Simulationsmodelle sind ein etabliertes Instrument zur Analyse von Auswirkungen exogener Schocks in komplexen Systemen. Die in jüngster Zeit gestiegene verfügbare Rechenleistung und -geschwindigkeit hat die Entwicklung detaillierterer und komplexerer Simulationsmodelle befördert. Dieser Trend hat jedoch Bedenken hinsichtlich der Unsicherheit solcher Modellergebnisse aufgeworfen und daher viele Nutzer von Simulationsmodellen dazu motiviert, Unsicherheiten in ihren Simulationen zu integrieren. Eine Möglichkeit dies systematisch zu tun besteht darin, stochastische Elemente in die Modellgleichungen zu integrieren, wodurch das jeweilige Modell zu einem Problem (mehrfacher) numerischer Integrationen wird. Da es für solche Probleme meist keine analytischen Lösungen gibt, werden numerische Approximationsmethoden genutzt. Die derzeit zur Quantifizierung von Unsicherheiten in Simulationsmodellen genutzt en Techniken, sind entweder rechenaufwändig (Monte Carlo [MC] -basierte Methoden) oder liefern Ergebnisse von heterogener Qualität (Gauß-Quadraturen [GQs]). In Anbetracht der Bedeutung von effizienten Methoden zur Quantifizierung von Unsicherheit im Zeitalter von „big data“ ist es das Ziel dieser Doktorthesis, Methoden zu entwickeln, die die Näherungsfehler von GQs verringern und diese Methoden einer breiteren Forschungsgemeinschaft zugänglich machen. Zu diesem Zweck werden zwei neuartige Methoden zur Quantifizierung von Unsicherheiten entwickelt und in vier verschiedene, große partielle und allgemeine Gleichgewichtsmodelle integriert, die sich mit Agrarumweltfragen befassen. Diese Arbeit liefert methodische Entwicklungen und ist von hoher Relevanz für angewandte Simulationsmodellierer. Obwohl die Methoden in großen Simulationsmodellen für Agrarumweltfragen entwickelt und getestet werden, sind sie nicht durch Modelltyp oder Anwendungsgebiet beschränkt, sondern können ebenso in anderen Zusammenhängen angewandt werden. / Simulation models are an established tool for assessing the impacts of exogenous shocks in complex systems. Recent increases in available computational power and speed have led to simulation models with increased levels of detail and complexity. However, this trend has raised concerns regarding the uncertainty of such model results and therefore motivated many users of simulation models to consider uncertainty in their simulations. One way is to integrate stochastic elements into the model equations, thus turning the model into a problem of (multiple) numerical integration. As, in most cases, such problems do not have analytical solutions, numerical approximation methods are applied. The uncertainty quantification techniques currently used in simulation models are either computational expensive (Monte Carlo [MC]-based methods) or produce results of varying quality (Gaussian quadratures [GQs]). Considering the importance of efficient uncertainty quantification methods in the era of big data, this thesis aims to develop methods that decrease the approximation errors of GQs and make these methods accessible to the wider research community. For this purpose, two novel uncertainty quantification methods are developed and integrated into four different large-scale partial and general equilibrium models addressing agro-environmental issues. This thesis provides method developments and is of high relevance for applied simulation modelers who struggle to apply computationally burdensome stochastic modeling methods. Although the methods are developed and tested in large-scale simulation models addressing agricultural issues, they are not restricted to a model type or field of application.

