Les modalités d’évolution d’une côte rocheuse granitique en contexte de marge passive restent encore mal connues à ce jour, du fait de leur évolution lente. L’objectif de l’étude du littoral granitique du sud-Finistère vise à mieux comprendre son développement et sa dynamique érosive sur une échelle de temps variant entre le Cénozoïque et le Quaternaire. Une cartographie Terre-Mer de détail a permis d’identifier plusieurs objets morphologiques : une rasa (≈15m), une terrasse marine (≈7m), une plateforme littorale (0-5m) et une plateforme rocheuse sous-marine (-70 à 0m). Ces objets témoignent de la variabilité spatiale et temporelle des processus tectoniques vs. eustatiques sur le littoral breton. L’architecture 3D de la zone révèle une plateforme rocheuse sous-marine très fracturée avec de grands accidents délimitant plusieurs micro-blocs et fonctionnant au Cénozoïque (compression pyrénéenne éocène, puis ouverture Atlantique Oligocène et extension au post-Oligocène avec l’ouverture continentale des grabens du Rhin). La Pointe SO de la zone d’étude se stabilise durant le tardi-Cénozoïque, révélant que les figures d’érosion aériennes (rasa et terrasse marine) ont été générées lors de plusieurs paléo-haut niveau marin. Les larges surfaces des objets terrestres s’expliquent par l’action combinée des purges eustatiques sur un matériel granitique très altéré. Il a été démontré que la morphologie de la zone littorale granitique a été façonnée a minima par deux épisodes de purges eustatiques durant le MIS 5 (120ka) et l’Holocène (10ka). Les taux d'érosions verticaux obtenus pour la terrasse marine et la plateforme littorale varient entre 3.35 ±0.32 m.Ma-1 et 6.20 ± 0.80 m.Ma-1. / The granitic rocky coast evolution, in passive margin context, is still not completely understood as its evolution is lower. The aim of the South-Finistère shore zone studying is to better understand its development and erosive dynamic on a time scale ranging between Cenozoic and Quaternary. A detailed onshore/offshore mapping has been realized, highlighting several erosional features. From land seaward, a rasa (≈15m-high), a marine terrace (≈7m-high), a shore platform (0-5 m-high) and a rocky marine platform (-70 à 0m) have been emphasized. These objects evidence temporal variations in the response of the tectonic or eustatic processes. The 3D architecture of rocky marine platform demonstrates a highly fractured domain with major faults bounding several micro-blocks, reactivated between the Eocene (Pyrenean compression) and Late / Post-Oligocene (Rhine continental transform zone activation). The quantitative geomorphology applied on the western part of studying zone reveals none late-Cenozoic uplift. Consequently, the rasa and marine terrace have been shaped during a high paleo-sea level. The granitic surface’s erosion produces horizontal joint planes, as a result of weathering processes. The combination between planar and horizontal granitic jointing and the marine eustatic purge explains the large width of granitic eroded surfaces.Two eustatic purges (MIS 5 and Holocene) have been shaped the granitic shore zone and the vertical erosion, rate obtained for various lateritic horizon in onshore and shore domains, is ranging between 3.35 ±0.32 m.Ma-1 and 6.20 ± 0.80 m.Ma-1.

