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Das kolorektale Karzinom (KRK) zählt zu den immunogenen Tumoren und zeichnet sich durch eine ausgeprägte Infiltration von verschiedenen Immunzell-Populationen aus. Dabei scheinen insbesondere CD8+ T-Lymphozyten und CD4+ T-Helfer-Zellen Typ 1 das Tumorwachstum zu beeinflussen und spielen somit eine zunehmende Rolle als prognostische Marker. Dementsprechend ergaben sich mehrere Hinweise, dass eine hohe Frequenz dieser beiden T-Zell-Populationen in KRK-Geweben mit einer erhöhten Überlebensrate assoziiert ist. Diese neuen Erkenntnisse könnten zukünftig in die Klassifikation des KRKs einfließen und therapeutische Entscheidungen beeinflussen. Im Gegensatz zu Tumor-infiltrierenden T-Zellen ist jedoch über die Frequenz und die Eigenschaften von nativen humanen dendritischen Zellen (DCs) in Kolonkarzinom-Geweben und deren mögliche Rolle in der immunologischen Abwehr von Tumoren nur sehr wenig bekannt. Als professionelle antigenpräsentierende Zellen spielen DCs eine Schlüsselrolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung einer Tumor-gerichteten Immunantwort und können dadurch die Tumorentwicklung wesentlich beeinflussen. Daher wurden im Rahmen dieser Dissertation erstmalig Frequenz, Verteilung, Reifestatus und Zytokinexpression von 6-sulfo LacNAc+ (slan) DCs in Kolonkarzinom-Geweben sowie in korrespondierenden tumorfreien Kolon-Geweben untersucht. SlanDCs stellen eine große Subpopulation von humanen Blut-DCs dar, die nach Aktivierung hohe Konzentrationen von verschiedenen proinflammatorischen Zytokinen sezernieren. Darüber hinaus sind sie effizient in der Lage, die antitumoralen Eigenschaften von CD8+ T-Lymphozyten und CD4+ T-Helfer-Zellen sowie von Natürlichen Killer-Zellen zu fördern. Ausgehend von diesen Eigenschaften könnten slanDCs einen Beitrag zur Immunabwehr des Kolonkarzinoms leisten und somit das Tumorwachstum beeinflussen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst mit Hilfe immunhistochemischer Färbungen der Nachweis von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben erbracht. In diesem Zusammenhang konnte eine höhere Frequenz von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben (Mittelwert: 16,69 slanDCs/mm2, n=38) im Vergleich zu den korrespondierenden tumorfreien Geweben (Mittelwert: 9,25 slanDCs/mm2, n=38) detektiert werden. Des Weiteren wurde eine höhere Dichte von infiltrierenden slanDCs in Kolonkarzinom-Gewebeproben (Mittelwert: 18,85 slanDCs/mm2, n=20) im Vergleich zu plasmazytoiden DCs (Mittelwert: 4,86 pDCs/mm2, n=20), welche eine andere Subpopulation von humanen DCs im Blut repräsentieren, nachgewiesen. Ausgehend von diesen Erkenntnissen erfolgten verschiedene Immunfluoreszenzfärbungen zur Untersuchung des Reifestatus und der Zytokinexpression der Kolonkarzinom-infiltrierenden slanDCs. Dabei konnten in allen zehn untersuchten Tumorgeweben CD83-exprimierende slanDCs detektiert werden (Mittelwert: 46,7 % CD83+ slanDCs), was auf einen reifen Phänotyp dieser DCs hinweist. Zudem erfolgte der Nachweis einer Interleukin (IL)-23-Expression in variabler Ausprägung durch infiltrierende slanDCs in zehn von elf analysierten Kolonkarzinom-Geweben (Mittelwert: 33,8 % IL-23+ slanDCs). Dabei stellte sich heraus, dass slanDCs einen wesentlichen Anteil der IL-23-exprimierenden Zellen in einigen untersuchten Gewebeproben darstellen. Eine Expression von Tumornekrosefaktor durch Kolonkarzinom-infiltrierende slanDCs wurde hingegen nur in einer geringen Frequenz detektiert. Weitere Untersuchungen identifizierten slanDCs als neue zelluläre Komponente der T-Zell-Zone von tertiären lymphoiden Strukturen (TLS) der Tumorumgebung des Kolonkarzinoms. Darüber hinaus wies ein deutlicher Anteil der dort lokalisierten slanDCs einen reifen Phänotyp oder eine Expression von IL-23 auf. Ausgehend von diesen neuen Ergebnissen könnten die infiltrierenden slanDCs an der Modulation einer adaptiven Immunantwort in der T-Zell-Zone Kolonkarzinom-assoziierter TLS beteiligt sein und einen Einfluss auf das Tumorwachstum ausüben. Weiterhin könnte die Expression des proinflammatorischen Zytokins IL-23 durch slanDCs im Tumor-umgebenden Stroma und in den TLS eine Induktion IL-17-produzierender Zellen fördern und damit auf eine Beteiligung der slanDCs an einem entzündungsbedingten Fortschreiten der Tumorerkrankung über die IL-23/IL-17-Achse hindeuten. Insgesamt leisten die gewonnenen Erkenntnisse einen Beitrag zum Verständnis der Rolle von humanen nativen DCs im Kolonkarzinom und könnten die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Strategien in der Behandlung dieser Tumorerkrankung fördern. / Colorectal cancer as an immunogenic tumor is characterized by a marked infiltration of different immune cell populations. Especially CD8+ T-lymphocytes and CD4+ T helper cells type 1 seem to influence tumor growth and therefore play an increasing role as prognostic markers. Thus, it has been shown that high densities of these T cell subsets are associated with improved survival of colorectal cancer patients. These new insights could become part of the classification of colorectal cancer and influence therapeutic decisions. Despite these studies, little is known about the frequency and properties of native human dendritic cells (DCs) in colon cancer tissues and their potential role in antitumor immunity. DCs as professional antigen-presenting cells are critical for the induction and maintenance of antitumor immunity and can essentially influence tumor progression. Thus, the frequency, distribution, maturation, and cytokine expression of 6-sulfo LacNAc+ (slan) DCs in colon cancer tissues as well as in corresponding tumor-free colon specimens were investigated. SlanDCs represent a subset of human blood DCs that secrete large amounts of proinflammatory cytokines upon activation. Furthermore slanDCs are able to efficiently activate CD4+ T cells, tumor-reactive CD8 + T cells, and natural killer cells. Due to these functional properties, slanDCs may contribute to antitumor immunity and may influence tumor growth. Within this doctoral thesis the presence of slanDCs in primary colon cancer samples was immunohistochemically verified. In this context, a higher frequency of slanDCs in colon cancer tissues (mean: 16,69 slanDCs/mm2, n=38) in comparison to the corresponding tumor-free specimens (mean: 9,25 slanDCs/mm2, n=38) could be detected. Moreover, higher frequencies of infiltrating slanDCs in colon cancer tissues (mean: 18,85 slanDCs/mm2, n=20) were detectable compared to plasmacytoid DCs (mean: 4,86 pDCs/mm2, n=20), representing another human blood DC-subset. Based on these results, various immunofluorescence stainings were performed to investigate maturation and cytokine expression of the infiltrating slanDCs. SlanDCs expressing the maturation marker CD83 were detected in all 10 analyzed colon cancer tissues (mean: 46,7% CD83+ slanDCs). In addition, IL-23-expressing slanDCs were present at varying percentages in 10 of 11 evaluated colon cancer samples (mean: 33,8% IL-23+ slanDCs). Interestingly, in several tissues slanDCs represented a marked proportion of all IL-23-expressing cells. However, slanDCs expressing tumor necrosis factor could only be detected in low frequencies in the analyzed colon cancer specimens. Further studies revealed that slanDCs are a novel component of the T-cell zone of colon cancer-associated tertiary lymphoid structures (TLS). A proportion of these TLS-associated slanDCs displays a mature phenotype or express IL-23. These novel findings indicate that slanDCs may modulate adaptive immune responses in the T-cell zone of colon cancer-associated TLS and may contribute to the regulation of tumor progression. Furthermore the IL-23-expressing slanDCs in the tumor-surrounding stroma and the TLS may promote the generation of IL-17-producing cells and may participate in inflammation-related cancer progression mediated by the IL-23/IL-17 axis. These novel observations can help to decipher the role of human native DCs in colon cancer and may have implications for the design of therapeutic strategies against this tumor entity.

A series of boron-containing conjugated microporous polymers with hierarchical porous structures have been readily prepared via typical transition metal-catalyzed coupling reactions. The distribution of micro- and mesopores in the networks as well as the specific surface areas are tunable via tailoring the structures of the building blocks. The distinct capability of the resulting Lewis acid-based neutral porous polymers to selectively capture fluoride ions provides a high-efficiency conversion into stable anionic porous polymers. For the first time, fluoride anion binding to boron atoms in a solid sample was essentially characterized by solid-state 11B MAS NMR spectroscopy, clearly revealing such an efficient conversion from a neutral network to a negatively charged one only through Lewis acid–base adduct formation. Upon a simple ion-exchange process, various heavy metal cations were facile to be loaded into the networks of the anionic porous polymers. Furthermore, the cobalt(II)-loaded porous polymers were shown to promote the stoichiometric homocoupling reactions of the different aryl Grignard regents, and exert distinct size selectivities for the homocoupling products, highly dependent on their porous structures. Such a successful loading strategy might be used for design and synthesis of new types of zeolite-like porous polymers with desirable catalytic properties for a certain organic transformation, as well as other functional materials.