Information spielt in der Natur eine zentrale Rolle. Als intrinsischer Teil des genetischen Codes ist sie das Grundgerüst jeder Struktur und ihrer Entwicklung. Im Speziellen dient sie auch Organismen, ihre Umgebung wahrzunehmen und sich daran anzupassen. Die Grundvoraussetzung dafür ist, dass sie Information ihrer Umgebung sowohl messen als auch interpretieren können, wozu Zellen komplexe Signaltransduktionswege entwickelt haben. In dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf Signalprozesse in S.cerevisiae die von osmotischem Stress (High Osmolarity Glycerol (HOG) Signalweg) und der Stimulation mit α-Faktor (Pheromon Signalweg) angesprochen werden. Wir wenden stochastische Modelle an, die das intrinsische Rauschen biologischer Prozesse darstellen können, um verstehen zu können wie Signalwege die ihnen zur Verfügung stehende Information umsetzen. Informationsübertragung wird dabei mit einem Ansatz aus Shannons Informationstheorie gemessen, indem wir sie als einen Kanal in diesem Sinne auffassen. Wir verwenden das Maß der Kanalkapazität, um die Genauigkeit des Phosphorelays einschränken zu können. In diesem Modell, simuliert mit dem Gillespie Algorithmus, können wir durch die Analyse des Signalverhaltens den Parameterraum zusätzlich stark einschränken. Eine weitere Herangehensweise der Signalverarbeitung beschäftigt sich mit dem “Crosstalk” zwischen HOG und Pheromon Signalweg. Wir zeigen, dass die Kontrolle der Signalspezifizität vor allem bei Scaffold-Proteinen liegt, die Komponenten der Signalkaskade binden. Diese konservierten Motive zellulärer Signaltransduktion besitzen eine geeignete Struktur, um Information getreu übertragen zu können. Im letzten Teil der Arbeit untersuchen wir potentielle Gründe für die evolutionäre Selektion von Scaffolds. Wir zeigen, dass ihnen bereits durch die Struktur des Mechanismus möglich ist, Informationsgenauigkeit zu verbessern und einer verteilten Informationsweiterleitung sowohl dadurch als auch durch ihre Robustheit überlegen sind. / Information plays a ubiquitous role in nature. It provides the basis for structure and development, as it is inherent part of the genetic code. It also enables organisms to make sense of their environments and react accordingly. For this, a cellular interpretation of information is needed. Cells have developed sophisticated signaling mechanisms to fulfill this task and integrate many different external cues with their help. Here we focus on signaling that senses osmotic stress (High Osmolarity Glycerol (HOG) pathway) as well as α-factor stimulation (pheromone pathway) in S.cerevisiae. We employ stochastic modeling to simulates the inherent noisy nature of biological processes to assess how systems process the information they receive. This information transmission is evaluated with an information theoretic approach by interpreting signal transduction as a transmission channel in the sense of Shannon. We use channel capacity to both constrain as well as quantify the fidelity in the phosphorelay system of the HOG pathway. In this model, simulated with the Gillespie Algorithm, the analysis of signaling behavior allows us to constrain the possible parameter sets for the system severely. A further approach to signal processing is concerned with the mechanisms that conduct crosstalk between the HOG and the pheromone pathway. We find that the control for signal specificity lies especially with the scaffold proteins that tether signaling components and facilitate signaling by trans-location to the membrane and shielding against miss-activation. As conserved motifs of cellular signal transmission, these scaffold proteins show a particularly well suited structure for accurate information transmission. In the last part of this thesis, we examine the potential reasons for an evolutionary selection of the scaffolding structure. We show that due to its structure, scaffolds are increasing information transmission fidelity and outperform a distributed signal in this regard.

The complex demographic changes that underlie the expansion of anatomically modern humans out of Africa have important consequences on the dynamics of natural selection and our ability to detect it. In this thesis, I aimed to refine our knowledge on human population history using ancient genomes, and then used a climate-informed, spatially explicit framework to explore the interplay between complex demographies and selection. I first analysed a high-coverage genome from Upper Palaeolithic Romania from ~37.8 kya, and demonstrated an early diversification of multiple lineages shortly after the out-of-Africa expansion (Chapter 2). I then investigated Late Upper Palaeolithic (~13.3ky old) and Mesolithic (~9.7 ky old) samples from the Caucasus and a Late Upper Palaeolithic (~13.7ky old) sample from Western Europe, and found that these two groups belong to distinct lineages that also diverged shortly after the out of Africa, ~45-60 ky ago (Chapter 3). Finally, I used East Asian samples from ~7.7ky ago to show that there has been a greater degree of genetic continuity in this region compared to Europe (Chapter 4). In the second part of my thesis, I used a climate-informed, spatially explicit demographic model that captures the out-of-Africa expansion to explore natural selection. I first investigated whether the model can represent the confounding effect of demography on selection statistics, when applied to neutral part of the genome (Chapter 5). Whilst the overlap between different selection statistics was somewhat underestimated by the model, the relationship between signals from different populations is generally well-captured. I then modelled natural selection in the same framework and investigated the spatial distribution of two genetic variants associated with a protective effect against malaria, sickle-cell anaemia and β⁰ thalassemia (Chapter 6). I found that although this model can reproduce the disjoint ranges of different variants typical of the former, it is incompatible with overlapping distributions characteristic of the latter. Furthermore, our model is compatible with the inferred single origin of sickle-cell disease in most regions, but it can not reproduce the presence of this disorder in India without long-distance migrations.