La modification posttranscriptionnelle des acides ribonucléiques (ARNs) est une étape de maturation conservée dans tous les domaines du vivant. Mes travaux de thèse ont porté sur la caractérisation fonctionnelle et structurale de flavoenzymes impliquées dans la modification des ARN de transfert (ARNt) : les dihydrouridines synthases (Dus) dictant la formation de dihydrouridine via la flavine mononucléotide (FMN) et TrmFO responsable de la méthylation en C5 de l'uridine 54 via la flavine adénosine dinucléotide (FAD) ainsi que le methylènetétrahydrofolate. Afin d'élucider le mécanisme de TrmFO, nous avons élaboré une apoenzyme grâce à une simple mutation qui est efficacement reconstituée in vitro. Nous avons chimiquement synthétisé l'intermédiaire catalytique qui consiste en un FAD-iminium comportant un methylène sur le N5 de l'isoalloxazine. Cette espèce synthétique a été caractérisée par spectrométrie de masse et absorption UV-visible. La reconstitution de TrmFO avec cette molécule restore l'activité in vitro sur un ARNt transcrit prouvant le rôle du FAD comme agent méthylant via une méthylation réductrice. Dus2 réduit spécifiquement U20 et est constituée d'un Dus domaine néanmoins, chez les mammifères un double-stranded RNA-binding domaine (dsRBD) est présent. Afin de comprendre la fonction de cette organisation modulaire, nous avons montré que seule l'enzyme sauvage est active contrairement aux domaines isolés. Nous avons résolu les structures cristallographiques des deux domaines suggérant une redistribution des charges positives en surface. Ce dsRBD dicte la reconnaissance de l'ARNt en se fixant à la tige acceptrice/Tpsi. Ceci est régulé par une extension N-terminal, mis en évidence par des mutations, des titrations RMN ainsi qu’une structure cristallographique en complexe avec un ARN de 22 nucléotides. Ce travail illustre l’acquisition d’un dsRBD au cours de l’évolution dont la fonction est étendu à la reconnaissance des ARNts. / Posttranscriptional modification of ribonucleic acids (RNAs) is a crucial maturation step conserved in all domains of life. During my thesis, I have brought structural and functional insights on flavoenzymes involved in transfer RNA (tRNA) modifications: dihydrouridine synthase (Dus) responsible for dihydrouridine formation using flavin mononucleotide (FMN) and TrmFO responsible for C5 methylation of uridine position 54 relying on flavin adenosine dinucleotide (FAD) and methylenetetrahydrofolate. To elucidate the chemical mechanism of TrmFO we designed an apoprotein via a single mutation that could be reconstituted in vitro with FAD. Furthermore, we chemically synthesized the postulated intermediate active species consisting of a flavin iminium harboring a methylene moiety on the isoalloxazine N5 that was further characterized by mass spectrometry and UV-visible spectroscopy. Reconstitution of TrmFO with this molecule restored in vitro activity on a tRNA transcript proving that TrmFO uses FAD as a methylating agent via a reductive methylation.Dus2 reduces U20 and is comprised of a canonical Dus domain however, mammals have an additional double-stranded RNA-binding domain (dsRBD). To bring functional insight for this modular organization, we showed that only full length human Dus2 was active while its isolated domains were not. tRNA recognition is driven by the dsRBD via binding the acceptor and TΨ stem of tRNA with higher affinity then dsRNA as evidenced by NMR. We further solved the X-ray structures for both domains showing redistribution of surface positive charges justifying the involvement of this dsRBD for tRNA recognition in mammalian Dus2. This was attributed to a peculiar N-terminal extension proven by mutational analysis and an X-ray structure of dsRBD in complex with 22-nucleotide dsRNA. Altogether our work illustrates how during evolution, Dus2 enzymes acquired an engineered dsRBD for efficient tRNA binding via a ruler mechanism.