Nanotubular structures from a new family of misfit compounds LnS–TaS₂ with (Ln = La, Ce, Nd, Ho, Er) and LaSe–TaSe₂ (some of them not known hitherto) are reported. Stress relaxation originating from the lattice mismatch between the alternating LnS(Se) and TaS₂(Se) layers, combined with seaming of the dangling bonds in the rim, leads to the formation of a variety of nanotubular structures. Their structures are studied via scanning electron microscopy (SEM), high-resolution transmission electron microscopy (HRTEM), scanning transmission electron microscopy (STEM) and selected area electron diffraction (SAED). Tubules exhibiting a single folding vector for the LnS(Se) as well as TaS₂(Se) layers were often found. The small values of the c-axis periodicities are indicative of a strong interaction between the two constituent layers which was also supported by Raman spectroscopy and theoretical calculations.

Die GeNeMe-Workshops, 1998 ins Leben gerufen, haben einer Reihe von Praktikern und Wissenschaftlern ein attraktives Forum geboten, um ihre Konzepte, Werkzeuge, Methoden und Modelle der Fachöffentlichkeit zu präsentieren und somit virtuelle Organisationen auf operationaler Ebene zu modellieren und zu unterstützen. Der Erfolg resultiert nicht zuletzt daraus, dass in einem überschaubaren Kreis, am Gegenstand der virtuellen Organisationen (VO) und Gemeinschaften, ein für alle fruchtbarer transdisziplinärer Wissensaustausch stattfand. Hierbei stand überwiegend praxisnahes Verfügungswissen, also das möglichst detaillierte und genaue Wissen um einen Wirklichkeitsausschnitt einschließlich konstruktiver Modell- und Methodenentwicklung im Zentrum. Eher an der Peripherie blieb bisher die Frage, was notwendiges Orientierungswissen (vom „know how“ zum „know why“, vgl. [Mittelstraß 2001]) für Akteure und Organisationen bei der Gestaltung von VO sein kann. Nach unserer Auffassung benötigt exzellente Forschung beides, hochspezialisiertes Fachwissen verknüpft mit dem Blick für das Ganze. Denn mittels Orientierungswissen gelingt es, die Spezialkenntnisse einzuordnen und ihre Einbettung in gesellschaftliche und makroökonomische Belange zu verstehen. VO unterliegen zwar auch technischen oder ökonomischen Sachzwängen, sind aber verstärkt in gesellschaftliche Entwicklungen, IT-Innovationen, neue Ansätze der Organisationsentwicklung und veränderte kulturelle Leitbilder eingebettet. Zu ihrer Analyse werden VO in ihren historischen Kontexten und Wechselwirkungen eingeordnet. Grundlage dieser Bewertung ist das an der Universität Hamburg entwickelte Orientierungsmodell „Mikropolis“, das sich, metaphorisch gesprochen, als Reiseführer für die Informationsgesellschaft versteht.

