Entre els diferents trastorns neurodegeneratius, la malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per la pèrdua progressiva de les funcions cognitives i l’alteració del comportament, essent el sistema colinèrgic central el principal sistema afectat. S’estima que hi ha més de 20 milions de persones que pateixen l’MA al món i s’espera que el 2050 la xifra augmenti fins a 135 milions, convertint-se així en la pròxima epidèmia dels països desenvolupats (Sabharwal & Wisniewski 2014). La seva importància mèdico-sanitària i socio-econòmica, i el fet que no existeixin fàrmacs prou eficaços per frenar-ne el seu progrés, ha provocat que el desenvolupament de nous compostos hagi esdevingut un tema de gran interès científic. Fins a dia d’avui, els únics fàrmacs aprovats pel tractament de l’MA són els anticolinesteràsics donepezil, rivastigmina i galantamina, i la memantina, un inhibidor dels receptors NMDA (àcid N-metil-D-aspàrtic) del glutamat. A partir d’aquestes molècules, i considerant que l’acetilcolinesterasa (AChE) desenvolupa moltes altres funcions a més d’hidrolitzar l’acetilcolina (ACh), s’han sintetitzat nous inhibidors de l’AChE (IAChE) capaços no només d’inhibir l’activitat catalítica de l’enzim, sinó també d’actuar com a modificadors de l’MA. Així doncs, alguns d’aquests compostos impedeixen l’agregació del pèptid β-amiloide (Aβ) induïda per la pròpia AChE, bloquegen i potencien determinades vies pro- i antiapoptòtiques, estimulen la neurogènesi i disminueixen la inflamació, entre altres accions. S’ha descrit que les funcions no catalítiques de l’AChE estan relacionades de forma específica a dues de les variants de l’enzim: la isoforma S o sinàptica (cervell i múscul), i la isoforma R o readthrough (cèl·lules embrionàries i tumorals). S’ha demostrat que ambdues són induïbles per lesions neuronals i/o per determinats IAChE. D’aquesta manera, l’expressió de l’AChE-R s’associa als processos neurogènics, protectors i de reparació, en canvi l’AChE-S sembla intervenir en les vies apoptòtiques i en l’augment de la neurotoxicitat (Zimmermann 2013; Soreq & Seidman 2001). D’acord amb això, la present tesi doctoral s’ha centrat en l’avaluació dels efectes dels anticolinesteràsics huprina X (HX) i AVCRI104P3 sobre l’expressió de les isoformes S i R de l’AChE, i altres proteïnes implicades en la regulació dels processos neurotòxics i neurogènics, en diferents condicions experimentals in vitro i ex vivo, com a models dels estats de neurodegeneració i d’envelliment. S’han escollit aquests compostos, donat que diferents estudis previs realitzats en el nostre departament han demostrat que presenten un ampli perfil farmacològic, ja que són antiagregants d’Aβ, inhibidors de la BACE (β-site APP cleaving enzyme 1), agonistes nicotínics i muscarínics M1 i neuroprotectors. Els resultats obtinguts en aquesta tesi mostren que ambdós anticolinesteràsics indueixen accions antiapoptòtiques i neuroprotectores i que, aquestes, segueixen patrons diferents, depenent no només del model experimental, sinó també de les característiques estructurals dels compostos, malgrat que ambdós són inhibidors de l’AChE. / Among the different neurodegenerative disorders, Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the progressive loss of cognitive function and the altered behaviour, being the central cholinergic system the main affected. It’s estimated that there are more than 20 million people who suffer from AD worldwide currently and about 135 million people expected to develop it by 2050, so it can be identified as the next health epidemic in developed countries (Sabharwal & Wisniewski 2014). Its medical-sanitary and socio-economic importance, and the fact that there are no drugs effective enough to stop its progress, has caused that the development of new compounds has become a subject of great scientific interest. Until today, the only drugs approved for the treatment of AD are the acetylcholinesterase inhibitors (IAChE) donepezil, rivastigmine and galantamine, and memantine, a glutamate NMDA (N-methyl-D-aspartate acid) receptors inhibitor. On the basis of these molecules, and considering that AChE carries out many other functions in addition to hydrolyse acetylcholine (ACh), new IAChE capable of not only inhibiting catalytic activity of the enzyme, but also acting as AD modifiers have been synthesized. Thus, some of these compounds prevent amyloid-β (Aβ) peptide aggregation induced by AChE itself, block and enhance certain pro- and antiapoptotic pathways, stimulate neurogenesis and decrease inflammation, among other actions. It has been described that the non-catalytic functions of AChE are specifically related to two variants of the enzyme: S or synaptic isoform (brain and muscle) and R or readthrough isoform (embrionary cells and tumours). It has been shown that both are inducible by neural injury or by certain IAChE. In this way, AChE-R expression is associated with neurogenic, protective and repair processes, whereas AChE-S seems to intervene in apoptotic pathways and in neurotoxicity increased (Zimmermann 2013; Soreq & Seidman 2001). It was on this basis that the present thesis has focused on the evaluation of the IAChE huprine X (HX) and AVCRI104P3 effects on the expression of AChE isoforms (S and R), and other proteins involved in the neurogenic and neurotoxic processes regulation, in different experimental conditions in vitro and ex vivo, as neurodegenerative and aging models. These compounds were chosen, given that several previous studies performed in our Department have shown that they present a broad pharmacological profile: they are Aβ aggregation and BACE (β-site APP cleaving enzyme 1) inhibitors, nicotinic and muscarinic M1 agonists and neuroprotective. The results obtained in this thesis show that both IAChE induce antiapoptotic and neuroprotecitve actions and that these, follow different patterns, depending not only on the experimental model, but also on the compounds structural characteristics, although they are both AChE inhibitors.

