Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 79-81.

Les techniques de thérapie par ultrasons sont apparues très récemment avec la découverte des ultrasons de haute intensité focalisée. La thrombolyse ultrasonore extracorporelle en fait partie et se base sur la destruction mécanique du thrombus causée par la cavitation acoustique. Cependant, c'est un phénomène mal contrôlé. Ainsi, un meilleur contrôle de l'activité de cavitation et sa localisation pendant la thérapie est essentiel pour considérer le développement d'un dispositif thérapeutique. Un prototype a déjà été conçu et amélioré avec une boucle de rétroaction en temps réel afin de contrôler l'activité de puissance de cavitation. Cependant, pour surveiller le traitement en temps réel, un système d'imagerie ultrasonore doit être incorporé dans le dispositif thérapeutique. Il doit être capable de localiser le thrombus, de positionner la focale du transducteur thérapeutique, de contrôler la destruction complète du thrombus et d'évaluer en temps réel l'activité de cavitation. Le travail actuel se focalise principalement sur le développement de techniques d'imagerie ultrasonore passive utilisées pour reconstituer les cartographies d'activité de cavitation. Différents algorithmes de formation de voies ont été examinés et validés par des simulations de sources ponctuelles, des expériences in vitro sur fil et des expériences de cavitation dans une cuve d'eau. Il a été démontré que l'algorithme de formation de voie le plus précis pour la localisation du point focale de cavitation est la technique de cartographie passive acoustique pondérée avec le facteur de cohérence de phase (PAM-PCF). En outre, des tests in vivo sur un modèle animal d'ischémie des membres aigus ont été évalués. Enfin, certaines optimisations du système d'imagerie développé précédemment ont été réalisées comme l'imagerie 3D, l'implémentation en temps réel et l'imagerie hybride combinant l'imagerie active anatomique avec les cartographies de cavitation passive / Ultrasound therapy techniques emerged very recently with the discovery of high intensity focused ultrasound (HIFU) technology. Extracorporeal ultrasound thrombolysis is one of these promising innovative low-invasive treatment based on the mechanical destruction of thrombus caused by acoustic cavitation mechanisms. Yet, it is a poorly controlled phenomenon and therefore raises problems of reproducibility that could damage vessel walls. Thus, better control of cavitation activity during the ultrasonic treatment and especially its localization during the therapy is an essential approach to consider the development of a therapeutic device. A prototype has already been designed and improved with a real-time feedback loop in order to control the cavitation power activity. However, to monitor the treatment in real-time, an ultrasound imaging system needs to be incorporated into the therapeutic device. It should be able to first spot the blood clot, to position the focal point of the therapy transducer, control the proper destruction of the thrombus, and evaluate in real-time the cavitation activity. Present work focusses mainly on the development of passive ultrasound techniques used to reconstruct cavitation activity maps. Different beamforming algorithms were investigated and validated through point source simulations, in vitro experiments on a wire, and cavitation experiments in a water tank. It was demonstrated that an accurate beamforming algorithm for focal cavitation point localization is the passive acoustic mapping weighted with the phase coherence factor (PAM-PCF). Additionally, in vivo testing on an animal model of acute limb ischemia was assessed. Finally, some optimizations of the previous developed imaging system were carried out as 3D imaging, real-time implementation, and hybrid imaging combining active anatomical imaging with passive cavitation mapping

Dans nombre d'applications thérapeutiques des ultrasons, il peut être intéressant d'augmenter l'activité de cavitation inertielle tout en limitant au maximum les intensités utilisées : ceci permet de maximiser les effets mécaniques des ultrasons au niveau des tissus visés tout en minimisant les échauffements des tissus environnants. L'étude expérimentale présentée ici ² porte sur la modification des seuils de cavitation inertielle et de l'activité de cavitation au-delà du seuil lorsqu'un signal bifréquentiel comportant deux composantes fréquentielles proches est utilisé. Le caractère non linéaire de la modification du seuil est démontré. Ainsi, des réductions significatives de l'intensité nécessaire à l'obtention de cavitation inertielle peuvent être obtenues dans des milieux où les seuils sont élevés. De plus, l'évolution de l'activité de cavitation lorsque l'intensité ultrasonore est augmentée au-delà du seuil montre qu'avec une excitation bifréquentielle, de fortes activités de cavitation peuvent être atteintes pour des intensités plus proches du seuil. Ce point présente un double intérêt sur le plan de l'application pratique, puisque cela signifie une meilleure séparation des régimes cavitant et non cavitant et permet de réduire encore, par rapport à une excitation monofréquentielle, les intensités requises pour atteindre une activité de cavitation donnée. Des essais sur modèle de caillots sanguins ont permis de valider in vitro l'efficacité de cette excitation bifréquentielle pour la thrombolyse purement ultrasonore.