Das kolorektale Karzinom (KRK) zählt zu den immunogenen Tumoren und zeichnet sich durch eine ausgeprägte Infiltration von verschiedenen Immunzell-Populationen aus. Dabei scheinen insbesondere CD8+ T-Lymphozyten und CD4+ T-Helfer-Zellen Typ 1 das Tumorwachstum zu beeinflussen und spielen somit eine zunehmende Rolle als prognostische Marker. Dementsprechend ergaben sich mehrere Hinweise, dass eine hohe Frequenz dieser beiden T-Zell-Populationen in KRK-Geweben mit einer erhöhten Überlebensrate assoziiert ist. Diese neuen Erkenntnisse könnten zukünftig in die Klassifikation des KRKs einfließen und therapeutische Entscheidungen beeinflussen. Im Gegensatz zu Tumor-infiltrierenden T-Zellen ist jedoch über die Frequenz und die Eigenschaften von nativen humanen dendritischen Zellen (DCs) in Kolonkarzinom-Geweben und deren mögliche Rolle in der immunologischen Abwehr von Tumoren nur sehr wenig bekannt. Als professionelle antigenpräsentierende Zellen spielen DCs eine Schlüsselrolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung einer Tumor-gerichteten Immunantwort und können dadurch die Tumorentwicklung wesentlich beeinflussen. Daher wurden im Rahmen dieser Dissertation erstmalig Frequenz, Verteilung, Reifestatus und Zytokinexpression von 6-sulfo LacNAc+ (slan) DCs in Kolonkarzinom-Geweben sowie in korrespondierenden tumorfreien Kolon-Geweben untersucht. SlanDCs stellen eine große Subpopulation von humanen Blut-DCs dar, die nach Aktivierung hohe Konzentrationen von verschiedenen proinflammatorischen Zytokinen sezernieren. Darüber hinaus sind sie effizient in der Lage, die antitumoralen Eigenschaften von CD8+ T-Lymphozyten und CD4+ T-Helfer-Zellen sowie von Natürlichen Killer-Zellen zu fördern. Ausgehend von diesen Eigenschaften könnten slanDCs einen Beitrag zur Immunabwehr des Kolonkarzinoms leisten und somit das Tumorwachstum beeinflussen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst mit Hilfe immunhistochemischer Färbungen der Nachweis von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben erbracht. In diesem Zusammenhang konnte eine höhere Frequenz von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben (Mittelwert: 16,69 slanDCs/mm2, n=38) im Vergleich zu den korrespondierenden tumorfreien Geweben (Mittelwert: 9,25 slanDCs/mm2, n=38) detektiert werden. Des Weiteren wurde eine höhere Dichte von infiltrierenden slanDCs in Kolonkarzinom-Gewebeproben (Mittelwert: 18,85 slanDCs/mm2, n=20) im Vergleich zu plasmazytoiden DCs (Mittelwert: 4,86 pDCs/mm2, n=20), welche eine andere Subpopulation von humanen DCs im Blut repräsentieren, nachgewiesen. Ausgehend von diesen Erkenntnissen erfolgten verschiedene Immunfluoreszenzfärbungen zur Untersuchung des Reifestatus und der Zytokinexpression der Kolonkarzinom-infiltrierenden slanDCs. Dabei konnten in allen zehn untersuchten Tumorgeweben CD83-exprimierende slanDCs detektiert werden (Mittelwert: 46,7 % CD83+ slanDCs), was auf einen reifen Phänotyp dieser DCs hinweist. Zudem erfolgte der Nachweis einer Interleukin (IL)-23-Expression in variabler Ausprägung durch infiltrierende slanDCs in zehn von elf analysierten Kolonkarzinom-Geweben (Mittelwert: 33,8 % IL-23+ slanDCs). Dabei stellte sich heraus, dass slanDCs einen wesentlichen Anteil der IL-23-exprimierenden Zellen in einigen untersuchten Gewebeproben darstellen. Eine Expression von Tumornekrosefaktor durch Kolonkarzinom-infiltrierende slanDCs wurde hingegen nur in einer geringen Frequenz detektiert. Weitere Untersuchungen identifizierten slanDCs als neue zelluläre Komponente der T-Zell-Zone von tertiären lymphoiden Strukturen (TLS) der Tumorumgebung des Kolonkarzinoms. Darüber hinaus wies ein deutlicher Anteil der dort lokalisierten slanDCs einen reifen Phänotyp oder eine Expression von IL-23 auf. Ausgehend von diesen neuen Ergebnissen könnten die infiltrierenden slanDCs an der Modulation einer adaptiven Immunantwort in der T-Zell-Zone Kolonkarzinom-assoziierter TLS beteiligt sein und einen Einfluss auf das Tumorwachstum ausüben. Weiterhin könnte die Expression des proinflammatorischen Zytokins IL-23 durch slanDCs im Tumor-umgebenden Stroma und in den TLS eine