Perfluorooctanoate (PFOA) and perfluorooctane sulfonate (PFOS), manufactured for a variety of industrial and consumer applications, are ubiquitous environmental pollutants. Their accumulation in humans and wildlife raises serious health concerns. Here, we examined the potential effects of PFOA and PFOS on the innate immune system in mice. Short-term dietary exposure to high doses reduces the total number and subpopulations of circulating white blood cells. Moreover, production of proinflammatory cytokines by macrophages in the peritoneal cavity and bone marrow, but not in the spleen following exposure to in vitro or in vivo stimulation by bacterial lipopolysaccharides is enhanced. With respect to adaptive immunity, PFOS reduces the total numbers of thymocytes and splenocytes and subpopulations thereof in a dose dependent fashion. Furthermore, comparison of wild-type mice and the corresponding knock-out strain lacking peroxisome proliferator-activated receptor-alpha revealed that these immunological changes are partially dependent on this receptor. Our further studies also show that sub-chronic dietary exposure to an environmentally relevant dose of PFOS does not alter the cellularity of the thymus and spleen and exerts no influence on humoral immune responses. To facilitate examination of the effects of PFOA and PFOS on the hepatic immune system, we developed a procedure for mechanical disruption that yields a larger number of functionally competent immune cells from this organ. In our last study, lower doses of PFOA or PFOS induced hypertrophy of hepatocytes and altered the hepatic immune status. Thus, we find that short-term, high- and low-dose exposure of mice to these fluorochemicals is immunohepatotoxic. / Perfluorooktanat (PFOA) och perfluorooktansulfonat (PFOS) som tillverkas för många olika industri och konsumentprodukter, är globalt förekommande miljögifter. Deras ackumulering i människor och djur ger upphov till en stark oro för hälsoproblem. Vi har granskat effekterna av PFOA och PFOS på det medfödda, ospecifika immunförsvaret. Exponering för höga doser via maten under kort tid minskar det totala antalet cirkulerande vita blodkroppar samt delpopulationerna.. Immunsvaret ökar dock efter stimulering med bakteriella lipopolysaccharider både in vitro och in vivo , dvs produktionen av proinflammatoriska cytokiner av makrofager i bukhålan och benmärgen, men inte i mjälten ökar.. När det gäller adaptiv, specifik immunitet minskar PFOS det totala antalet tymocyter och splenocyter och deras olika subpopulationer. Vid exponering för lägre doser av PFOS induceras hepatomegali utan att påverka tymus eller mjälten.   Vi kunde visa att peroxisomal proliferator-aktiverad receptor-alfa medierar effekterna utav PFOS i tymus samt delar av effekterna av PFOS i mjälten genom att använda möss som saknade denna receptor. . Dettastöds av vår studie med subkronisk exponering för en miljömässig dos av PFOS vilken inte ändrade den cellulära sammansättningen i vare sig  tymus eller mjälte och inte hade  något inflytande på det humorala immunsvaret. För att underlätta studier av hur PFOA och PFOS påverkar immunsystemet i levern utvecklade vi en metod för framrening av immunceller via mekanisk sönderdelning av levern, vilket gavett större antal av funktionella  immunceller från detta organ. I vår sista studie kunde vi påvisa att lägre doser av PFOA eller PFOS inducerade hypertrofi av hepatocyter samt en påverkan av leverns immunförsvar.

Konstanz, Univ., Diplomarb., 2004.

学位授与大学：京都大学 ; 取得学位: 博士(工学) ; 学位授与年月日: 2007-09-25 ; 学位の種類: 新制・課程博士 ; 学位記番号: 工博第2850号 ; 請求記号: 新制/工/1419 ; 整理番号: 25535 / Kyoto University (京都大学) / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第13379号 / 工博第2850号 / 新制||工||1419(附属図書館) / 25535 / UT51-2007-Q780 / 京都大学大学院工学研究科都市環境工学専攻 / (主査)教授 田中 宏明, 教授 藤井 滋穂, 教授 伊藤 禎彦 / 学位規則第4条第1項該当