Le ribosome bactérien (70S) catalyse la formation de la liaison peptidique et représente une cible majeure pour les antibiotiques. Le peptide synthétisé passe à travers le tunnel de sortie de la sous-unité 50S du ribosome avant d’être libéré dans le cytoplasme. Des peptides spécifiques peuvent inhiber la traduction en agissant en cis (peptides naissants) ou en trans (peptides antimicrobiens riches en proline, PrAMPs) sur ce tunnel. Il a été montré que les PrAMPs inhibent la synthèse des protéines en se liant au ribosome 70S. Au cours de ma thèse, j’ai résolu les structures cristallines de quatre PrAMPs en complexe avec le ribosome 70S. J’ai ainsi pu révéler que tous ces peptides recouvrent le centre peptidyl transferase (PTC) et se lient avec le tunnel dans une orientation inverse par rapport au peptide naissant. J’ai aussi pu conclure que les PrAMPs inhibent la traduction en bloquant la transition de la phase d’initiation vers l'élongation. L'arrêt de la traduction induit par le peptide naissant se produit lorsqu'un peptide naissant interagit avec le tunnel, entraînant l'inactivation du PTC. L'arrêt peut être uniquement dû à la séquence du peptide ou peut nécessiter un co-inducteur, tel un antibiotique. Les mécanismes d'action des peptides d'arrêt courts (motifs polyproline ou M+X(+)) restent inconnus. Afin d'étudier ces peptides de manière biochimique et structurale, j’ai formé des complexes ribosomaux bloqués avec un peptidyl-ARNt d'arrêt préparé à l'aide d'un ribozyme appelé flexizyme. J’ai ainsi pu obtenir une structure par cryo-EM d’un 70S bloqué par un motif M+X(+) en présence d'érythromycine et de formuler un modèle expliquant l'inactivation allostérique du PTC. / The bacterial (70S) ribosome catalyzes peptide bond formation and represents a major target for antibiotics. The synthesized peptide passes through the exit tunnel of the large ribosomal subunit before it is released into the cytoplasm. Specific peptides can inhibit translation by acting in cis (nascent peptide) or in trans (proline-rich antimicrobial peptides; PrAMPs) due to interactions with the tunnel. PrAMPs were reported to inhibit protein biosynthesis and bind to the 70S ribosome. During my thesis, I solved the crystal structures of four different PrAMPs in complex with the bacterial ribosome, revealing that all peptides cover the peptidyl transferase center (PTC) and bind in a reverse orientation within the exit tunnel relative to a nascent chain. From this, I concluded that PrAMP binding inhibits the transition from initiation towards elongation. Nascent chain-mediated translational arrest occurs when a nascent peptide interacts with the exit tunnel, leading to the rearrangement and inactivation of the PTC. Arrest can be solely due to the peptide’s sequence or may require a small molecule co-inducer, such as a drug. The underlying mechanisms of action for short arrest peptides (polyproline or M+X(+) motifs) remain unknown. In order to study these short arrest peptides biochemically and structurally, I adopted a strategy to form arrested ribosomal complexes through the direct addition of the arrest peptidyl moiety to tRNAiMet with the help of a small ribozyme known as flexizyme. I was able to solve the cryo-EM structure of a ribosome arrested by an M+X(+) motif in the presence of erythromycin and to propose a model for the allosteric inactivation of the PTC.

La première partie de mon travail a consisté (i) en une étude génomique des souches de TOSV avec séquençage de 10 nouvelles souches afin i) d’enrichir les données disponibles dans Genbank (au début de ce travail, 6 séquences complètes); (ii) d’utiliser les 16 séquences complètes pour définir et évaluer le premier système de typage par technique de RT-q PCR en temps réel afin de discriminer les souches de LA et de LB. Dans la deuxième partie de ce projet, on s’est intéressée à des études structurales et fonctionnelles de la nucléoproteine (N) de TOSV afin d’élucider le mécanisme d’encapsidation d’ARN virale. La N est une protéine de 28 KD, sont rôle majeur est l’encapsidation de l’ARN génomique et sert en tant que co-facteur de la transciption/replication de TOSV. Les études crystallographique de la protéine N , du complexe protéique (N-ARN) ont été déterminé par Olal D et al 2014 au moment que nous avons obtenu la diffraction de crystal de la N sans ARN à 3,7 Å (code PDB: 5FVA). Ces études montrent la protéine N ainsi le complexe (N-ARN) en forme d’un anneau hexamèrique fermé alors encapside l'ARN dans une organisation filamenteux. Nous avons donc décidé de combiner ces résultats avec des études structurales complémentaires en solution , telles que la microscopie électronique (EM) et des études de « Diffusion des rayons X aux petits angles »(SAXS) pour de proposer un modèle décrivant correctement le mécanisme d'encapsidation en solution . Le protéine N se comporte principalement en pentamère déformé et ouvert, qui met en lumière la façon dont nucléoprotéine peut être organisée en filaments. / The first part of my work consisted (i) of genomic sequencing of 10 TOSV strains to increase the total number of complete sequences (at the outset, 6 complete sequences were accessible in Genbank). (ii) to use the 16 sequences to design and evaluated the first lineage-specific real-time RT-PCR assay (Lisp-TOSV) to discriminate between strains of lineages A and B Complete sequencing of the 10 strains was achieved. The second part of this project was dedicated for structural and functional studies of the TOSV N protein in order to decipher viral RNA encapsidation. TOSV Nucleoprotein (N) is a protein of 28 KD, is encapsidating the viral RNA genome and serves as a co-factor the RNA trancription/replication. The crystal structures of TOSV N protein , and the complex N-RNA were already determined (Olal D and al; 2014) while we just obtained diffracting crystal of the N free RNA at 3,7 Å (PDB code : 5FVA ). Crystallographic structures show an hexameric rings whereas N encapsidates the RNA in a filamentous organization. We therefore decided to combine these results with complementary studies, such as electron microscopy (EM) and samll angle X-ray scattering to build a low resolution structure model in solution describing properly the encapsidation mechanism. The N behaves mainly as an opened, deformed pentamer that shed light on how the N can be organized in filaments.

L’étude présentée dans ce manuscrit porte sur la réplication de structures naturelles multi-échelles et multifonctionnelles, que sont les ailes des papillons Morpho rhetenor, Morpho menelaus et Papilio ulysse, ou celles de la cigale Cicada orni. De telles structures sont en effet constituées de sous-structures à différentes échelles, du centimètre au nanomètre, et à chacune de ces échelles est associée une propriété ou fonction. On parle alors de multifonctionnalité. Cet atout, très recherché actuellement pour nos futurs objets et matériaux, est accessible par deux voies de complexification : celle de la composition chimique du ou des matériaux constituant l’objet (matériaux composites, hybrides organique-inorganique) et/ou celle de leur géométrie (structuration). Or, si nos connaissances en chimie nous permettent de mettre en œuvre la première voie, l’élaboration de structures multi-échelles est encore difficile par nos techniques actuelles de structuration (lithographie par exemple). Ainsi, pour augmenter les propriétés d’un système possédant une géométrie multi-échelles existante dans la nature, nous avons réalisé des répliques des structures naturelles précédemment évoquées dans des matériaux inorganiques (TiO2 et SiO2), soit des matériaux très différents du complexe chitino-protéique qui constituent les ailes organiques. A cette fin, trois méthodes ont été utilisées : un dépôt de matière dans les structures naturelles par voie sol-gel, un dépôt par pulvérisation cathodique et une minéralisation directe de la structure des ailes, s’inspirant de processus de biominéralisation. / The present study deals with the replication of multiscale and multifunctional natural structures. These natural structures are wings of Morpho rhetenor, Morpho menelaus and Papilio ulysse butterflies, and those of Cicada orni cicada. Such structures are composed of smaller structures at different scales, from centimetre to nanometre, and to each of these scales is associated a property or a function. This we call multifunctionality. This multifunctionality is expected to become a property of our future objects or materials, and can be achieved by two different ways: to make the material(s) chemical composition of the object more complex (composite, hybrid organic-inorganic materials) and/or to make its architecture more complex (structuration). Although it is possible to achieve the first (chemical composition), we have so far been unable to successfully make multiscale structures with our current structuration techniques (lithography for example). Therefore, to increase the properties of a system characterised by a multiscale structure seen in nature, we have made replicas of the natural structures previously presented in inorganic materials (TiO2 and SiO2). That is to say, very different materials in comparison with the natural chitin-protein complex. To do this, three methods were used: a sol-gel solution deposition in the natural structures, a physical vapor deposition and a direct mineralization of the wings structure, which is inspired by natural biomineralization processes.

