Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2010. / Submitted by Max Lee da Silva (bruce1415@hotmail.com) on 2011-06-17T22:47:36Z No. of bitstreams: 1 2010_JUANABOTTEGAWOITECHUMAS.pdf: 2526913 bytes, checksum: 393eae07e27e8dbddd31dbac8a807542 (MD5) / Approved for entry into archive by Guilherme Lourenço Machado(gui.admin@gmail.com) on 2011-06-20T12:32:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_JUANABOTTEGAWOITECHUMAS.pdf: 2526913 bytes, checksum: 393eae07e27e8dbddd31dbac8a807542 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-20T12:32:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_JUANABOTTEGAWOITECHUMAS.pdf: 2526913 bytes, checksum: 393eae07e27e8dbddd31dbac8a807542 (MD5) / A Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoideano (SRHT) é uma patologia caracterizada pela resposta reduzida dos tecidos-alvo ao hormônio tireoideano (HT). Ocorre comumente devido a mutações em um alelo do gene do receptor do hormônio tireoideano β (TRβ) que codifica para um TR mutante, o qual inibe a função do TRβ wt, fenômeno conhecido como dominância negativa. Em genes regulados positivamente pelo T3, o mecanismo molecular de dominância negativa tem sido bastante estudado. Porém, o mecanismo com que esta ocorre em genes cuja transcrição é reprimida por T3 precisa ser melhor elucidado. Estudos indicam que o PPAR é capaz de se dimerizar com o TR e inibir seletivamente a atividade transcricional exercida pelos TRs por competição com o RXR na ligação ao DNA e que o TR também é capaz de inibir a atividade transcricional exercida pelo PPAR. O mecanismo dessa inibição não está bem esclarecido. O primeiro objetivo do presente estudo foi investigar o mecanismo molecular do efeito dominante negativo exercido pelo mutante TRβ-F451X, em genes regulados negativamente pelo T3 e a importância da dimerização nesse fenômeno. Essa mutação é encontrada em pacientes com SRHT que apresentam severo retardo mental, distúrbio no desenvolvimento da fala e hiperatividade. Nossos resultados mostraram que o mutante F451X exerce dominância negativa sobre TRβ nativo em promotor de TRH e AP-1. Observamos que o TRβ1 wt e os mutantes F451X e G345R, outro mutante da síndrome, se heterodimerizam com o RXR em TRH e essa dimerização parece ser importante para que o efeito de dominância negativa em TRH seja observado. Essa heterodimerização não foi observada em AP-1, porém ocorre dominância negativa, sugerindo que outro mecanismo diferente da heterodimerização esteja envolvido no fenômeno. O segundo objetivo foi investigar a presença de dominância negativa do TRβ1 wt e TRβ1 F451X em genes regulados pelo receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR). Observamos que o TRβ1 wt na proporção 1:5 e o mutante F451X na proporção 1:1 apresentaram inibição da ação do PPARγ e que a dimerização e a interação com correpressores parece ser importante para a ocorrência da dominância negativa sobre PPAR em DR1. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The Syndrome of Resistance to Thyroid Hormone (RTH) is a disease characterized by reduced response of target tissues to thyroid hormone (TH). Commonly occurs due to mutations in one allele of the thyroid hormone receptor β (TRβ), which encodes a TR mutant, which inhibits the function of TRβ wt, a phenomenon known as a dominant negative. In positively regulated genes by T3, the molecular mechanism of negative dominance has been well studied. However, the mechanism through which this occurs in genes whose transcription is repressed by T3 needs to be better elucidated. Studies indicate that PPAR is able to dimerize with TR and selectively inhibit the transcriptional activity exerted by TRs by competing with RXR on DNA binding and that the TR is also able to inhibit the transcriptional activity exerted by PPAR. The mechanism of this inhibition is not clear. The first objective of this study was to investigate the molecular mechanism of the effect exerted by the dominant negative mutant TRβ-F451X in genes negatively regulated by T3 and the importance of dimerization in this phenomenon. This mutation is found in patients with RTH who have severe mental retardation, developmental disorder of speech and hyperactivity. Our results showed that the mutant F451X TRβ exerts dominant negative effect on native TRH promoter and AP-1. We observed that the TRβ1 wt and the mutants G345R and F451X, another mutant of the syndrome, if heterodimerize with RXR on HRT and this dimerization appears to be important for the effect of dominant negative TRH is observed. This heterodimerization was not observed in AP-1, but is dominant negative, suggesting that another mechanism different from that heterodimerization is involved in the phenomenon. The second objective was to investigate the presence of dominant negative TRβ1 wt TRβ1 F451X and in genes regulated by receptor activated by peroxisome proliferators (PPAR). We observed that wt TRβ1 in proportion 1:5 and 1:1 F451X mutant inhibited the action of PPARγ and that dimerization and interaction with correpressors seems important for the occurrence of the dominant negative effect on PPAR in DR1.