Saccharomyces cerevisiae ist ein bekanntester Modellorganismen in der Systembiologie, der häufig zur Untersuchung des mitotischen Zellzyklus eukaryotischer Zellen verwendet wird. Des Zellzyklus wird durch Cycline, Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) und CDK-Inhibitoren (CKI) reguliert. Der wichtigste Kontrollpunkt innerhalb des Zellzyklus reguliert den Übergang von der G1 in die S Phase und wird START genannt. Im dieser Arbeit verwenden wir einen stochastischen Modellierungsansatz, um die Auswirkungen verschiedener Synchronisationsmethoden auf den Zellzyklus zu untersuchen. Um Modellparameter zu schätzen, kombinieren wir Phasen aufgelöste mRNA-Verteilungen unsynchronisierter Einzelzellen und Protein-Zeitreihen synchronisierter Zellpopulationen. Somit können wir mRNA-Dynamiken für ausgewählte Synchronisationsmethoden vorhersagen. In einem zweistufigen Optimierungsansatz unterscheiden wir zwischen mRNA- und Protein-Ebene. Die Parameterschätzung basiert auf der Maximum-Likelihood-Methode. Die Phasen aufgelösten mRNA-Verteilungen wurden mithilfe der smFISH-Technik für SIC1, CLN2 und CLB5 gemessen. Die Protein-Zeitreihen wurden mithilfe von Western Blots für entsprechenden Proteine gemessen. Die gemessenen Moleküle sind die Hauptregulatoren des G1-S Phasenübergangs, welche die Komponenten unseres Zellzyklusmodells darstellen. Durch die erfolgreiche Integration von qualitativ unterschiedlichen Datentypen in der Parameterschätzung konnten wir eine systematische Analyse von Synchronisationseffekten auf den Zellzyklus durchführen. Der zeitlicher Ablauf des Zellzyklus ist dabei maßgeblich beeinflusst. Die stärksten zeitlichen Veränderungen weist die Synchronisation mit alpha-Faktor auf. Elutrierte Zellen sind den unsynchronisierten Zellen trotz verlängerter G1 Phase am ähnlichsten. Wir zeigen in dieser Arbeit, dass synchronisierte Zellpopulationen unzureichend sind, um Rückschlüsse auf den Zellzyklus unsynchronisierter Zellen zu ziehen. / cell cycle, G1/S transition, stochastic modeling, parameter estimation, smFISH, singel cells, Western blotting, cell populations Saccharomyces cerevisiae is a famous model organism in systems biology to study the mitotic cell cycle in eukaryotic cells. The cell cycle is a highly controlled process which is regulated by cyclins, cycline-dependent kinases (CDK) and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKI). The main kinase involved in cell cycle regulation is Cdc28. START is the most important check point and controls the G1 to S phase transition. At this point, cells decide if they enter a new cell division cycle or not. In this study, we analyze influences of different synchronization methods on the cell cycle and differences between unsynchronized and synchronized cells by using a stochastic modeling approach. We combine phase-resolved mRNA distributions of unsynchronized single cells and protein time courses of synchronized cell populations to estimate model parameters and to predict synchronization specific mRNA dynamics. Parameter estimation is based on a maximum likelihood approach and performed in a 2-step-optimization in which we differentiate between mRNA and protein level. We measured phase-resolved mRNA distributions of mRNA species SIC1, CLN2 and CLB5 by smFISH and protein time courses of protein species Sic1, Cln2 and Clb5 by Western blotting. These molecules are key regulators of the G1 to S phase transition and represent components of our cell cycle model. By integrating qualitatively different data types in parameter estimation, we come up with a systematic analysis of synchronization effects on the cell cycle. Cell cycle timing is mainly responsible for differences between unsynchronized and synchronized cells and is mostly affected in alpha-factor synchronized cells. Ignoring the prolongation of the G1 phase, elutriated cells are most similar to unsynchronized cells. We show that synchronized cell populations are insufficient to derive general cell cycle behavior of unsynchronized cells.

