique du train. Pour identifier le modèle stochastique des défauts de géométrie et pour caractériser les incertitudes de modèle, des méthodes stochastiques avancées, comme par exemple la décomposition en chaos polynomial ou le maximum de vraisemblance multidimensionnel, sont appliquées à des champs aléatoires non gaussiens et non stationnaires. Enfin, un modèle stochastique de prédiction est proposé pour prédire les quantités statistiques de l'indicateur dynamique, ce qui permet d'anticiper le besoin en maintenance. Ce modèle est construit en utilisant les résultats de la simulation de la dynamique du train et consiste à utiliser un modèle non stationnaire de type filtre de Kalman avec une condition initiale non gaussienne / Railways tracks are subjected to more and more constraints, because the number of high-speed trains using the high-speed lines, the trains speed, and the trains load keep increasing. These solicitations contribute to produce track irregularities. In return, track irregularities influence the train dynamic responses, inducing degradation of the comfort. To guarantee good conditions of comfort in the train, railways companies perform maintenance operations of the track, which are very costly. Consequently, there is a great interest for the railways companies to predict the long-time evolution of the track irregularities for a given track portion, in order to be able to anticipate the start off of the maintenance operations, and therefore to reduce the maintenance costs and to improve the running conditions. In this thesis, the long-time evolution of a given track portion is analyzed through a vector-valued indicator on the train dynamics. For this given track portion, a local stochastic model of the track irregularities is constructed using a global stochastic model of the track irregularities and using big data made up of experimental measurements of the track irregularities performed by a measuring train. This local stochastic model takes into account the variability of the track irregularities and allows for generating realizations of the track irregularities at each long time. After validating the computational model of the train dynamics, the train dynamic responses on the measured track portion are numerically simulated using the local stochastic model of the track irregularities. A vector-valued random dynamic indicator is defined to characterize the train dynamic responses on the given track portion. This dynamic indicator is constructed such that it takes into account the model uncertainties in the train dynamics computational model. For the identification of the track irregularities stochastic model and the characterization of the model uncertainties, advanced stochastic methods such as the polynomial chaos expansion and the multivariate maximum likelihood are applied to non-Gaussian and non-stationary random fields. Finally, a stochastic predictive model is proposed for predicting the statistical quantities of the random dynamic indicator, which allows for anticipating the need for track maintenance. This modeling is constructed using the results of the train dynamics simulation and consists in using a non-stationary Kalman-filter type model with a non-Gaussian initial condition. The proposed model is validated using experimental data for the French railways network for the high-speed trains

Prospection de pétrole utilise un équipement appelé tube de forage pour forer le sol jusqu'au le niveau du réservoir. Cet équipement est une longue colonne rotative, composée par une série de tiges de forage interconnectées et les équipements auxiliaires. La dynamique de cette colonne est très complexe parce que dans des conditions opérationnelles normales, elle est soumise à des vibrations longitudinales, latérales et de torsion, qui présentent un couplage non linéaire. En outre, cette structure est soumise à effets de frottement et à des chocs dûs aux contacts mécaniques entre les paires tête de forage/sol et tube de forage/sol. Ce travail présente un modèle mécanique-mathématique pour analyser un tube de forage en configuration horizontale. Ce modèle utilise la théorie des poutres qui utilise l'inertie de rotation, la déformation de cisaillement et le couplage non linéaire entre les trois mécanismes de vibration. Les équations du modèle sont discrétisées par la méthode des éléments finis. Les incertitudes des paramètres du modèle d'interaction tête de forage/sol sont prises en compte par l'approche probabiliste paramétrique, et les distributions de probabilité des paramètres aléatoires sont construits par le principe du maximum