Resumo não disponível

O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) pode ocorrer na forma esporádica ou na forma familiar. O CMT hereditário é parte das síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) 2A e 2B, Carcinoma Medular de Tireóide Familiar (CMTF) ou outras formas. Mutações de linhagem germinativa do proto-oncogene RET causam a forma hereditária da neoplasia e os testes genéticos atualmente disponíveis formam a base para o manejo adequado da hereditariedade do tumor visto que o diagnóstico precoce melhora significativamente o prognóstico no indivíduo afetado e nos carreadores. O diagnóstico molecular do carcinoma medular de tireóide foi implementado no Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre em 1997, e desde então tivemos a oportunidade de analisar diferentes famílias com um grande número de afetados. Nós observamos uma grande variabilidade na apresentação clínica, mesmo entre indivíduos da mesma família. No presente artigo, revisamos os avanços nos mecanismos moleculares, diagnóstico e tratamento, bem como relatamos a nossa experiência no manejo dessa forma rara de neoplasia tireoidiana.

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T08:20:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcello_MarjoryAlana_D.pdf: 3126956 bytes, checksum: ea75ec396afc3fdc6448f9bd6ee786dc (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A incidência da obesidade, bem como do câncer diferenciado de tireoide (CDT), tem aumentado exponencialmente em todo o mundo e existem sólidos indícios de que essas duas condições se associam. Diversos estudos demonstram que adipocinas como adiponectina, leptina e resistina e também a grelina podem ser o elo entre essas doenças. O objetivo deste trabalho foi de verificar os perfis antropométrico e molecular das adipocinas: adiponectina, leptina, resistina e grelina de pacientes com diversos tipos de nódulos tireoidianos e compará-los a indivíduos saudáveis, buscando encontrar o elo entre a obesidade e o CDT, além de identificar possíveis marcadores de diagnóstico, evolução e prognóstico para o CDT. Estudamos pacientes com CDT, pacientes com nódulos tireoidianos benignos e indivíduos controle saudáveis. Todos foram entrevistados quanto a seus hábitos alimentares e rotina, além de passarem por avaliação antropométrica completa. Para investigar o perfil molecular da adiponectina, leptina, resistina e grelina, investigamos as concentrações séricas dessas citocinas através da técnica de ELISA, genotipamos os pacientes para 21 SNPs nos genes que codificam as adipocinas e tambem seus receptores através da técnica Taqman SNP Genotyping, analisamos ainda, espécimes cirúrgicos dos pacientes quanto a produção de RNAm dessas adipocinas. Demonstramos que o excesso de peso aumenta o risco de desenvolvimento de CDT em quase 4 vezes e esse risco pode aumentar ainda mais com a ingesta excessiva de calorias, associada ao consumo excessivo de carboidratos e proteínas. As concentrações séricas das adipocinas podem ser excelentes marcadores de diagnostico entre nódulos tireoidianos malignos e benignos, sendo que a acurácia do teste utilizando a leptina e resistina chegou a 100%. A herança genetica dos polimorfismos rs7799039 em LEP, rs1137101 em LEPR e rs2232165 em GHSR aumentou o risco de desenvolvimento de CDT em 4, 11 e 22 duas vezes, respectivamente. Além disso, a herança de SNPs em LEP (rs7799039, rs2167270), ADIPOQ - rs12629945, ADIPOR1 ¿ rs2232853 e rs1342387, ADIPOR2 - rs1058322 e GHSR - rs2232165 alterou as concentrações séricas de leptina, adiponectina e grelina. Demonstramos, ainda, que embora a célula tireoidiana não seja a principal produtora de adipocinas, a adiponectina e seus receptores, o receptor da leptina, e a grelina e seu receptor são produzidos por células tumorais tireoidianas, uma vez que encontramos RNAm para todas essas citocinas nos tecidos analisados, sugerindo que essas adipocinas desempenham um papel importante nesses tecidos. Concluímos que indivíduos portadores de nódulos tireoidianos, especialmente os indivíduos portadores de CDT possuem um perfil