L'objectif de ce travail de thèse était de réaliser une étude structurale détaillée des minéralisations et des zones d'altération associées, de trois gisements d'or situés au Nord-Ouest du Ghana, sur la marge orientale du Craton Ouest Africain: Kunche et Bepkong, situés dans la ceinture de Wa-Lawra, et Julie situé dans la ceinture de Julie. Ces trois gisements présentent de multiples différences d'ordre géologique, structural, tectonique et géochimique, mais leur caractéristique commune est que leur minéralisation est associée à un métamorphisme de faciès schiste vert. A Julie, la minéralisation aurifère est encaissée dans des granitoïdes de composition tonalite-trondhjemite-granodiorite (TTG) alors qu'à Kunche et Bepkong elle est localisée au sein de formations sédimentaires volcanoclastiques et de schistes graphiteux fortement silicifiés. Cette minéralisation est associée à un réseau de veines souvent boudinées de quartz formées en relation avec une zone de cisaillement orientée Est-Ouest à Julie, mais N à NNO à Kunche et Bepkong, constituant un couloir de déformation de 0.5 à 3,5 km de longueur et de 20 à 300 m de puissance suivant les gisements. La paragenèse d'altération dominante de la zone minéralisée est à séricite, quartz, carbonate et sulfures, et suivant la nature de la roche hôte se rajouteront par exemple la tourmaline dans les granitoïdes et la chlorite dans les schistes ou les métavolcanites. A Julie, l'or est étroitement associé à la pyrite alors qu'à Kunche et Bepkong l'or est associé à l'arsénopyrite. Deux générations d'or sont distinguées ; la première correspond à de l'or invisible associé aux zones de croissance primaire des cristaux de pyrite à Julie et d'arsénopyrite à Bepkong, et de l'or visible tardif en inclusion et plus fréquemment en remplissage de fractures. / The objective of this thesis was to perform a detailed structural, mineralization and associated alteration studies of three gold deposits located in northwest Ghana, on the eastern margin of the West African Craton. Thus, the Kunche and Bepkong deposits, located in the Wa-Lawra belt and Julie deposit located in the Julie belt. These three deposits have multiple differences interms of geological, structural, tectonic and geochemical characteristics but gold mineralization in these deposits are all associated with a green schist facies metamorphism. In Julie, the gold mineralization is hosted in granitoids with its composition akin to tonalite-granodiorite-trondhjemite (TTG) where as in the Kunche and Bepkong deposits, the gold mineralization are localized within volcaniclastic sedimentary formations and strongly silicified graphitic schists. The gold mineralization is associated with a network of quartz veins often boudinaged and formed in connection with a shear zones, oriented E-W in the Julie deposit and N to NNW at Kunche and Bepkong deposits. The dominant alteration in the mineralized zone is sericite, quartz, carbonate and sulfides with influences from the host rock. For example, the granitoid is influenced by tourmaline and chlorite in the schists or in themetavolcanic rocks. At Julie, gold is closely associated with pyrite whereas Kunche and Bepkong gold is associated with arsenopyrite. Two generations of gold are distinguished; the first corresponds to the invisible gold associated with primary growth areas in the pyrite crystals in Julie and arsenopyrite in Kunche and Bepkong, and late visible gold inclusions which are frequently found in fracture fillings. In Julie, the mineralizing fluid is rich in CO2, and has low to moderate salinity (NaCl-H2O-CO2 system), trapped in P / T conditions around 220 ° C and <1 kbar; whilst in Bepkong, the mineralizing fluid is associated with quartz are rich in CH4, with a low salinity (CH4-CO2-SO2-H2O system) which indicates that the visible trapping temperatures is around 320°C.