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Pulmonary embolism as a part of venous thromboembolic disease has a broad spectrum of clinical presentations from minimal disease to life-threatening right heart failure. Therapy has to be guided by the risk associated with the individual clinical state of the patient. As long as hemodynamics are entirely stable, anticoagulation is given in order to prevent early or late recurrence, thereby allowing for endogeneous thrombolysis and recovery. In hemodynamically instable patients, i.e. patients under cardiopulmonary resuscitation or in shock, there is the need for a rapid reduction of thrombus mass in order to restore right ventricular function. Systemic thrombolysis is the most feasible modality to reduce the thrombus burden of the pulmonary circulation in the short term. For hemodynamically stable patients with right ventricular dysfunction as assessed by echocardiography, there is still some controversy as to whether thrombolysis improves the long-term outcome. At the least, thrombolysis may positively modify the short-term course of acute disease in patients with an extremely low risk of bleeding. When the acute phase has been overcome, secondary prophylaxis with vitamin K antagonists has to be given. The duration of secondary prophylaxis requires an individual assessment of both the risk of recurrence and the risk of bleeding. In the near future, new anticoagulant drugs such as direct thrombin and factor Xa inhibitors will offer new treatment modalities for the acute phase as well as for secondary prophylaxis. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Pulmonary embolism as a part of venous thromboembolic disease has a broad spectrum of clinical presentations from minimal disease to life-threatening right heart failure. Therapy has to be guided by the risk associated with the individual clinical state of the patient. As long as hemodynamics are entirely stable, anticoagulation is given in order to prevent early or late recurrence, thereby allowing for endogeneous thrombolysis and recovery. In hemodynamically instable patients, i.e. patients under cardiopulmonary resuscitation or in shock, there is the need for a rapid reduction of thrombus mass in order to restore right ventricular function. Systemic thrombolysis is the most feasible modality to reduce the thrombus burden of the pulmonary circulation in the short term. For hemodynamically stable patients with right ventricular dysfunction as assessed by echocardiography, there is still some controversy as to whether thrombolysis improves the long-term outcome. At the least, thrombolysis may positively modify the short-term course of acute disease in patients with an extremely low risk of bleeding. When the acute phase has been overcome, secondary prophylaxis with vitamin K antagonists has to be given. The duration of secondary prophylaxis requires an individual assessment of both the risk of recurrence and the risk of bleeding. In the near future, new anticoagulant drugs such as direct thrombin and factor Xa inhibitors will offer new treatment modalities for the acute phase as well as for secondary prophylaxis. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Les ultrasons focalisés permettent d’effectuer des traitements thérapeutiques ciblés dans le corps humain. Dans le domaine des applications cardiovasculaires, ils permettent de détruire des caillots sanguins susceptibles de se former dans le système vasculaire. Dans ce cas, les mécanismes de thrombolyse sont largement liés à la cavitation ultrasonore, dont la dynamique complexe reste un obstacle à l’élaboration d’un dispositif thérapeutique. Dans le cadre de cette thèse, un système permettant le contrôle temporel de l’activité de cavitation en régime pulsé a été développé puis caractérisé. Ce dispositif utilise un transducteur focalisé et un hydrophone avec une boucle de rétroaction pour réguler l’activité de cavitation. Alors qu’en régime non régulé l’activité de cavitation a un caractère très aléatoire, le système de régulation mis au point permet d’atteindre un niveau de cavitation souhaité de manière très reproductible et avec une bonne stabilité temporelle. L’application de ce dispositif à la thrombolyse ultrasonore a été testée in vitro sur des caillots de sang humain. Au dispositif précédent a été ajouté un système permettant de déplacer le caillot sanguin au niveau du foyer, ainsi qu’un conduit permettant de compter le nombre de fragments libérés par la destruction du caillot. En comparaison des essais en régime non régulé, les essais en régime régulé ont montré une excellente efficacité thrombolytique et une très bonne reproductibilité, tout en diminuant les intensités acoustiques utilisées pour lyser les caillots sanguins. En parallèle des essais in vitro, une campagne de thrombolyse ultrasonore in vivo a été mise en place afin de réaliser des essais sur un modèle animal d’ischémie aiguë de membre inférieur. Un dispositif ultrasonore extracorporel in vivo guidé par échographie et monté sur un bras robotisé 6 axes a été développé. Un modèle ovin de thrombose artérielle a également été développé. Les tests ont permis de valider, d’une part, la faisabilité du modèle de caillot artériel et, d’autre part, le concept de thrombolyse extracorporelle purement ultrasonore basée sur la cavitation inertielle régulée / Focused ultrasound can be used for therapeutic applications in the human