antropométrico e molecular (em relação às adipocinas) diferenciado, sendo que aqueles que estão mais fora do peso considerado adequado estão mais suscetíveis ao desenvolvimento do CDT, assim como aqueles que apresentam alterações genéticas e/ou de expressão da adiponectina, leptina, resistina e grelina. Sugerimos que é possível traçar um perfil do individuo portador de CDT em relação a sua constituição física, seus hábitos alimentares e também o seu perfil molecular a adiponectina, leptina, resistina e grelina, que foram identificadas como boas candidatas a marcadores moleculares para o CDT, além de serem potenciais links entre a obesidade, inflamação e CDT / Abstract: The incidence of obesity and of differentiated thyroid cancer (DTC) has increased exponentially over the world and there are strong indications that these two conditions are combined. Several studies have shown that adipokines such as adiponectin, resistin, leptin and ghrelin may be the link between these diseases. The objective of this investigation was to study the molecular profile of adipokines: adiponectin, leptin, resistin and ghrelin and its relationship with the anthropometric features of patients with various types of thyroid nodules in order to investigate the link between obesity and neoplasms and identify possible markers of diagnosis, evolution and prognosis for DTC. A group of patients with DTC, patients with benign thyroid nodules and healthy control subjects were interviewed about their eating habits and routine, and went through a complete anthropometric assessment. The serum concentrations of adiponectin, leptin, resistin, and ghrelin were measured by ELISA. Patients were genotyped for 21 SNPs in genes encoding adipokines and their receptors using Taqman SNP Genotyping technique. In addition, surgical specimens were investigated for mRNA of these adipokines. We demonstrated that being overweight increases the risk of developing CDT almost 4 times and this risk may increase when there is excess intake of calories associated with excessive consumption of carbohydrates and proteins. Serum concentrations of adipokines were excellent markers of nodules malignancy diagnosis, with a 100% accuracy using leptin and resistin. The genetic inheritance of polymorphisms rs7799039 in LEP rs1137101 and rs2232165 in LEPR in GHSR increased the risk of developing CDT 4, 11 and 22 times, respectively. In addition, SNPs heritage in LEP (rs7799039, rs2167270), ADIPOQ - rs12629945, ADIPOR1 - rs2232853 and rs1342387, ADIPOR2 - rs1058322 and GHSR - rs2232165 altered sérum concentrations of leptin, adiponectin and ghrelin. Also, we showed that although the thyroid cell is not the main producer of adipokines, adiponectin, leptin, and ghrelin resitina are produced by thyroid câncer cells, findng mRNA for all cytokines in the tissues analyzed, suggesting that they play an important role in tumorigenesis or thyroid tumor proliferation. We conclude that individuals with thyroid nodules, especially individuals with DTC have diferente anthropometric and molecular adipokine profiles that increases the susceptibility to DTC as well as genetic changes and / or expression of adiponectin, leptin, resistin and ghrelin. We suggest that it is possible to draw a CDT carrier Individual profile for body constitution, eating habits and molecular profile of adiponectin, leptin, resistin and ghrelin may identify individuals at risk for DTC, and are a potential link between obesity, inflammation, and DTC / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