Die Genexpression ist ein stochastischer Prozess, dessen strenge Regulation einen ungestörten Zellzyklusverlauf ermöglicht. Jeglicher Stress löst eine Neuprogrammierung der Expression und somit einen Stillstand des Zellzyklus aus. Um ein besseres Verständnis des eukaryotischen Zellzyklus zu erlangen, wurde in dieser Arbeit die Fluoreszenzmikroskopie einzelner Zellen (S.cerevisiae) mit stochastischer Modellierung der Hauptregulatorgene des G1/S-Übergangs (SIC1, CLN2, CLB5) kombiniert. Mithilfe des MS2-CP-Systems wurden mRNA-Level von SIC1 in lebenden Zellen bestimmt und verschiedene Transportwege von SIC1-mRNA visualisiert. RNA-FISH in Kombination mit genetischen und morphologischen Markierungen ermöglichte es, die absolute Quantifizierung von SIC1-, CLN2- und CLB5-mRNA in allen Zyklusphasen vorzunehmen. Die Auswirkung von Osmostress, in Hinblick auf eine transkriptionale Verzerrung, wurde untersucht. Basierend auf den experimentellen-Daten wurde ein stochastisches Model entwickelt, dass die Expression von SIC1, CLN2 und CLB5 mRNA und Proteinlevel in Abhängigkeit von Osmostress über den gesamten Zellzyklus hinweg abbildet. Die Modellierung ermöglichte eine in silico Synchronisation und somit die Extraktion kinetischer Parameter. Die Expression der beobachteten Gene wurde im Verlauf des Zellzyklus nicht ein- und ausgeschaltet, stattdessen kam es zu Phasen hoher oder niedriger Expression. Niedriger SIC1 Expression gewährleistete niedriger Sic1 Protein Verzerrung und robustes G1/S Timing. CLN2 und CLB5 zeigten ein maximales Expressionslevel in G1 und auch eine erhöhte Expression in der späten Mitose. Osmostress induzierte einen langanhaltenden Effekt auf die Transkription und die Dauer der Zellzyklusphasen. Der hier vorgestellte Ansatz ermöglichte quantitative Einblicke in die Genexpression und zeitliche Koordination des Zellzyklus von S.cerevisiae. Einige der hier beobachteten Regulationsmechanismen könnten allgemeine Gültigkeit im eukaryotischen Zellzyklus besitzen. / Gene expression is a stochastic process and its appropriate regulation is critical for cell cycle progression. Cellular stress response requires expression reprogramming and cell cycle arrest. Time-resolved quantitative methods on single cells are needed to understand eukaryotic cell cycle in context of noisy gene expression and external perturbations. We applied single-cell fluorescence microscopy and stochastic modeling to SIC1, CLN2 and CLB5, the main G1/S regulators in S. cerevisiae. Using MS2-CP system we estimated SIC1 mRNA levels and visualized different types of transport for SIC1 mRNA particles in living cells. With RNA-FISH combined to genetic and morphological markers we monitored absolute numbers of mRNA and transcriptional noise over cell cycle phases with and without osmostress. Stochastic modeling enabled in silico synchronization, the extraction of kinetic parameters as well as expanded the static mRNA data into time courses for mRNAs, proteins and their noise. Based on our experimental data we developed a stochastic model of G1/S timing centered on SIC1 and a second one for the entire cell cycle involving SIC1, CLN2 and CLB5 and the response to osmostress. All three genes exhibited basal expression throughout cell cycle enlightening that transcription is not divided in on and off but rather in high and low phases. A low SIC1 transcript level ensured a low protein noise and a robust timing of the G1/S transition. CLN2 and CLB5 showed main expression peaks in G1 as well as an expression upshift in late mitosis. Osmostress induced different periods of transcriptional inhibition for CLN2 and CLB5 and long-term impact on cell cycle phase duration. Our approach disclosed detailed quantitative insights into gene expression and cell cycle timing, not available from bulk experiments. Importantly some regulation mechanisms specific to SIC1, CLN2 and CLB5 might be generalized to other genes as well as to other organisms.