Neste trabalho estudou-se o comportamento de soluções dos hidrótropos toluenossulfonato de sódio (TSS) e n-butilbenzeno sulfonato de sódio (NBBSNa) quanto a suas características de agregação/associação por Ressonância Magnética Nuclear 1H (RMN 1H), espalhamento de raios-X à baixo ângulo (SAXS), espalhamento de luz estático (SLS) e espalhamento de luz a médios ângulos (WAXS). Medidas realizadas com outros hidrótropos tais como estirenossulfonato de sódio (ESS), salicilato de sódio (SalS) e benzoato de sódio (BS) foram realizadas para comparação dos resultados. O NBBSNa foi sintetizado, purificado e caracterizado. Os experimentos de RMN revelam mudanças no deslocamento químico com a concentração, indicando mudança de ambiente a que as moléculas estão submetidas. Pela técnica de SLS pode-se avaliar o segundo coeficiente do virial das soluções de TSS com e sem a adição de um soluto. Pelas análises de SAXS determinou-se o tamanho do agregado de NBBSNa utilizando ajustes pelo programa SASfit, sendo o resultado comparado com um surfactante clássico dodecilbenzenossulfonato de sódio (DBSNa). O NBBSNa é um sistema de três densidades eletrônicas e esférico. Os demais hidrótropos estudados apresentam comportamento de líquido, sendo observado a correlação das moléculas a curta distância nos experimentos de WAXS. / In this work the behavior of solutions of the hydrotropes sodium toluene sulfonate (TSS) and sodium n-butylbenzene sulfonate (NBBSNa) was studied, concerning the aggregation/association characteristics of this molecules by the use of Nuclear Magnetic Resonance (NMR 1H), small angle x ray scattering (SAXS), static light scattering (SLS) and wide angle x ray scattering (WAXS). Measurements with other hydrotropic molecules like sodium styrene sulfonate (ESS), sodium salicylate (SalS), sodium benzoate (BS) were realized in order to discuss the results. The NBBSNa molecule was synthesized, purified and characterized. The experiments of NMR revealed changes in the chemical shift with the concentration, indicating the changes of the surround environment in what molecules are embedded. For the technique of SLS, the second virial coefficient of the solutions of TSS could be evaluated with and without the addition of a solute. By the SAXS data the size of the aggregate of NBBSNa was determined using the SASfit software. The result was compared with a classic surfactant sodium dodecylbenzene sulfonate (DBSNa). NBBSNa is a spherical system of three electronic densities. All the other hydrotropes studied shows a liquid scattering behavior. By WAXS experiments a correlation of the molecules at short distance was observed.

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京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第19017号 / 農博第2095号 / 新制||農||1029(附属図書館) / 学位論文||H27||N4899(農学部図書室) / 31968 / 京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻 / (主査)教授 保川 清, 教授 安達 修二, 教授 入江 一浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Agricultural Science / Kyoto University / DFAM

Yes / This paper investigates the coupled effect of functionalized multiwall carbon nanotubes (MWCNTs-COOH), nanomontmorillonite (NM), and sodium dodecyl benzene sulfonate (SDBS) anionic surfactant on compressive and flexural strengths of cement paste. The response surface methodology (RSM) was used to optimize the content of the two nanomaterials and surfactant, and to analyze the effect of their interactions on mechanical properties and microstructural characteristics of the paste. Test results indicate that the simultaneous use of NM and MWCNT can lead to 30% gain in compressive strength and 40% increase in flexural strength. Using analysis of variance, it was possible to predict the optimal weight percentage of nanomaterials. Atomic Force Microscope observations showed that the use of NM and MWCNT can reduce the surface roughness of cement paste and refine porosity, thus reducing the risk of cracking at the cement matrix and improving the homogeneity of the microstructure.