d'entropie. Des simulations numériques sont réalisées afin de caractériser le comportement dynamique non linéaire de la structure, et en particulier, de l'outil de forage. Des phénomènes dynamiques non linéaires par nature, comme le slick-slip et le bit-bounce, sont observés dans les simulations, ainsi que les chocs. Une analyse spectrale montre étonnamment que les phénomènes slick-slip et bit-bounce résultent du mécanisme de vibration latérale, et ce phénomène de choc vient de la vibration de torsion. Cherchant à améliorer l'efficacité de l'opération de forage, un problème d'optimisation qui cherche à maximiser la vitesse de pénétration de la colonne dans le sol, sur ses limites structurelles, est proposé et résolu / Oil prospecting uses an equipment called drillstring to drill the soil until the reservoir level. This equipment is a long column under rotation, composed by a sequence of connected drill-pipes and auxiliary equipment. The dynamics of this column is very complex because, under normal operational conditions, it is subjected to longitudinal, lateral, and torsional vibrations, which presents a nonlinear coupling. Also, this structure is subjected to friction and shocks effects due to the mechanical contacts between the pairs drill-bit/soil and drill-pipes/borehole. This work presents a mechanical-mathematical model to analyze a drillstring in horizontal configuration. This model uses a beam theory which accounts rotatory inertia, shear deformation, and the nonlinear coupling between three mechanisms of vibration. The model equations are discretized using the finite element method. The uncertainties in bit-rock interaction model parameters are taken into account through a parametric probabilistic approach, and the random parameters probability distributions are constructed by means of maximum entropy principle. Numerical simulations are conducted in order to characterize the nonlinear dynamic behavior of the structure, specially, the drill-bit. Dynamical phenomena inherently nonlinear, such as slick-slip and bit-bounce, are observed in the simulations, as well as shocks. A spectral analysis shows, surprisingly, that slick-slip and bit-bounce phenomena result from the lateral vibration mechanism, and that shock phenomena comes from the torsional vibration. Seeking to increase the efficiency of the drilling process, an optimization problem that aims to maximize the rate of penetration of the column into the soil, respecting its structural limits, is proposed and solved

Les sources intrinsèques d'héterogénéité cellulaire, comme l'expression stochastique des gènes, sont de plus en plus reconnues comme jouant un rôle important dans la dynamique des tissus, tumeurs, communautés microbiennes... Cependant, elles sont souvent ignorées ou représentées de manière simpliste dans les modèles théoriques de populations de cellules. Dans cette thèse, nous proposons une approche cellule-centrée (chaque cellule est représentée de manière individuelle), multi-échelle (les décisions cellulaires sont placées sous le contrôle de voies de signalisation biochimiques simulées dans chaque cellule) pour modéliser la dynamique de populations de cellules. La nouveauté principale de cette approche réside dans la prise en compte systématique (pour toutes les protéines modélisées) des fluctuations du niveau des protéines résultant de l'expression stochastique des gènes. Cela permet d'étudier l'effet combiné des causes intrinsèques et environnementales d'héterogénéité cellulaire sur la dynamique de la population de cellules. Un élément central de notre approche est une stratégie parsimonieuse pour attribuer les paramètres de modèles d'expression stochastique des gènes. Nous appliquons cette approche à deux cas d'étude. Nous considérons en premier la resistance à l'agent anti-cancer TRAIL, qui peut induire l'apoptose sélectivement dans les cellules cancéreuses. Nous construisons d'abord un modèle 'cellule unique' de l'apoptose induite par TRAIL et le comparons à des données existantes quantitatives et 'cellules uniques'. Le modèle explique la mort fractionnelle (le fait que seul une fraction des cellules meurent à la suite d'un traitement) et prédit correctement l'héritabilité transiente du destin cellulaire ainsi que l'acquisition transiente de résistance, deux propriétés observées mais hors de portée des modèles pré-existants, qui ne capturent pas la dynamique de l'héterogénéité cellulaire. Dans une seconde étape, nous intégrons ce modèle dans des simulations multi-cellulaires pour étudier la résistance à TRAIL dans des scénarios virtuels intermédiaires entre les études