Purpose: To assess acute changes in thyroid function and volume in children and adolescents undergoing external radiation therapy for a variety of non-thyroid cancers. Methods and Materials: The study sample comprised 31 children and adolescents undergoing radiation therapy of various body areas in which the thyroid was outside the main beam. Thyroid-stimulating hormone (TSH), thyroxine (T4), free thyroxine (fT4), triiodothyronine (T3), anti-thyroperoxidase (anti-TPO) antibodies and thyroglobulin (Tg) were measured before radiation therapy, on the last day of irradiation, and 1 month and 3 months after the end of radiation therapy. Ultrasound and 6-hour and 24-hour 131I uptake were also performed before and after treatment. The scattered dose to the thyroid region was estimated with a treatment planning system (TPS) or measured with thermoluminescent dosimeters (TLDs). Results: The median radiation dose scattered to the thyroid was 296.6 cGy (IQR 16.7–1709.0). Levels of TSH (P=0.575), T4 (P=0.950), fT4 (P=0.510), T3 (P=0.842), Tg (P=0.620), and anti-TPO antibodies (P=0.546) were statistically similar at all four points in time. Younger subjects had higher T4, T3 and Tg levels, and T4 was highest in girls. There were no differences between pre- and post radiotherapy thyroid volume and 131I uptake (P=0.692 and 0.92, respectively). Conclusion: The radiation doses scattered to the thyroid in this sample were not associated with acute changes in thyroid function or volume. More sensitive methods may be required to ascertain whether acute injury to the follicular epithelium occurs with lower radiation doses.

Carcinoma medular da tiroide (CMT), tumor maligno originário de células C ou parafoliculares tireoidianas, representa cerca de 4% de todos os tumores malignos dessa glândula. O CMT ocorre principalmente na forma esporádica (75%), mas também pode ocorrer como parte de uma doença hereditária transmitida de forma autossômica dominante, com 100% de penetrância, chamada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2). A síndrome NEM 2 é classificada em três subtipos clínicos distintos: NEM tipo 2A (NEM 2A); NEM tipo 2B (NEM 2B) e câncer medular de tireoide familiar (CMTF). O protooncogene RET (REarranged during Transfection) é o gene de susceptibilidade para CMT hereditário e mutações somáticas nesse gene são descritas em aproximadamente 50% dos casos CMT esporádicos. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do proto-oncogene RET têm sido implicados na patogênese e progressão do carcinoma medular da tireoide. A presença da variante genética silenciosa S836S tem sido associada com o risco de desenvolver ou modificar o curso clínico do CMT. No entanto, o mecanismo exato com que esse polimorfismo exerce seu efeito ainda é pouco compreendido. Uma das hipóteses propostas sugere que outras variantes funcionais do RET possam estar em desequilíbrio de ligação (DL) com o polimorfismo S836S, sendo essas capazes de modular a expressão gênica. Na doença de Hirschsprung, a variante S836S está em DL com polimorfismos da região 3’UTR do RET e associada ao desenvolvimento da doença. Nesse estudo, nós investigamos a frequência dos polimorfismos rs76759170 e rs3026785 da região 3’UTR do proto-oncogene RET em pacientes com CMT e verificamos a presença de desequilíbrio de ligação entre essas variantes e o polimorfismo S836S. De forma interessante, observamos que as variantes 3’UTR podem afetar a estrutura e a flexibilidade do mRNA do RET, o que sugere um envolvimento funcional dessas variantes sobre a estrutura secundária do mRNA desse gene. Além disso, o haplótipo contendo os alelos polimórficos S836S e 3’UTR foi associado ao desenvolvimento de doença metastática em pacientes com CMT. / Medullary thyroid carcinoma (MTC), a malignant tumor originating in parafollicular C cells of the thyroid, represents about 4% of all thyroid cancers. MTC is mainly sporadic (75%), but may also be part of an inherited disorder transmitted as an autosomal dominant trait with 100% penetrance, referred as multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). The MEN 2 syndrome is classified into three distinct clinical subtypes: MEN type 2A (MEN 2A); MEN type 2B (MEN 2B) and familial MTC (FMTC). The RET (REarranged during Transfection) proto-oncogene is the susceptibility gene for hereditary MTC and somatic RET point mutations are described in approximately 50% of MTC cases. The RET single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been implicated in the pathogenesis and progression of MTC. The presence of S836S neutral variant might modify disease susceptibility and clinical phenotype in