body. In cardiovascular applications, they can destroy blood clots formed in the vascular system. In this case, thrombolysis mechanisms are related to ultrasonic cavitation, but the complex dynamics remains an obstacle to the development of a therapeutic device. In this thesis, a system for the temporal control of the pulsed cavitation activity has been developed and characterized. This device uses a focused transducer and a hydrophone with a feedback loop for regulating the cavitation activity. While cavitation activity has a random behaviour in non-regulated conditions, the control system developed achieves a desired level of cavitation with very reproducibly and with good temporal stability. The application of this device to the ultrasound thrombolysis was tested in vitro on human blood clots. In the previous device was added a system for moving the blood clot at the focal point, and a tube for counting the number of fragments released by the destruction of the clot. In comparison to uncontrolled regime, tests showed an excellent thrombolytic efficacy and a very good reproducibility, with reduced acoustic intensities. In parallel to the in vitro tests, ultrasound thrombolysis was tested in vivo on an animal model of acute limb ischemia. An extracorporeal ultrasound device, guided by ultrasound and mounted on a robotic arm, has been developed for in vivo investigation. An ovine model of arterial thrombosis has also been developed. Tests were used to validate the feasibility of the model of arterial clots and to validate in vivo the concept of purely ultrasonic extracorporeal thrombolysis based on inertial cavitation regulation system

Objective: A malignant profile of early brain ischemia has been demonstrated in the Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution (DEFUSE) trial. Patients with a malignant profile had a low chance for an independent functional outcome despite thrombolysis within 3–6 h. We sought to determine whether CT angiography (CTA) could identify a malignant imaging profile within 3 h from symptom onset. Methods: We studied consecutive patients (04/02–09/07) with anterior circulation stroke who received CTA before intravenous thrombolysis within 3 h. We assessed the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) on CTA source images (CTASI). Intracranial thrombus burden on CTA was assessed with a novel 10-point clot burden score (CBS). We analyzed percentages independent (modified Rankin Scale score ≤2) and fatal outcome at 3 months and parenchymal hematoma rates across categorized combined CTASI-ASPECTS + CBS score groups where 20 is best and 0 is worst. Results: We identified 114 patients (median age 73 years [interquartile range 61–80], onset-to-tPA time 129 min [95–152]). Among 24 patients (21%) with extensive hypoattenuation on CTASI and extensive thrombus burden (combined score ≤10), only 4% (1/24) were functionally independent whereas mortality was 50% (12/24). In contrast, 57% (51/90) of patients with less affected scores (combined score 11–20) were functionally independent and mortality was 10% (9/90; p < 0.001). Parenchymal hematoma rates were 30% (7/23) vs. 8% (7/88), respectively (p = 0.008). Conclusion: CTA identifies a large hyperacute stroke population with high mortality and low likelihood for independent functional outcome despite early thrombolysis. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

L'accès aux thérapeutiques de reperfusion (thrombolyse/thrombectomie) dans les délais recommandés constitue l'enjeu principal de la prise en charge de l'accident vasculaire cérébral (AVC) à la phase aiguë. Actuellement, seuls 20% des patients éligibles en bénéficient, en raison de difficultés à identifier l'AVC et de délais de prise en charge prolongés. La filière de soins optimale pour l'AVC à la phase aiguë comprend l'appel au 15 dès la survenue des symptômes et un transfert direct du patient en unité neurovasculaire (UNV). Cependant, une 1ère étude menée dans le Rhône en 2006-2007 (AVC 69) avait objectivé que la filière de soins passait par les urgences dans 80% des cas et que seuls 10% des patients éligibles étaient thrombolysés. Les principaux retards identifiés dans la prise en charge concernaient au niveau préhospitalier, l'identification de l'AVC et l'appel au 15 par le patient ou les témoins, et au niveau intrahospitalier, le parcours de soins dans les services d'urgences, l'obtention de l'imagerie cérébrale et le transfert en UNV. Pour répondre à ces problématiques, nous avons mis en place un programme visant à améliorer la prise en charge de l'AVC en région Rhône-Alpes. Notre travail de thèse rapporte 3 projets menés au sein de ce programme : Le premier projet ciblait la phase préhospitalière. Il a permis d'évaluer la perception de l'AVC au sein de la population générale, afin de proposer une campagne d'information pertinente. Nous avons étudié l'impact de cette campagne dans le Rhône sur l'appel au 15 et les connaissances de la population sur l'AVC. Le second projet a évalué une intervention multifacettes de formation des professionnels des services d'urgences dont l'objectif était de diminuer les délais de prise en charge intrahospitaliers et améliorer l'accès à la thrombolyse. Le troisième projet a porté sur l'étude de la validité des bases de données médico-administratives hospitalières pour identifier les AVC, en vue de l'utilisation de ces bases à des fins épidémiologiques ou pour la