classiques in-vitro et la réponse de tumeurs in-vivo. Plus précisément, nous considérons la réponse en temps long de sphéroides multi-cellulaires à des traitements répétés de TRAIL. L'analyse de nos simulations permet de proposer une explication originale et méchanistique de l'acquisition transiente de résistance, impliquant la dégradation ciblée des protéines activées et un différentiel dans le renouvellement des protéines pro- et anti- apoptotiques. Nous appliquons aussi notre approche à un système synthétique de création de motifs développé dans des levures par des collaborateurs. Nous nous concentrons d'abord sur un circuit senseur d'une molécule messager pour lequel nous construisons un modèle cellule unique qui capture de manière fine la dynamique de réponse du circuit telle qu'observée par cytométrie en flux. Nous intégrons ensuite ce modèle dans des des simulations multi-cellulaires et montrons que la réponse de micro-colonies organisées spatialement et soumises à des gradients de molécule messager est correctement prédite. Finalement, nous incorporons un modèle d'un circuit de mort et comparons les motifs prédits de cellules mortes/vivantes avec des données expérimentales, nous permettons de mieux comprendre comment les paramètres du circuit se traduisent en phénotypes d'organisation multi-cellulaire. Notre approche peut contribuer à l'obtention de modèles de populations de cellules de plus en plus quantitatifs, prédictifs et qui englobent l'échelle moléculaire. / Cell-intrinsic, non-environmental sources of cell-to-cell variability, such as stochastic gene expression, are increasingly recognized to play an important role in the dynamics of tissues, tumors, microbial communities... However, they are usually ignored or oversimplified in theoretical models of cell populations. In this thesis, we propose a cell-based (each cell is represented individually), multi-scale (cellular decisions are controlled by biochemical reaction pathways simulated in each cell) approach to model the dynamics of cell populations. The main novelty compared to traditional approaches is that the fluctuations of protein levels driven by stochastic gene expression are systematically accounted for (i.e., for every protein in the modeled pathways). This enables to investigate the joint effect of cell-intrinsic and environmental sources of cell-to-cell variability on cell population dynamics. Central to our approach is a parsimonious and principled parameterization strategy for stochastic gene expression models. The approach is applied on two case studies. First, it is used to investigate the resistance of HeLa cells to the anti-cancer agent TRAIL, which can induce apoptosis specifically in cancer cells. A single-cell model of TRAIL-induced apoptosis is constructed and compared to existing quantitative, single-cell experimental data. The model explains fractional killing and correctly predicts transient cell fate inheritance and reversible resistance, two observed properties that are out of reach of previous models of TRAIL-induced apoptosis, which do not capture the dynamics of cell-to-cell variability. In a second step, we integrate this model into multi-cellular simulations to study TRAIL resistance in virtual scenarios constructed to help bridging the gap between standard in-vitro assays and the response of in-vivo tumors. More precisely, we consider the long-term response of multi-cellular spheroids to repeated TRAIL treatments. Analysis of model simulations points to an novel, mechanistic explanation for transient resistance acquisition, which involves the targeted degradation of activated proteins and a differential turnover between pro- and anti- apoptotic proteins. Second, we apply our approach to a synthetic spatial patterning system in yeast cells developed by collaborators. Focusing first on a sensing circuit responding to a messenger molecule, we construct a single-cell model that accurately capture the response kinetics of the circuit as observed in flow cytometry data. We then integrate this model into multi-cellular simulations and show that the response of spatially-organized micro-colonies submitted to gradients of messenger molecules is correctly predicted. Finally, we incorporate a model of a killing circuit and compare the predicted patterns of dead or alive cells with experimental data, yielding insights into how the circuit parameters translate into multi-cellular organization phenotypes. Our modeling approach has the potential to accelerate the obtention of more quantitative and predictive models of cell populations that encompass the molecular scale.