Le paludisme est causé par l'infection et la destruction des érythrocytes par les parasites protozoaires appartenant au genre Plasmodium. Au cours de son développement dans l'érythrocyte,Plasmodium falciparum requiert la biosynthèse massive de membranes dont les principaux constituants lipidiques sont des phospholipides. La phosphatidylcholine (PC) et la phosphatidyléthanolamine (PE) représentent à elles deux environ 80 % des lipides membranaires et l'inhibition de leur biosynthèse est létale pour le parasite. La PC et la PE sont synthétisées par le parasite, principalement via les voies de novo dépendantes de la CDP-choline et de la CDP-éthanolamine (ou voies de Kennedy) en utilisant respectivement la choline et l'éthanolamine comme précurseurs. Ces travaux de thèse se focalisent sur les deux enzymes CTP:phosphocholine etCTP:phosphoéthanolamine cytidylyltransférase (PfCCT et PfECT, respectivement), catalysant les étapes limitantes des voies de Kennedy. Chez Plasmodium, les CCT et ECT possèdent deux domaines cytidylyltransférases (CT) portant l'activité catalytique, séparés par une longue région de liaison. Pour la CCT, cette duplication est retrouvée seulement chez trois organismes, tous faisant partie du phylumdes Apicomplexes : Babesia, Theileria et Plasmodium, alors que la présence de deux domaines CT estune caractéristique retrouvée chez toutes les ECT étudiées à ce jour. La première partie de ce travail de thèse concerne la caractérisation biochimique et l'inhibition la PfCCT Nous avons montré que les deux domaines CT de la PfCCT sont actifs à l'inverse de la PfECT pour laquelle seul le domaine CTN-terminal est catalytiquement actif. A la suite d'un criblage virtuel basé sur la structure de l'enzyme,nous avons identifié un composé princeps capable d'inhiber l'activité de la PfCCT in vitro, la synthèse de PC et la croissance parasitaire. Ce premier composé actif (haut µM) représente une base pour l'optimisation future de nouveaux composés plus efficaces. Dans la deuxième partie de cette thèse,nous avons déterminé le mécanisme catalytique, la spécificité de liaison des ligands et l'organisation structurale de la PfECT grâce à la combinaison d'approches biochimiques et biophysiques. L'ensemble des résultats présentés dans ce manuscrit apportent un éclairage important concernant le fonctionnement de ces deux cibles potentielles et constituent des étapes essentielles à l'élaboration d'une approche thérapeutique. / Malaria is caused by the infection and destruction of red blood cells by protozoan parasitesbelonging to the genus Plasmodium. During its intra-erythrocytic development, Plasmodiumfalciparum requires massive biosynthesis of membranes which are mainly composed of phospholipids.Phosphatidylcholine (PC) and phosphatidylethanolamine (PE) together represent about 80% of thetotal membrane lipids and inhibition of their biosynthesis leads to parasite death. PC and PE aresynthesized by the parasite's machinery mainly through the de novo CDP-choline and CDPethanolamine(Kennedy) pathways using respectively choline and ethanolamine as precursors. Thisstudy focuses on the rate limiting steps of these pathways catalyzed by CTP:phosphocholine andCTP:phosphoethanolamine cytidylytransferases (PfCCT and PfECT, respectively). In Plasmodiumspecies, both CCT and ECT contain two catalytic cores (CT domains) separated by a long linker.Interestingly, for CCT this feature is found only in three organisms, all from the phylum ofApicomplexa: Babesia, Theileria and Plasmodium, whereas the presence of two CT domains is ageneral feature in all ECTs known so far. The first part of this work consists in the biochemicalcharacterization of PfCCT and the investigation of its druggability. We showed that both PfCCT CTdomains are active and display similar kinetic parameters while only the N-terminal CT domain wasactive in PfECT. Subsequent to an in silico structure-based screening of compounds libraries, weidentified a PfCCT inhibitor able to inhibit PC synthesis as well as P. falciparum growth in vitro in thehigh µM range. This compound represents a first step toward the optimization of future more potentcompounds. In the second part of this study, we investigated the catalytic mechanism of PfECT anddeciphered its interactions with its ligands using biochemical, biophysical and structural approaches.Collectively, these results bring new insights into the biochemical and structural properties of thesetwo keys enzymes of the phospholipid metabolism in P. falciparum and pave the way for their futuredevelopment as potential drug target.