[ES] La gestión de los recursos hídricos es de vital importancia para la comprensión de las sequias a largo plazo. En la actualidad, se presentan problemas debido a la disponibilidad y manejo del recurso hídrico. Además, el cambio climático afecta de manera negativa las variables climáticas y la disponibilidad del recurso hídrico. El tomar decisiones en base a información confiable y precisa conlleva un arduo trabajo y es necesario contar con diferentes herramientas que permitan llegar a la gestión de los recursos hídricos. La modelización de las variables climáticas es parte fundamental para determinar la disponibilidad del recurso hídrico. Las más importantes son la precipitación y temperatura o precipitación y evapotranspiración. Los modelos estocásticos se encuentran en un proceso de evolución que permiten reducir la escala de análisis. En esta investigación se ha abordado la modelación de variables climáticas con detalle diario. Se ha planteado una metodología para la generación de series sintéticas de precipitación y temperatura mediante modelización estocástica continua multivariada a escala diaria. Esta metodología también incorpora la corrección del sesgo para precipitación y temperatura de los escenarios de cambio climático con detalle diario. Los resultados de la presente tesis indican que los modelos estocásticos multivariados pueden representar las condiciones espaciales y temporales de las diferentes variables climáticas (precipitación y temperatura). Además, se plantea una metodología para la determinación de la evapotranspiración en función de los datos climáticos disponibles. Por otro lado, los modelos estocásticos multivariados permiten la corrección del sesgo con resultados diarios, mensuales y anuales más realistas que otros métodos de corrección de sesgo. Estos modelos climáticos son una herramienta para pronosticar eventos o escenarios futuros que permiten tomar mejores decisiones de manera anticipada. Estos modelos se programaron en el entorno de MatLab con el objetivo de aplicarlos a diferentes zonas de estudio de manera eficiente y automatizada. Los análisis realizados en la presente tesis se realizaron para la cuenca del Júcar con un buen desempeño para las condiciones de la cuenca. / [CA] La gestió dels recursos hídrics és de vital importància per a la comprensió de les sequeres a llarg termini. En l'actualitat, es presenten problemes a causa de la disponibilitat i maneig del recurs hídric. A més, el canvi climàtic afecta de manera negativa les variables climàtiques i la disponibilitat del recurs hídric. El prendre decisions sobre la base informació de confiança i precisa comporta un ardu treball i és necessari comptar amb diferents eines que permeten arribar a la gestió dels recursos hídrics. La modelització de les variables climàtiques és part fonamental per a determinar la disponibilitat del recurs hídric. Les més importants són la precipitació i temperatura o precipitació i evapotranspiració. Els models estocàstics es troben en un procés d'evolució que permet la incorporació de més detalls reduint l'escala d'anàlisi. En aquesta investigació s'ha abordat el modelatge de variables climàtiques amb detall diari. S'ha plantejat una metodologia per a la generació de sèries sintètiques de precipitació i temperatura mitjançant modelització estocàstica contínua multivariada a escala diària. Aquesta metodologia també incorpora la correcció del biaix per a precipitació i temperatura dels escenaris de canvi climàtic amb detall diari. Els resultats de la present tesi indiquen que els models estocàstics multivariats poden representar les condicions espacials i temporals de les diferents variables climàtiques (precipitació i temperatura). A més es planteja una metodologia per a la determinació de l'evapotranspiració en funció de les dades climàtiques disponibles. D'altra banda, els models estocàstics multivariats permeten la correcció del biaix amb resultats diaris, mensuals i anuals més realistes que altres mètodes de correcció de biaix. Aquests models climàtics són una eina per a pronosticar esdeveniments o escenaris futurs que permeten prendre millors decisions de manera anticipada. Aquests models es van programar a l'entorn de Matlab amb l'objectiu d'aplicar-los a diferents zones d'estudi de manera eficient i automatitzada. Les anàlisis realitzades en la present tesi es van realitzar per a la conca del Xúquer amb un bon acompliment per a les condicions de la conca. / [EN] Management of the water resources is important for understanding long-term droughts. Currently, there are problems due to the availability and management of water resources. Furthermore, climate change negatively affecting climate variables and the availability of water resources. Making decisions based on reliable and accurate information involves hard work and it is necessary to have different tools to achieve the management of water resources. The modeling of the climatic variables is a fundamental part to determine the availability of the water resource. The most important are precipitation