Induktion IL-17-produzierender Zellen fördern und damit auf eine Beteiligung der slanDCs an einem entzündungsbedingten Fortschreiten der Tumorerkrankung über die IL-23/IL-17-Achse hindeuten. Insgesamt leisten die gewonnenen Erkenntnisse einen Beitrag zum Verständnis der Rolle von humanen nativen DCs im Kolonkarzinom und könnten die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Strategien in der Behandlung dieser Tumorerkrankung fördern.:Abbildungsverzeichnis IV Tabellenverzeichnis VI Abkürzungsverzeichnis VII 1 Einleitung 1 1.1 Das humane Immunsystem 1 1.2 Dendritische Zellen 2 1.2.1 Phänotyp und Funktion dendritischer Zellen 3 1.2.2 Aktivierung von T-Lymphozyten durch dendritische Zellen 4 1.2.3 Subpopulationen humaner dendritischer Zellen 6 1.3 Interaktion von Immunsystem und Tumor 8 1.4 Infiltration von Tumoren durch Immunzellen 10 1.5 Kolonkarzinome 11 1.5.1 Entwicklung, Charakteristika und Klassifikation kolorektaler Karzinome 12 1.5.2 Therapieansätze des Kolonkarzinoms 14 1.6 Zielstellung 17 2 Material und Methoden 19 2.1 Material 19 2.1.1 Chemikalien und Reagenzien 19 2.1.2 Lösungen und Puffer 19 2.1.3 Testkitsysteme 19 2.1.4 Antikörper zur Detektion von Oberflächenmolekülen 20 2.1.5 Seren 20 2.1.6 Geräte 21 2.1.7 Sonstige Materialien 21 2.1.8 Gewebeproben 21 2.2 Methoden 23 2.2.1 Vorbereitung der Gewebeproben zur Immunmarkierung 23 2.2.2 Immunhistochemischer Nachweis von slanDCs und pDCs in Kolonkarzinom-Geweben und tumorfreien Kolon-Geweben 24 2.2.3 Untersuchung der Zytokinexpression von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben und tumorfreien Kolon-Geweben mit Fluoreszenzfärbungen 25 2.2.4 Nachweis der Expression von CD83 durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben mit einer Fluoreszenzfärbung 26 2.2.5 Analyse einer Kolokalisation von slanDCs und CD3+ T-Lymphozyten in Kolonkarzinom-Geweben 26 2.2.6 Detektion von slanDCs in tertiären lymphoiden Strukturen von Kolonkarzinom-Geweben 26 2.2.7 Nachweis der Expression von CD83 und Interleukin-23 durch slanDCs in TLS von Kolonkarzinom-Geweben 28 2.2.8 Auswertung der immunhistochemischen Färbungen von slanDCs und pDCs in Kolonkarzinom-Geweben und in tumorfreien Kolon-Geweben 29 2.2.9 Statistik 30 3 Ergebnisse 31 3.1 Nachweis von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 31 3.2 Assoziation der ermittelten Frequenz infiltrierender slanDCs mit der TNM-Klassifikation des Kolonkarzinoms 37 3.3 Nachweis von pDCs in Kolonkarzinom-Geweben 39 3.4 Expression von CD83 durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 42 3.5 Expression von Interleukin-23 durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 44 3.6 Expression von Tumornekrosefaktor durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 47 3.7 Kolokalisation von slanDCs und CD3+ T-Lymphozyten in Kolonkarzinom-Geweben 50 3.8 Detektion von slanDCs in tertiären lymphoiden Strukturen von Kolonkarzinom-Geweben 51 3.9 Expression von CD83 durch slanDCs in TLS von Kolonkarzinom-Geweben 54 3.10 Expression von IL-23 durch slanDCs in TLS von Kolonkarzinom-Geweben 56 4 Diskussion 57 4.1 DCs als zentrale Mediatoren einer Tumor-gerichteten Immunantwort 57 4.2 DCs als Komponente des Immunzellinfiltrats im Kolonkarzinom 58 4.2.1 Immunhistochemischer Nachweis von DCs in Kolonkarzinom-Geweben 58 4.2.2 Zielstrukturen eingesetzter Antikörper in immunhistochemischen Färbungen von DCs 60 4.2.3 SlanDCs als DC-Subpopulation in Kolonkarzinom-Geweben 61 4.3 Phänotyp infiltrierender slanDCs im Kolonkarzinom 64 4.3.1 Expression von CD83 durch slanDCs 64 4.3.2 Expression von Interleukin-23 durch slanDCs 67 4.3.3 Expression von Tumornekrosefaktor durch slanDCs 69 4.4 SlanDCs als Komponente von tertiären lymphoiden Strukturen im Kolonkarzinom 71 5 Zusammenfassung 75 6 Summary 77 7 Literaturverzeichnis 79 Anlage 1 91 Anlage 2 92 Danksagung 93 / Colorectal cancer as an immunogenic tumor is characterized by a marked infiltration of different immune cell populations. Especially CD8+ T-lymphocytes and CD4+ T helper cells type 1 seem to influence tumor growth and therefore play an increasing role as prognostic markers. Thus, it has been