La recherche de variations d’activités enzymatiques associées à des phénotypes chez la tomate (Solanum Lycopersicum) a permis d’apporter de nouveaux éléments pour l’étude desrelations existantes entre le métabolisme central et la qualité du fruit. Ce projet qui engageaitune nouvelle thématique au sein de l’unité Biologie et Pathologie de Fruit (UMR 1332, INRABORDEAUX) a permis dans un premier temps de développer une plateforme d’enzymologieà haut débit. Cette structure permet d’une part de réaliser plus de 10 000 déterminationsd’activités enzymatiques par jour avec une très grande reproductibilité et d’autre part dedéterminer les constantes de Michaelis (Km) apparentes pour jusqu’à une dizaine d’enzymespar jour.Dans un deuxième temps ce projet s’est attaché à étudier les relations existantes entre lesenzymes de la voie de la glycolyse chez le cultivar de tomate MicroTom. Nous y avonsrelevé l’existence de corrélations fortes entre les activités de ces enzymes. Nous avonségalement mis à jour l’existence de corrélations pour les enzymes mesurées à partir de deuxétages foliaires distincts ce qui suggère que les réseaux enzymatiques sont conservés ausein d’une plante.Dans un troisième temps, le criblage d’une collection de mutants de tomate MicroTom a étéentrepris. Ce criblage de plus de 150 familles (soit environ 1800 plantes) sur la base desactivités enzymatique de onze enzymes du métabolisme central à deux concentrations desubstrats différentes (saturante et non saturante) a abouti à l’identification de deux familles.Ces deux familles porteraient chacune une mutation affectant les caractéristiques cinétiquesde la Triose-Phosphate Isomérase. Ces mutations étaient toujours en cours d’étude à la finde ce projet. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour la compréhension desrelations entre les enzymes du métabolisme central. Ils permettent aussi d’apporter desméthodes d’identification rapide de mutants enzymatiques au sein d’une large population. / Research on enzymatic variations associate with phenotypes in tomato (SolanumLycopersicun) provided new and original input regarding links between central metabolismand fruit quality. This project took part in a new topic of the Fruit Biology and Pathology Unit(UMR 1332, INRA BORDEAUX). First, during this project, a new high-throughputenzymology platform was created. This unique lab offers possibility to determine both morethan 10 000 enzyme activities per day with a very good reliability and apparent Michealisconstant (Km) for up to ten enzymes per day.Second, this project investigated existent relationship between glycolytic enzymes inMicroTom tomato cultivar. We highlighted strong correlations between enzymes in leaves.We also uncovered correlations between enzymes activities measured in two distinct foliarlevels. These elements suggest inheritability of the enzymes network within the plant.Third, the screen of an Ethylmethyl Sulfonate (EMS) MicroTom mutant’s collection wasinitiated. 150 families (around 1800 plants) were screened for eleven enzymes with twodifferent substrate concentrations. At the end of the process, two families were identified;both could have mutation(s) that affect(s) the kinetic characteristic of Triose-Phosphateisomerase. These mutations were style investigated at the end of this project. These originalresults provide new perspectives for knowledge of relationship between central metabolism’senzymes. Finally, This project proposes new and rapid enzymatic mutant identification withina large population as an EMS mutant’s collection.

Le motif biaryl contenant la pyridine représente une structure omniprésente dans la chimie organique et médicinale. Ainsi, le développement de méthodes fiables de synthèse est continuellement désiré. Traditionnellement, les cycles azotés biarylés sont efficacement synthétisés par des réactions de couplage croisé catalytique. Cependant, la pyridine peut être difficilement fonctionnalisée en position C-2 compte tenu de sa déficience en électrons. Cette propriété limite son utilisation en tant que partenaire nucléophile dans les réactions de couplage croisé. Par exemple, dans le couplage de Suzuki-Miyaura, l’acide 2-pyridyle boronique est connu pour son instabilité. À l’inverse, les organométalliques du 2-pyridyle sont peu réactifs pour faire des réactions de substitution aromatique électrophile. La synthèse des pyridines 2-substituées est par conséquent un défi qui reste difficile à relever. La première partie de ce mémoire est consacrée au développement récent des méthodes pour résoudre les problèmes de couplage avec des nucléophiles 2-pyridyles. En particulier, les approches classiques comme le couplage modifié de Suzuki-Miyaura, l’activation de liaison C-H des composés pyridinium N-activés, et l’arylation directe du cycle pyridine sont présentées. De plus, les approches alternatives qui utilisent la partie pyridine comme partenaire électrophile dans la réaction couplage avec les réactifs organométalliques sont également discutées. Dans la deuxième partie de ce mémoire, une méthode de couplage croisée entre des esters de sulfonate de 2-pyridyles et des organolithiens est rapportée. Une variété de pyridines 2-substituées a été synthétisées avec succès en faisant réagir des sulfonates de pyridine avec des organolithiens (aryl, alkane, heteroaryle lithium) à basse température. La méthode permet également de s’affranchir de l’utilisation d’un quelconque métal de transition. Des études mécanistiques montrent que le processus impliquant les composés lithiés s’apparente à une réaction de substitution nucléophile aromatique. Cependant, le mécanisme diffère lorsque la réaction met en jeu des réactifs de Grignard, où un processus de couplage entre deux ligands d’un intermédiaire σ-sulfurane peut être impliqué. / Biaryl compounds containing the pyridine moiety represent a ubiquitous structure in both organic and medicinal chemistry. Therefore, finding new and reliable approaches for their synthesis is still of interest. Traditionally, azine containing biaryls are efficiently synthesized via transition-metal catalyzed cross-coupling reactions. However, due to its π-deficient nature, pyridine cannot be easily functionalized at the C-2 position to serve as nucleophile partner. For examples, in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction, 2-pyridyl boronates are well known for their instability. 2-Pyridyl organometallics undergo electrophilic aromatic substitution poorly. Thus, the synthesis of 2-substituted pyridines remains a challenging task. The first part of the thesis focuses on the recent methods to address the coupling issues of 2-pyridyl nucleophiles in cross-coupling reactions. Of note, the classical methods including Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions, C-H activation of N-activated pyridinium species, and direct coupling reaction of pyridine are presented. Alternative approaches using the pyridine moiety as an electrophilic entity in the coupling with organometallic reagents are also discussed. In the second part of the thesis, a transition metal-free desulfinative cross-coupling reaction of 2-pyridyl sulfonates with organolithium reagents is reported. A variety of 2-substituted pyridines were successfully synthesized in good yields, by treatment of neopentyl 2-pyridyl sulfonates and phenyl 2-pyridyl sulfonate with aryl, alkyl, and heteroaryl-lithium reagents at low temperature. Mechanistic studies showed that the coupling reaction with lithium reagents undergoes an SNAr pathway. However, a ligand coupling process of a σ-sulfurane intermediate may be involved in the reaction with Grignard reagents to form the biaryl.