Cette recherche qualitative, une analyse structurale, vise à comprendre la trame narrative des vidéos de l'État islamique (ÉI) publiées depuis juin 2014 en français et en anglais. Elle fait état des objectifs, des thèmes et des symboles récurrents. Cette étude se base sur le schéma actanciel d'Algirdas Julien Greimas (1966) et sa théorie narrative bonifiée par l'apport de Vladimir Propp (1970), de Claude Lévi-Strauss (1973; 1974) et d'Anne Piret, Jean Nizet & Étienne Bourgeois (1996). La recherche a donné lieu à l'analyse de 40 vidéos de l'ÉI dont la catégorisation proposée par Bole & Kallmyer (2016) et Farwell (2014) a constitué le point de départ. L'interprétation des données a été guidée, dans un premier temps, par les théories portant sur l'opposition de Greimas, de Propp, de Lévi-Strauss et de Piret, Nizet & Bourgeois et, dans un deuxième temps, les théories de la narration de Nicole D'Almeida (2004) et les trois critères de la symbolique de Joseph Tuman (2010). À la lumière de cette recherche, 5 objectifs, dont ceux avancés par Bole & Kallmyer et Farwell, 7 thèmes et 59 symboles ont été répertoriés. Elle présente un portrait global de toutes les vidéos analysées grâce à une schématisation de la séquence de contenu et de la structure type, laquelle met en relief l'omniprésence de l'opposition dans la trame narrative de l'ÉI.

Le Design computationnel de protéines, en anglais « Computational Protein Design » (CPD), est un champ derecherche récent qui vise à fournir des outils de prédiction pour compléter l'ingénierie des protéines. En effet,outre la compréhension théorique des propriétés physico-chimiques fondamentales et fonctionnelles desprotéines, l’ingénierie des protéines a d’importantes applications dans un large éventail de domaines, y comprisdans la biomédecine, la biotechnologie, la nanobiotechnologie et la conception de composés respectueux del’environnement. Le CPD cherche ainsi à accélérer le design de protéines dotées des propriétés désirées enpermettant le traitement d’espaces de séquences de large taille tout en limitant les coûts financier et humain auniveau expérimental.Pour atteindre cet objectif, le CPD requière trois ingrédients conçus de manière appropriée: 1) une modélisationréaliste du système à remodeler; 2) une définition précise des fonctions objectives permettant de caractériser lafonction biochimique ou la propriété physico-chimique cible; 3) et enfin des méthodes d'optimisation efficacespour gérer de grandes tailles de combinatoire.Dans cette thèse, nous avons abordé le CPD avec une attention particulière portée sur l’optimisationcombinatoire. Dans une première série d'études, nous avons appliqué pour la première fois les méthodesd'optimisation de réseaux de fonctions de coût à la résolution de problèmes de CPD. Nous avons constaté qu’encomparaison des autres méthodes existantes, nos approches apportent une accélération du temps de calcul parplusieurs ordres de grandeur sur un large éventail de cas réels de CPD comprenant le design de la stabilité deprotéines ainsi que de complexes protéine-protéine et protéine-ligand. Un critère pour définir l'espace demutations des résidus a également été introduit afin de biaiser les séquences vers celles attendues par uneévolution naturelle en prenant en compte des propriétés structurales des acides aminés. Les méthodesdéveloppées ont été intégrées dans un logiciel dédié au CPD afin de les rendre plus facilement accessibles à lacommunauté scientifique. / Computational Protein Design (CPD) is a very young research field which aims at providing predictive tools to complementprotein engineering. Indeed, in addition to the theoretical understanding of fundamental properties and function of proteins,protein engineering has important applications in a broad range of fields, including biomedical applications, biotechnology,nanobiotechnology and the design of green reagents. CPD seeks at accelerating the design of proteins with wanted propertiesby enabling the exploration of larger sequence space while limiting the financial and human costs at experimental level.To succeed this endeavor, CPD requires three ingredients to be appropriately conceived: 1) a