shown that high densities of these T cell subsets are associated with improved survival of colorectal cancer patients. These new insights could become part of the classification of colorectal cancer and influence therapeutic decisions. Despite these studies, little is known about the frequency and properties of native human dendritic cells (DCs) in colon cancer tissues and their potential role in antitumor immunity. DCs as professional antigen-presenting cells are critical for the induction and maintenance of antitumor immunity and can essentially influence tumor progression. Thus, the frequency, distribution, maturation, and cytokine expression of 6-sulfo LacNAc+ (slan) DCs in colon cancer tissues as well as in corresponding tumor-free colon specimens were investigated. SlanDCs represent a subset of human blood DCs that secrete large amounts of proinflammatory cytokines upon activation. Furthermore slanDCs are able to efficiently activate CD4+ T cells, tumor-reactive CD8 + T cells, and natural killer cells. Due to these functional properties, slanDCs may contribute to antitumor immunity and may influence tumor growth. Within this doctoral thesis the presence of slanDCs in primary colon cancer samples was immunohistochemically verified. In this context, a higher frequency of slanDCs in colon cancer tissues (mean: 16,69 slanDCs/mm2, n=38) in comparison to the corresponding tumor-free specimens (mean: 9,25 slanDCs/mm2, n=38) could be detected. Moreover, higher frequencies of infiltrating slanDCs in colon cancer tissues (mean: 18,85 slanDCs/mm2, n=20) were detectable compared to plasmacytoid DCs (mean: 4,86 pDCs/mm2, n=20), representing another human blood DC-subset. Based on these results, various immunofluorescence stainings were performed to investigate maturation and cytokine expression of the infiltrating slanDCs. SlanDCs expressing the maturation marker CD83 were detected in all 10 analyzed colon cancer tissues (mean: 46,7% CD83+ slanDCs). In addition, IL-23-expressing slanDCs were present at varying percentages in 10 of 11 evaluated colon cancer samples (mean: 33,8% IL-23+ slanDCs). Interestingly, in several tissues slanDCs represented a marked proportion of all IL-23-expressing cells. However, slanDCs expressing tumor necrosis factor could only be detected in low frequencies in the analyzed colon cancer specimens. Further studies revealed that slanDCs are a novel component of the T-cell zone of colon cancer-associated tertiary lymphoid structures (TLS). A proportion of these TLS-associated slanDCs displays a mature phenotype or express IL-23. These novel findings indicate that slanDCs may modulate adaptive immune responses in the T-cell zone of colon cancer-associated TLS and may contribute to the regulation of tumor progression. Furthermore the IL-23-expressing slanDCs in the tumor-surrounding stroma and the TLS may promote the generation of IL-17-producing cells and may participate in inflammation-related cancer progression mediated by the IL-23/IL-17 axis. These novel observations can help to decipher the role of human native DCs in colon cancer and may have implications for the design of therapeutic strategies against this tumor entity.:Abbildungsverzeichnis IV Tabellenverzeichnis VI Abkürzungsverzeichnis VII 1 Einleitung 1 1.1 Das humane Immunsystem 1 1.2 Dendritische Zellen 2 1.2.1 Phänotyp und Funktion dendritischer Zellen 3 1.2.2 Aktivierung von T-Lymphozyten durch dendritische Zellen 4 1.2.3 Subpopulationen humaner dendritischer Zellen 6 1.3 Interaktion von Immunsystem und Tumor 8 1.4 Infiltration von Tumoren durch Immunzellen 10 1.5 Kolonkarzinome 11 1.5.1 Entwicklung, Charakteristika und Klassifikation kolorektaler Karzinome 12 1.5.2 Therapieansätze des Kolonkarzinoms 14 1.6 Zielstellung 17 2 Material und Methoden 19 2.1 Material 19 2.1.1 Chemikalien und Reagenzien 19 2.1.2 Lösungen und Puffer 19 2.1.3 Testkitsysteme 19 2.1.4 Antikörper zur Detektion von Oberflächenmolekülen 20 2.1.5 Seren 20 2.1.6 Geräte 21 2.1.7 Sonstige Materialien 21 2.1.8 Gewebeproben 21 2.2 Methoden 23 2.2.1 Vorbereitung der Gewebeproben zur Immunmarkierung 23 2.2.2 