The aim of this study was to establish the population pharmacokinetics of amikacin in newborns from serum concentration data obtained during the routine therapeutic drug monitoring and to explore the influence of patient covariates on drug disposition. To validate the developed model in into a external dataset, belonging to the same population as the development group, to evaluate the current dose regimen and to optimize the first dose recommendations, were also aims of the study. Data were retrospectively collected for a study in newborns with postnatal age less than 90 days admitted in the neonatal unit of Vall Hebron (July 2000 to July 2006) who were treated with amikacin and with at least two serum concentration data of the aminoglycoside. Amikacin was administered as an i.v. infusion over 30 or 60 min. Blood samples were collected just before (“through”) and 1h after start of the infusion (“peak”). Demographic, clinical and amikacin dosing and concentration data were collected. Amikacin serum concentration measurements were done using fluorescence polarization immunoassay (TDx; Abbott Laboratories). Population PK analysis was performed from 149 newborns using the non linear mixed-effect approach (NONMEM version VII). The First order conditional estimation method (FOCE) with interaction was used throughough all the model bulding process.The PK of amikacin after iv administration was best described by a two-compartment linear disposition model. Between-patient variabilities expressed as coefficient of variation (CV%) were associated to total plasma clearance (CL) (16.39%) , central compartment distribution volume (V1) (25.23%) and distributional clearance (Q) (40.08%). Residual variability, modelled as a combined error model (proportional + additive), was 6.97% and 15.37%, respectively. Creatinine Clearance (CLCR) and body weight (WGT) were the most influential covariates in CL, and WGT was in V1. The final population model is: TVCL=0.133•(CLCR/31.97)0.649•x(WGT/1880)0.752 and TVV1=0.837•(WGT/1880)1.09. The external validation as well as th internal validation either through bootstrapping, or by Visual Predictive Check, prediction-corrected visual predictive check, posterior predictive check, or by normalised prediction distribution errors, suggested a good predictive ability for the developed model. The several simulations based on the final pharmacokinetic estimates of the model showed the influence of the covariates identified as significant in the serum amikacin concentrations, demonstrating the ability of the model to stablish optimal initial doses of amikacin for the treatment of neonatal sepsis. Due to the possibility of including the model in clinical pharmacokinetic software, the use of this model could improve the design of initial amikacin dosage in neonate populations and provide feedback adjustments of dosage regimens to achieve desired serum concentrations. / L’amikacina és un antibiòtic amb un efecte bactericida concentració depenent, inhibint la síntesi proteica, que és àmpliament utilitzat en el tractament de les sèpsies greus causades per bacils gram negatius. L’objectiu principal d’aquest estudi fou establir els paràmetres farmacocinètics de l’amikacina en nounats a partir de les dades de concentració sèrica obtingudes en la monitorització rutinària del fàrmac i identificar la influència de covariables i la variabilitat interindividual (VII) associada. Validar el model desenvolupat en una població externa, avaluar el règim de dosificació utilitzat i optimitzar les recomanacions de dosis inicials a administrar, van ser altres objectius. L’anàlisi farmacocinètic es va realitzar en una població de 149 individus utilitzant el programa NONMEM VII. La farmacocinètica de l’amikacina es va descriure amb un model bicompartimental amb entrada de fàrmac d’acord amb una cinètica d’ordre zero i eliminació de primer ordre. La VII va ser inclosa tant en l’aclariment (CL) com en el volum de distribució en el compartiment central (V1) i en el volum de distribució intercompartimental (Q), coeficient de variació (CV) del 16.39%, 25.23% i 40.08%, respectivament. El CV de l’error residual, modelitzat amb un component additiu i un proporcional, va ser del 6.97% i 15.34%, respectivament. El pes actual (WGT) i l’aclariment de creatinina (CLCR) van demostrar ser variables predictores del CL, i el WGT també del V1. Els valors estimats finals de l’CL i del V1 venen donats per TVCL=0.133•(CLCR/31.97)0.649•x(WGT/1880)0.752 i TVV1=0.837•(WGT/1880)1.09. L’avaluació del model final en una població externa, com a través de tècniques de validació internes, van demostrar la seva robustesa i capacitat de predicció. Diferents simulacions basades en les estimes farmacocinètiques finals del model van posar de manifest la influència de les covariables identificades en les concentracions sèriques d’amikacina, i van demostrar la capacitat del model per a establir dosis inicials òptimes del fàrmac pel tractament de les sèpsies neonatals. Aquest model podrà ser introduït en un programa Bayesià de farmacocinètica utilitzat en la pràctica clínica que permetrà optimitzar les dosis inicials a administrar i realitzar ajustos de dosi durant el tractament.