and temperature or precipitation and evapotranspiration. Stochastic models are in a process of evolution that allows the incorporation of more details by reducing the scale of analysis. In this research, the modeling of climatic variables has been approached in daily detail. A methodology has been proposed for the generation of synthetic series of precipitation and temperature by means of multivariate continuous stochastic modeling on a daily scale. This methodology also incorporates the bias correction for precipitation and temperature of the climate change scenarios with daily detail. The results of this thesis indicate that multivariate stochastic models can represent the spatial and temporal conditions of the different climatic variables (precipitation and temperature). In addition, a methodology is proposed for the determination of evapotranspiration based on the available climatic data. On the other hand, multivariate stochastic models allow bias correction with more realistic daily, monthly and annual results than other bias correction methods. These climate models are a tool to forecast future events or scenarios that allow better decisions to be made in advance. These models were programmed in the MatLab software with the aim of applying them to different study areas in an efficient and automatically. The work in this thesis was carried out for the Júcar basin with a good performance for the conditions of the basin / Hernández Bedolla, J. (2022). Análisis estocástico de datos climáticos como predictor para la gestión anticipada de sequías en recursos hídricos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182095 / TESIS

Pensionsmyndigheten's (the Swedish Pensions Agency) current calculation of the internal rate of return for 7.7 million premium pension savers is both time and resource consuming. This rate of return mirrors the overall performance of the funded part of the pension system and is analyzed internally, but also reported to the public monthly and yearly based on differently sized data samples. This thesis aims to investigate the possibility of utilizing other approaches in order to improve the performance of these calculations. Further, the study aims to verify the results stemming from said calculations and investigate their robustness. In order to investigate competitive matrix methods, a sample of approaches are compared to the more classical numerical methods. The approaches are compared in different scenarios aimed to mirror real practice. The robustness of the results are then analyzed by a stochastic modeling approach, where a small error term is introduced aimed to mimic possible errors which could arise in data management. It is concluded that a combination of Halley's method and the Jacobi-Davidson algorithm is the most robust and high performing method. The proposed method combines the speed and robustness from numerical and matrix methods, respectively. The result show a performance improvement of 550% in time, while maintaining the accuracy of the current server computations. The analysis of error propagation suggests the output error to be less than 0.12 percentage points in 99 percent of the cases, considering an introduced error term of large proportions. In this extreme case, the modeled expected number of individuals with an error exceeding 1 percentage point is estimated to be 212 out of the whole population. / Pensionsmyndighetens nuvarande beräkning av internräntan för 7,7 miljoner pensionssparare är både tid- och resurskrävande. Denna avkastning ger en översikt av hur väl den fonderade delen av pensionssystemet fungerar. Detta analyseras internt men rapporteras även till allmänheten varje månad samt årligen baserat på olika urval av data. Denna uppsats avser att undersöka möjligheten att använda andra tillvägagångssätt för att förbättra prestanda för denna typ av beräkningar. Vidare syftar studien till att verifiera resultaten som härrör från dessa beräkningar och undersöka deras stabilitet. För att undersöka om det finns konkurrerande matrismetoder jämförs ett urval av tillvägagångssätt med de mer klassiska numeriska metoderna. Metoderna jämförs i flera olika scenarier som syftar till att spegla verklig praxis. Stabiliteten i resultaten analyseras med en stokastisk modellering där en felterm införs för att efterlikna möjliga fel som kan uppstå i datahantering. Man drar slutsatsen att en kombination av Halleys metod och Jacobi-Davidson-algoritmen är den mest robusta och högpresterande metoden. Den föreslagna metoden kombinerar hastigheten från numeriska metoder och tillförlitlighet från matrismetoder. Resultatet visar en prestandaförbättring på 550 % i tid, samtidigt som samma noggrannhet som ses i de befintliga serverberäkningarna bibehålls. Analysen av felutbredning föreslår att felet i 99 procent av fallen är mindre än 0,12 procentenheter i det fall där införd felterm har stora proportioner. I detta extrema fall uppskattas det förväntade antalet individer med ett fel som överstiger 1 procentenhet vara 212 av hela befolkningen.