Immunhistochemischer Nachweis von slanDCs und pDCs in Kolonkarzinom-Geweben und tumorfreien Kolon-Geweben 24 2.2.3 Untersuchung der Zytokinexpression von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben und tumorfreien Kolon-Geweben mit Fluoreszenzfärbungen 25 2.2.4 Nachweis der Expression von CD83 durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben mit einer Fluoreszenzfärbung 26 2.2.5 Analyse einer Kolokalisation von slanDCs und CD3+ T-Lymphozyten in Kolonkarzinom-Geweben 26 2.2.6 Detektion von slanDCs in tertiären lymphoiden Strukturen von Kolonkarzinom-Geweben 26 2.2.7 Nachweis der Expression von CD83 und Interleukin-23 durch slanDCs in TLS von Kolonkarzinom-Geweben 28 2.2.8 Auswertung der immunhistochemischen Färbungen von slanDCs und pDCs in Kolonkarzinom-Geweben und in tumorfreien Kolon-Geweben 29 2.2.9 Statistik 30 3 Ergebnisse 31 3.1 Nachweis von slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 31 3.2 Assoziation der ermittelten Frequenz infiltrierender slanDCs mit der TNM-Klassifikation des Kolonkarzinoms 37 3.3 Nachweis von pDCs in Kolonkarzinom-Geweben 39 3.4 Expression von CD83 durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 42 3.5 Expression von Interleukin-23 durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 44 3.6 Expression von Tumornekrosefaktor durch slanDCs in Kolonkarzinom-Geweben 47 3.7 Kolokalisation von slanDCs und CD3+ T-Lymphozyten in Kolonkarzinom-Geweben 50 3.8 Detektion von slanDCs in tertiären lymphoiden Strukturen von Kolonkarzinom-Geweben 51 3.9 Expression von CD83 durch slanDCs in TLS von Kolonkarzinom-Geweben 54 3.10 Expression von IL-23 durch slanDCs in TLS von Kolonkarzinom-Geweben 56 4 Diskussion 57 4.1 DCs als zentrale Mediatoren einer Tumor-gerichteten Immunantwort 57 4.2 DCs als Komponente des Immunzellinfiltrats im Kolonkarzinom 58 4.2.1 Immunhistochemischer Nachweis von DCs in Kolonkarzinom-Geweben 58 4.2.2 Zielstrukturen eingesetzter Antikörper in immunhistochemischen Färbungen von DCs 60 4.2.3 SlanDCs als DC-Subpopulation in Kolonkarzinom-Geweben 61 4.3 Phänotyp infiltrierender slanDCs im Kolonkarzinom 64 4.3.1 Expression von CD83 durch slanDCs 64 4.3.2 Expression von Interleukin-23 durch slanDCs 67 4.3.3 Expression von Tumornekrosefaktor durch slanDCs 69 4.4 SlanDCs als Komponente von tertiären lymphoiden Strukturen im Kolonkarzinom 71 5 Zusammenfassung 75 6 Summary 77 7 Literaturverzeichnis 79 Anlage 1 91 Anlage 2 92 Danksagung 93

Die vorliegende Dissertation behandelt die Synthese und Charakterisierung neuartiger hetero- und homoleptischer Carboxylato- und Sulfonatobismut(III)verbindungen, die Potential für antimikrobielle Anwendungen und/oder als Präkursoren für röntgenopake organisch-anorganische Hybridmaterialien aufweisen. Als Ausgangsstoffe dienten Arylbismutane, deren supramolekulare Strukturen in Abhängigkeit der funktionellen Gruppe am organischen Substituenten mit dem Ziel der Analyse intermolekularer Metall∙∙∙π(Aryl)-Wechselwirkungen sowie deren Einfluss auf die Ausbildung von Polymorphen diskutiert werden. Die Einstellung der Reaktionsbedingungen bei den Umsetzungen dieser Organobismutverbindungen mit Carbon- oder Sulfonsäuren erlaubt die gezielte Synthese carboxylato- oder sulfonatosubstituierter Koordinationspolymere des Bismuts unter milden Bedingungen. Neben der Beschreibung der Strukturen wird das Verhalten dieser Verbindungen in Lösung besprochen. Zur Aufklärung der Bildungsmechanismen von Bismutoxidoclustern wurden Hydrolyse- und Kondensationsstudien ausgehend von Lösungen der Bismutcarboxylate und -sulfonate sowie polynuklearer Modellverbindungen durchgeführt. Die in diesem Verlauf isolierten, funktionalisierten Bismutoxidospezies vertiefen die Erkenntnisse zum strukturellen Aufbau sowie zum Reaktionsverhalten der nanoskaligen Moleküle. Dabei werden u. a. die Symmetrieelemente der Bismutoxidocluster sowie Clusterabbaureaktionen beschrieben. Die Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen erfolgte mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse, Pulverröntgendiffraktometrie, Infrarot- und Kernspinresonanzspektroskopie sowie thermischen Analysemethoden.