MTC. However, the exact mechanism by which this polymorphism modulates the MTC pathogenesis is still poorly understood. One of the proposed mechanisms suggests that the S383S neutral variant might be in linkage disequilibrium (LD) with unknown functional variants; these might be modulating gene expression. In patients with Hirschsprung's disease, strong LD between S836S and RET 3'UTR variants has been reported. Here, we evaluated the frequency of rs76759170 and rs3026785 3'UTR polymorphisms in patients with MTC and observed strong LD between these variants and S836S polymorphism. Interestingly, we demonstrated that the 3’UTR variants may affect the RET mRNA structure and flexibility, supporting the hypothesis of a functional involvement of the 3’UTR variant allele on secondary structure of RET mRNA. Furthermore, the haplotype harboring these variants was associated with development of metastatic disease in individuals with MTC.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2004. / Submitted by Debora Freitas de Sousa (deborahera@gmail.com) on 2009-09-15T18:39:46Z No. of bitstreams: 1 TESE_MariaCristinaSoaresRodrigues.pdf: 639974 bytes, checksum: 5f5553178873b911f4710d0c963499c9 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-09-16T17:59:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE_MariaCristinaSoaresRodrigues.pdf: 639974 bytes, checksum: 5f5553178873b911f4710d0c963499c9 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-09-16T17:59:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE_MariaCristinaSoaresRodrigues.pdf: 639974 bytes, checksum: 5f5553178873b911f4710d0c963499c9 (MD5) Previous issue date: 2004-03-03 / Pacientes com Insuficiência Renal Crônica (IRC) freqüentemente apresentam nível plasmático de triiodotironina (LT3) diminuído, tiroxina (LT4) normal ou diminuído e o hormônio estimulante da tireóide (TSH) normal. Estudos sobre o transporte de hormônios tireoideanos (HTs) em diferentes células de mamíferos indicam que a membrana citoplasmática constitui um ponto regulatório na modulação da concentração intracelular e conseqüentemente na ação celular. Entretanto, não há estudos examinando se o transporte de HTs tem algum papel na disfunção tireoideana observada na IRC. O propósito dessa investigação foi caracterizar o influxo e efluxo de HTs em hemácias de pacientes com IRC antes e depois de uma sessão de hemodiálise e verificar os efeitos de análogos ao LT3 (rT3 e Triac) e Verapamil (VRP) no transporte de LT3 em eritrócitos de pacientes com IRC. As hemácias obtidas de sujeitos controles e de pacientes urêmicos em pré-hemodiálise (pré-HD) e pós-hemodiálise (pós-HD) foram submetidas a experimentos de influxo e efluxo utilizando-se HTs marcados com 125I. Os dados foram submetidos à Análise de Variância (ANOVA) e aplicado o teste Newman-Keuls Multiple Comparison. Os resultados demonstraram que o influxo de LT3 em pacientes urêmicos pré-HD foi 50% e 55% maior em relação aos sujeitos controles aos 1 e 5 minutos, respectivamente. Entretanto, o influxo de LT4 em hemácias de pacientes urêmicos foi significativamente menor após 1 minuto (88%) e 5 minutos (63%). O influxo de LT3 foi menor e o de LT4 foi significativamente maior nos sujeitos controles. Após 60 minutos de efluxo, o LT3 remanescente nos eritrócitos foi 80% maior e de LT4 foi 57% menor em relação aos sujeitos controles. A hemodiálise não corrigiu o influxo e efluxo de LT3 e LT4 nas hemácias de pacientes urêmicos em relação aos sujeitos controles. A adição de análogos ao LT3 (rT3 e Triac) e VRP diminuiu o influxo de LT3 em hemácias de sujeitos controles em 45%, 26% e 8%, respectivamente, e em 24%, 24% e 23% em hemácias de pacientes urêmicos pré-HD e ainda 32%, 37% e 35% pós-HD. Ainda, os análogos ao LT3 e o VRP mostraram um significante efeito inibitório no efluxo de LT3 em hemácias de sujeitos controles assim como de pacientes urêmicos pré e pós-HD. Concluindo, estes achados representam a primeira demonstração que a diferença no transporte dos HTs em hemácias pode indicar um mecanismo compensatório mantendo o eutiroidismo em pacientes com IRC. Outro aspecto relevante é que a sensibilidade do influxo e efluxo de LT3 ao rT3, Triac e VRP difere entre os pacientes urêmicos e sujeitos controles. Os resultados indicam que o transporte de HTs em hemácias de pacientes urêmicos e sujeitos controles ocorre por meio de mecanismos distintos. O estudo destes mecanismos abre novos caminhos farmacológicos que podem ser desenvolvidos para o controle da concentração intracelular dos hormônios tireoideanos em hemácias de urêmicos. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Patients with Chronic Renal Failure (CRF) frequently show diminished levels of triidothyronine (LT3), normal or low thyroxine (LT4) and normal thyroid-stimulating hormone (TSH). Studies on the transport of thyroid hormones (THs) in different mammalian cells indicate that the cytoplasmic membrane constitutes a regulatory point in the modulation of intracellular concentration and consequently in cellular action. However, there are no studies examining whether THs transport plays a role in the thyroid dysfunction observed in CRF. The aim of this investigation was to characterize the uptake and efflux in erythrocytes of patients with CRF before and after hemodialysis and to investigate whether LT3 analogs (rT3 and Triac) and Verapamil (VRP) have an effect or not on thyroid hormone uptake and efflux of LT3 in red blood cells from uremic patients on hemodialysis. Erythrocytes obtained from the control subjects and uremic patients in pre-hemodialysis (pre-HD) and in post-hemodialysis (post-HD) were submitted to uptake and efflux experiments using THs labeled with 125I. The data were analyzed by one-way variance analyses (ANOVA) and Newman-Keuls Multiple Comparison. The results obtained demonstrated that LT3 uptake in erythrocytes from uremic patients pre-HD was 50% and 55% higher than control subjects at 1min and 5 min respectively. However, LT4 uptake in erythrocytes from uremic patients was significantly lower at 1min (88%) and 5 min (63%). The LT3 efflux rate was lower and LT4 efflux was significantly higher than in control subjects. After 60-min of efflux, the LT3 which remained in erythrocytes was 80% higher and that of LT4 was 57% lower than in control individuals. Hemodialysis did not correct the LT3 and LT4 uptake and efflux in RBC from uremic patients. The addition of LT3 analogs (Triac and rT3) and VRP decreased LT3 uptake by 45%, 26% and 8% in red blood cells from the control group, respectively, and by 24%, 24% and 23% in red blood cells from uremic patients pre-HD and by 32%, 37% and 35% in erythrocytes from uremic patients post-HD respectively. Also, LT3 analogs and Verapamil showed significant inhibitory effects on LT3 efflux in red blood cells from normal, pre- and post-HD patients. These results show that LT3 entry and exit in red blood cells of uremic patients and from the control group occur through distinct mechanisms, and that the sensitivity to LT3 analogs and VRP differs between uremic and control subjects. In conclusion, these findings represent the first demonstration that the difference in transport in erythrocytes can indicate a compensatory mechanism which maintains euthyroidism in patients with CRF. Another relevant aspect is that the sensitivity of efflux and uptake of LT3 to rT3, Triac and VRP differs between uremic patients and the control group. Results show that THs transport in red blood cells from uremic patients and from the control group occurs through distinct mechanisms. The study of these mechanisms can indicate novel pharmacological pathways to control the intracellular amount of the thyroid hormones in erythrocytes from uremic patients.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no protooncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora, estas variações alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países Americanos e Europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes Brasileiros com CMT esporádico. / Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exon 11 (G691S) 13 (L769L), 14 (S836S) and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC.