La plupart des processus dans notre vie quotidienne sont des processus hors équilibre. Un exemple de système hors équilibre est la cellule biologique et le transport qui a lieu dedans. Dans cette thèse ce transport intracellulaire est modélisé par des processus stochastiques. Pour cela deux approches différentes ont été utilisées : d’une part une modélisation explicite de particules actives avec des degrés de liberté internes obtenus expérimentalement, d’autre part une description phénoménologique des effets collectifs, qui est réalisée au moyen de processus d’exclusion.Un des résultats principaux pour le modèle explicite est qu’il est crucial de prendre en compte les fluctuations des forces pour reproduire les caractéristiques principales du mou- vement. Un autre élément important est la prise en considération de l’environnement cellu- laire, qui peut produire des effets non-triviaux, comme par exemple une inversion du sens de déplacement moyen. Pour étudier les effets collectifs il est possible de représenter le mou- vement des particules d’une manière simplifiée, en utilisant un processus d’exclusion avec des particules ayant des états internes. Le désordre sur les taux de saut qui en résulte peut provoquer une condensation dépendant de la densité.Un autre modèle étudié est un processus d’exclusion sur un réseau à deux voies. On suppose que deux types de particules se déplacent dans une géométrie tubulaire, inspirée par les champignons filamenteux. Ces hypothèses définissent un modèle minimal qui présente une transition de phase d’une phase de basse densité vers une phase pulsante caractérisée par des oscillations de densité. / Most processes in our daily life are far from equilibrium. The prime example is a cell and the transport occurring within. In this thesis intracellular transport is modeled by means of stochastic processes. For this, two different approaches are applied: the explicit mod- eling of active particles with internal degrees of freedom with characteristics as they were determined experimentally. And secondly, the collective effects occurring in many particle systems are studied in a phenomenological way by means of exclusion processes.In the explicit model one important result is given by the fact that force fluctuations are essential to capture the relevant motion characteristics. Further, the influence of the cellular environment creates counter-intuitive effects, like a possible inversion of the bias. The motion characteristics can be represented in a coarse-grained manner as an exclusion process for particles with internal states. Due to the resulting disorder in the hopping rates a density-dependent condensation occurs.In a second part, a two-lane exclusion model is studied. Two species in a tubular geometry inspired by filamentous fungi are considered.This can be seen as a minimal model exhibiting a phase transition from a low density phase to an intriguing phase with periodically changing particle densities.

Ce travail de thèse est une contribution à l’analyse de santé structurale de la caisse de véhicules militaires terrestres à roues. Appartenant à la gamme 20 - 30 tonnes, de tels véhicules sont déployés dans des contextes opérationnels variés où les conditions de roulage sont sévères et difficilement caractérisables. De plus, faisant face à la concurrence, la fonction mobilité des véhicules est acquise auprès de fournisseurs et n’est plus développée par Nexter Systems. De ce fait, la définition complète de cette fonction n’est plus connue. S’appuyant sur ce contexte, l’objectif principal de la thèse est d’aborder l’état de santé de la structure porteuse par approche probabiliste, afin de maitriser les techniques de calcul permettant la prise en compte de l’aléa intrinsèque des chargements liés à la diversité d’emploi des véhicules militaires terrestres. En particulier, les stratégies les plus pertinentes pour propager les incertitudes de roulage au sein d’un modèle mécanique d’un véhicule terrestre sont définies. Ces travaux décrivent comment il est possible d’exploiter une grandeur d’intérêt au sein du véhicule dans un objectif d’évaluation de la fiabilité par rapport à un critère de dommage donné. Une application sur un démonstrateur entièrement conçu par Nexter Systems illustre l’approche proposée. / This thesis is a contribution to the structural health analysis of the body of ground military vehicles. Belonging to the 20 - 30 tons range, such vehicles are deployed in a variety of operational contexts where driving conditions are severe and difficult to characterize. In addition, due to a growing industrial competition, the mobility function of vehicles is acquired from suppliers and is no longer developed by Nexter Systems. As a result, the complete definition of this function is unknown. Based on this context, the main objective of this thesis is to analyze the health of the vehicle body using a probabilistic approach in order to control the calculation techniques allowing to take into account the random nature of loads related to the use of ground military vehicles. In particular, the most relevant strategies for propagating uncertainties due to the terrain within a vehicle dynamics model are defined. This work describes how it is possible to manage an observation data measured in the vehicle for the purpose of assessing the reliability with respect to a given damage criterion. An application on a demonstrator entirely designed by Nexter Systems illustrates the proposed approach.

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