Reliable information about the micro-processes during filtration and dewatering of filter cakes allows more accurate statements about process development and design in any industrial application with solid-liquid separation units. Distributed particle properties such as shape, size, and material influence the formation of the porous network structure, which can show considerable local fluctuations in vertical and horizontal alignment in the cake forming apparatus. The present work relates to a wide range of particle sizes and particle shapes and presents their effects on integral, but preferably local, structural parameters of cake filtration. Current models for the relationship between particle properties and resulting porous structure remain inaccurate. Therefore, the central question focus on the model-based correlation between obtained tomographic 3D information and characteristic cake and process parameters. In combination with X-ray computed tomography and microscopy (ZEISS Xradia 510), data acquisition of the structural build-up of filter cakes is possible on a small scale (filter area 0.2 cm²) and a conventional laboratory scale (filter area 20 cm², VDI 2762 pressure nutsch). Thereby, the work focuses on structural parameters at the local level before, during, and after cake dewatering, such as porosity, coordination number, three-phase contact angle, characteristics of pores and isolated liquid regions, the liquid load of individual particles, tortuosity, and capillary length, and the corresponding spatial distributions. Seven different particle systems in the range of 20 and 500 µm, suspended in aqueous solutions with additives for contrast enhancement, served as raw materials for the filter cake formation. Image data processing from 16-bit greyscale images with a resolution of 2 to 4 µm/voxel edge length includes various operations with a two-stage segmentation to identify air, solid particles, and liquid phase, resulting in a machine learning-based automated approach. Subsequent modeling and correlation of measured parameters rely on experimentally verified quantities from mercury porosimetry, laser diffraction, dynamic image analysis, static and dynamic droplet contour analysis, as well as filtration and capillary pressure tests according to VDI guidelines. The tomography measurements provide microscopic information about the porous system, quantified using characteristic key parameters and distribution functions. By studying the cake structure concerning the local distribution of particle size and shape and the resulting porosity, segregation effects can be avoided by increasing the feed concentration of particles, whereby swarm inhibition of particles in the initial suspension strongly hinders or completely suppresses layer formation in the cake according to distributed particle properties (Publication A). In the subsequent dewatering of the filter cake to the irreducible saturation, the measurement of the local coordination number as well as the remaining liquid volumes at the particle contacts allows the determination of a discrete liquid load distribution by correlation with the respective particle volume (Publication B). The determination of the capillary length - shortest capillary for single-phase pore flow and capillary of least resistance for multiphase pore flow - provides modeling approaches for the cake formation from publication A as well as the dewatering process from publication B (Publication C). The parameter sets obtained also help to transfer and extend existing, theoretical models of multiphase pore flow to the application example of filter cake dewatering (Publication D). At the microscopic level, the measurement of the three-phase contact angle at isolated liquid volumes within the porous matrix provides a deeper understanding of the macroscopic models from publications C and D (Publication E).:List of Figures List of Tables Notation 1 Introduction 2 Multiphase Processes in Porous Media 2.1 Cake Filtration and Single Phase Porous Media Flow 2.2 Cake Dewatering 2.2.1 Particle Surface Wettability 2.2.2 Capillarity in Porous Media 2.2.3 Static Capillary Pressure 2.2.4 Dynamic Capillary Pressure 3 Acquisition of 3D Information of Porous Media 3.1 Absorption and Scattering of X-rays 3.2 X-ray Microscopy 3.2.1 Image Acquisition 3.2.2 Image Reconstruction 3.2.3 Image Quality and Artifacts 3.3 Image Post-Processing 3.3.1 Image Enhancement 3.3.2 Segmentation and Thresholding 3.3.3 Processing Binary Images 3.4 Image Measurement 4 Materials and Methods 4.1 The Solid Phase 4.2 The Liquid Phase 4.3 Suspension Stability 4.4 Experimental Design and Down-Scale for Tomography Measurements 4.5 Experimental Characterization of Filtration and Dewatering Properties 4.5.1 Cake Filtration 4.5.2 Cake Dewatering (Capillary Pressure Measurements) 5 Conclusion and Outlook Literature Publications A to E Appendix

So far, only CMOS compatible and scalable hafnia-zirconia (HZO) based ferroelectric (FE) n-FeFETs have been reported. To enable the full ferroelectric hierarchy [1] both p- and n-type devices should be available. Here we report a p-FeFET with a large memory window (MW) for the first time. Moreover, we propose different integration schemes comprising structures with and without internal gate resulting in metal-FE-insulator-Si (MFIS) and metal-FE-metal-insulator-Si (MFMIS) devices which could be used to tackle the problem of interface (IF) degradation and possibly decrease the power consumption of the devices.