Ce travail de thèse s’articule autour de la synthèse totale des alcaloïdes de la famille Rhazinilam, potentiels agents anticancéreux. Dans ce contexte, deux méthodologies clés ont été développées. Premièrement, une réaction de cyclisation-migration de groupements sulfonyles catalysée à l'or (I) conduisant à des sulfonates de pyrroles a été optimisée et le champ d'application a été largement étendu. En tirant profit de la carbophilie des catalyseurs d’or (I), une réaction en cascade comprenant une séquence de cyclisation-migration-hydrocarbonation a été mise en place, permettant la synthèse d’indolizines ou de pyrroloazépines dans un procédé en un seul pot. Deuxièmement, des conditions réactionnelles sans précèdent par catalyse au palladium ont été développées pour le couplage de Suzuki-Miyaura impliquant des substrats de types sulfonates de pyrroles. Ces conditions ont été appliquées de façon efficace sur divers types de partenaires (aryle, hétéroaryle, vinyle sulfonates ou analogues halogénés) mais également utilisées dans différents types de couplages (Sonogashira, Buchwald). Ces méthodologies ont ensuite été appliquées à la synthèse totale du Rhazinilam et permis d’ouvrir la voie à la synthèse des Kopsiyunnanines et du Leuconolam. En parallèle, de nouveaux complexes associant des polyoxométallates et des carbènes d'or (I) ont été synthétisés, caractérisés et utilisés en catalyse hétérogène. / This PhD work was articulated around the total synthesis of the Rhazinilam family alkaloids, potential anticancer agents. In this context, two key methodologies have been developed. Firstly, a gold(I)-catalyzed cyclization-sulfonyl migration reaction leading to pyrrole sulfonates has been optimized and the scope was largely extended. By taking advantage of the carbophilicity of gold(I) catalysts, a cascade reaction including a sequence of cyclization-migration-hydrocarbonation has been implemented, allowing the synthesis of indolizidines or pyrroloazepines in a one pot process. Secondly, unprecedented reaction conditions were developed for palladium-catalyzed Suzuki−Miyaura cross-coupling using pyrrole sulfonates as substrates. These conditions have been applied efficiently on various types of partners (aryl, heteroaryl, vinyl sulfonates or halogenated analogues) but also used in different types of cross-coupling (Sonogashira, Buchwald). These methodologies were then applied to the total synthesis of Rhazinilam and to open the way to the synthesis of Kopsiyunnanines and Leuconolam natural products. In parallel, new complexes combining polyoxometalates and gold(I) carbenes have been synthesized, characterized and used in heterogeneous catalysis.