Introdução: Um aumento da prevalência de doenças auto-imunes, incluindo doenças auto-imunes da tireóide, tem sido observado em pacientes com doença celíaca (DC). Objetivos: O objetivo do estudo foi identificar a prevalência de alterações da tireóide em adultos com DC. Métodos: Trinta e nove pacientes com diagnóstico comprovado de DC responderam a um questionário. Alterações relacionadas à tireóide foram detectadas através da dosagem do hormônio estimulador da tireóide (TSH), tiroxina livre (T4 livre) e anticorpos anti-tireoperoxidase (anti-TPO). Resultados: Trinta e nove indivíduos com DC acompanhados no ambulatório do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, 36 do sexo feminino (92,3%) e 3 do sexo masculino (7,7%), foram incluídos neste estudo. A idade média foi de 50,8 ± 12,9 anos. Quanto ao escore de Marsh modificado: 3 pacientes tipo 1, um paciente tipo 2, 13 tipo 3a, 8 pacientes tipo 3b e 14 tipo 3c. Vinte e nove (74,4%) pacientes foram considerados eutireoideos. Dez indivíduos (25,6%) apresentaram hipotireoidismo: oito pacientes (20,5%) já usavam levotiroxina e hipotireoidismo subclínico foi identificado, durante a avaliação, em dois pacientes (5,1%). Nenhum paciente apresentou hipertireoidismo. Os níveis médios séricos de T4L foram 1,15 ± 0,25 ng/dl. Os níveis médios séricos de TSH foram 2,39 (0,06-6,64) UI/ml. Níveis séricos de anti-TPO foram positivos em seis pacientes (15,4%), um com hipotireoidismo, um com hipotireoidismo subclínico e quatro com função tireoidiana normal. Não foi identificado fator de associação à anormalidade relacionada à tireóide, provavelmente pelo tamanho pequeno da amostra estudada. Conclusões: Neste estudo a prevalência de anormalidades tireoidianas foi alta, como observado em outros estudos. Isso pode se dever à gravidade da DC nesses indivíduos; mesmo assim, estudo prospectivo da função tireoidiana em pacientes com DC é provavelmente necessário.

Purpose: To assess acute changes in thyroid function and volume in children and adolescents undergoing external radiation therapy for a variety of non-thyroid cancers. Methods and Materials: The study sample comprised 31 children and adolescents undergoing radiation therapy of various body areas in which the thyroid was outside the main beam. Thyroid-stimulating hormone (TSH), thyroxine (T4), free thyroxine (fT4), triiodothyronine (T3), anti-thyroperoxidase (anti-TPO) antibodies and thyroglobulin (Tg) were measured before radiation therapy, on the last day of irradiation, and 1 month and 3 months after the end of radiation therapy. Ultrasound and 6-hour and 24-hour 131I uptake were also performed before and after treatment. The scattered dose to the thyroid region was estimated with a treatment planning system (TPS) or measured with thermoluminescent dosimeters (TLDs). Results: The median radiation dose scattered to the thyroid was 296.6 cGy (IQR 16.7–1709.0). Levels of TSH (P=0.575), T4 (P=0.950), fT4 (P=0.510), T3 (P=0.842), Tg (P=0.620), and anti-TPO antibodies (P=0.546) were statistically similar at all four points in time. Younger subjects had higher T4, T3 and Tg levels, and T4 was highest in girls. There were no differences between pre- and post radiotherapy thyroid volume and 131I uptake (P=0.692 and 0.92, respectively). Conclusion: The radiation doses scattered to the thyroid in this sample were not associated with acute changes in thyroid function or volume. More sensitive methods may be required to ascertain whether acute injury to the follicular epithelium occurs with lower radiation doses.