realistic modeling of the designsystem; 2) an accurate definition of objective functions for the target biochemical function or physico-chemical property; 3)and finally an efficient optimization framework to handle large combinatorial sizes.In this thesis, we addressed CPD problems with a special focus on combinatorial optimization. In a first series of studies, weapplied for the first time the Cost Function Network optimization framework to solve CPD problems and found that incomparison to other existing methods, it brings several orders of magnitude speedup on a wide range of real CPD instancesthat include the stability design of proteins, protein-protein and protein-ligand complexes. A tailored criterion to define themutation space of residues was also introduced in order to constrain output sequences to those expected by natural evolutionthrough the integration of some structural properties of amino acids in the protein environment. The developed methods werefinally integrated into a CPD-dedicated software in order to facilitate its accessibility to the scientific community.

Un des objectifs de la restauration structurale, sujet de cette thèse, est de mettre en évidence les défauts d'interprétation ou les zones potentiellement fracturées. L'extension de cette technique en volume nécessite la définition a priori des propriétés des matériaux utilisés, notamment lorsque ces propriétés sont définies à une échelle fine. Une première partie, ce travail propose une méthode de mise à l'échelle des propriétés mécaniques utilisées pour les calculs de restauration en volume. La principale hypothèse repose sur la loi de comportement utilisée pour les matériaux définis à l'échelle grossière, supposés isotropiques transverses élastiques. Le calcul des propriétés équivalentes se fait par identification, après simulation par Éléments Finis. Cette technique a l'avantage d'assurer la conservation de l'énergie pour le même type de chargement. Dans une dernière partie, ce travail traite la gestion de la tectonique salifère lors de la restauration structurale. Les diapirs de sel présentent des topologies, des rhéologies, et des séquences de dépôt très caractéristiques. Ce mémoire présente une méthodologie de restauration multi-cartes, dont la prise en compte des relations inter-horizons est respectée dans les séquences halocinétiques. Une application de cette méthode est présentée sur le bassin de La Popa (Mexique) où les différentes interprétations réalisées au travers de leurs restaurations sont comparées / Structural restoration of geological models is undertaken to evaluate the geometrical and geological coherency of an interpretation. It can be used to determine deformation rates in different tectonic regimes. In addition, this technique has been used to evaluate high strain zones, and thus, potential fractured zones. Structural restoration attempts to reverse the effects of deformation history to an assumed initial pre-deformation state. Volumetric restoration techniques generally employ entirely continuum mechanic methods. The continuum mechanic model behaviors are dependent on the definition of the materials for which it is imposed reversibility by using elasticity behavior laws. This property is chosen based upon the predominant rock type in the fault block, generally at small scales. To overcome this issue, a methodology to upscale elastic isotropic materials has been implemented by treating upscaled materials as elastic transversely isotropic materials. This insures energy conservation for the same types of loading. Another focus of this work has been the management of salt tectonics in restoration procedures. A multi-surfaces restoration methodology has been developped based on the conservation of apparent thicknesses between stratigraphic layers and an iso-parametric restoration. This technique avoids the dependence of the volumetric restoration on a material model, while properly treating the restoration of unconformities and halokinetic sequences that characterize the flanks of salt structures. This technique has been tested on a field data set over a salt-withdrawal basin in the La Popa Basin (northeastern Mexico)