construction d'indicateurs de suivi de la performance. Les interventions déployées au sein du programme ont permis d'améliorer le recours à l'appel au 15 et le taux de thrombolyse, néanmoins l'ampleur des effets observés reste limitée et aucun effet sur les délais n'a pu être mis en évidence. Un approfondissement des mécanismes d'action des interventions est nécessaire pour pouvoir proposer des interventions plus efficaces / The main issue in the management of acute stroke is access to reperfusion strategies (ie thrombolysis or thrombectomy) within the recommended time window. Currently, fewer than 1 in 2 eligible patients are receiving this treatment, partly because of difficulties in stoke identification and extended treatment delays. The optimal care pathway for acute stroke includes immediately calling emergency medical services (EMS) at symptoms onset followed by a direct transfer to the stroke unit (SU). However, a previous study carried out in 2006-2007 in the Rhône region (AVC69) pointed out that 80% of patients were managed in the emergency unit and only 10% of eligible patients were thrombolysed. Delays in management were identified at different stages: at the prehospital level, for stroke identification and the EMS call, and at the inhospital level with inefficicent processes in emergency units, delays in cerebral imaging obtaining and for SU transfert. To address these problems, we have set up a program to improve stroke management in the Rhône-Alpes region. Our work reports 3 projects carried out within this program: The first project identified stroke representations in the general population in order to design a relevant information campaign. Then, we studied the impact of this campaign on the number of EMS call for stroke suspicion and on population's knowledge about stroke. In the second project, we developed and evaluated a multifaceted training intervention for emergency units professionals aimed at reducing inhospital management times and improving access to thrombolysis. The third project analyzed the validity of hospital medico-administrative databases to identify strokes, in anticipation of the use of these databases for epidemiological studies or for the construction of performance indicators. Interventions within the program improved the EMS call and thrombolysis rate, but the magnitude of observed effects remained limited and no effect on management times could be observed. A deeper understanding of the mechanisms of intervention is needed to further design more effective interventions

Dans nombre d’applications thérapeutiques des ultrasons, il peut être intéressant d’augmenter l’activité de cavitation inertielle tout en limitant au maximum les intensités utilisées : ceci permet de maximiser les effets mécaniques des ultrasons au niveau des tissus visés tout en minimisant les échauffements des tissus environnants. L’étude expérimentale présentée ici ² porte sur la modification des seuils de cavitation inertielle et de l’activité de cavitation au-delà du seuil lorsqu’un signal bifréquentiel comportant deux composantes fréquentielles proches est utilisé. Le caractère non linéaire de la modification du seuil est démontré. Ainsi, des réductions significatives de l’intensité nécessaire à l’obtention de cavitation inertielle peuvent être obtenues dans des milieux où les seuils sont élevés. De plus, l’évolution de l’activité de cavitation lorsque l’intensité ultrasonore est augmentée au-delà du seuil montre qu’avec une excitation bifréquentielle, de fortes activités de cavitation peuvent être atteintes pour des intensités plus proches du seuil. Ce point présente un double intérêt sur le plan de l’application pratique, puisque cela signifie une meilleure séparation des régimes cavitant et non cavitant et permet de réduire encore, par rapport à une excitation monofréquentielle, les intensités requises pour atteindre une activité de cavitation donnée. Des essais sur modèle de caillots sanguins ont permis de valider in vitro l’efficacité de cette excitation bifréquentielle pour la thrombolyse purement ultrasonore. / Enhancing cavitation activity using lower acoustic intensities is interesting to a variety of therapeutic applications, where the mechanical effects of cavitation are required with minimal heating of surrounding tissues. The present experimental work is focused on the modification of the inertial cavitation threshold and on the cavitation activity beyond the threshold where an excitation signal made of two neighbouring frequency components is used. A significant reduction of the acoustic intensity required to trigger cavitation can be obtained in a medium with a strong cavitation threshold. Moreover, comparing the evolution of the cavitation activity beyond the threshold where mono- and bi-frequency excitations are used, it is shown, in the latter case, that strong activities can be reached with intensities closer to the threshold value. This fact would offer a dual-benefit in terms of therapeutic applications, as it enables a better separation between the cavitating and non-cavitating regime and allows lower intensities to be used to attain a given cavitation activity. The evolution of the bifrequency threshold as function of the external parameters shows that the mechanisms involved are nonlinear. Experiments on in vitro blood clot models have validated the efficiency of this bifrequency excitation for purely ultrasound thrombolysis