El objetivo general del estudio es determinar la capacidad del dispositivo TOF-Cuff (manguito de presión modificado, que incluye electrodos de estimulación) de monitorizar con el mismo dispositivo la presión arterial no invasiva (PANI) y el nivel de bloqueo neuromuscular (BNM) inducido farmacológicamente, mediante estimulación del plexo braquial a nivel humeral y registro de los cambios de presión evocados. Se establecieron como objetivos específicos: 1. Comparar y validar los valores obtenidos de relajación neuromuscular con TOF-Cuff con los obtenidos con mecanomiografía (MMG) (método control) durante la fase de recuperación del BNM, cuando se alcanza TOF-ratio> 0.9 y >0.7 respectivamente (variable principal). 2. Comparar y validar las medidas obtenidas con el dispositivo TOF-Cuff con las medidas de presión arterial invasiva a nivel de la arteria radial. 3. Verificar que la utilización del TOF-Cuff no produce lesiones ni efectos secundarios sobre el paciente. METODOLOGÍA: Ensayo clínico, unicéntrico, abierto y controlado, con 32 pacientes adultos programados para cirugía electiva bajo anestesia general en posición decúbito supino, con una duración prevista mínima de 30 minutos, para la validación de la monitorización neuromuscular, y estudio adicional consecutivo al anterior con 17 pacientes para la validación de la monitorización de la PANI. Ambos se llevaron a cabo en el Hospital General Universitario Santa Lucía de Cartagena, entre octubre de 2013 y marzo de 2014. Los criterios de inclusión fueron: edad 18 a 65 años, ASA I-III y firma de consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con enfermedades concomitantes, factores predictores de vía aérea difícil, tratamiento con fármacos que alteren la transmisión neuromuscular, y mujeres en edad fértil. Para la monitorización del BNM se colocó el manguito TOF-Cuff con los electrodos a nivel humeral, y el MMG en el brazo contra lateral. Se realizó la estimulación simultánea con los 2 métodos según el siguiente patrón: durante 1 minuto estímulos simples a una frecuencia de 1 Hz, seguido de calibración automática y estimulación TOF cada 20 segundos el resto de la intervención. Al finalizar la cirugía se revirtió el BNM con neostigmina 0.05 mg•kg-1 o sugammadex 2 mg•kg-1 de forma alternativa, y se extubó a los pacientes cuando se alcanzó un TOF-ratio > 0.9. Para la monitorización de la presión arterial (PA) se colocó un catéter intra-arterial a nivel de la arteria radial en el brazo contra lateral al TOF-Cuff, y se realizaron mediciones cada 5 minutos registrando: PA sistólica, PA diastólica, PA media y frecuencia cardiaca, con un mínimo de 10 pares de medidas por paciente. Todos los datos fueron exportados a un PC en tiempo real, y se analizaron con el método de Bland-Altman. CONCLUSIONES: 1.- Un TOF-ratio>0.9 cuantificado mediante el dispositivo TOF-Cuff tiene una buena correlación con un TOF-ratio>0.7 en la MMG, por lo que puede emplearse con seguridad en la práctica clínica de igual modo que se utiliza la aceleromiografía, aunque ambos no sean intercambiables con la MMG, ya que la recuperación del BNM medida con TOF-Cuff sufre un adelanto respecto a la MMG. 2.- El fácil manejo y accesibilidad del dispositivo TOF-Cuff pueden contribuir a una mayor difusión de la monitorización neuromuscular cuantitativa rutinaria. 3.- La utilización del dispositivo TOF-Cuff como parte de la monitorización estándar en quirófano puede contribuir a la seguridad del paciente, reduciendo el riesgo de bloqueo residual. 4.- Ningún paciente presentó acontecimientos adversos, lesiones a nivel de la piel o dolor residual. 5.- El dispositivo TOF-Cuff es válido para la medición de la PANI. / The overall objective of the study is to determine the ability of TOF-Cuff device (blood-pressure modified cuff, including stimulation electrodes) to monitor with the same device the non-invasive blood pressure (NIBP) and the depth of a neuromuscular blockade (NMB) induced pharmacologically, by stimulation of the brachial plexus at the humeral level and recording evoked changes in pressure. We have established the following objectives: 1. To compare and validate the values obtained from neuromuscular relaxation TOF-Cuff with those obtained by mechanomyography (MMG) (control method) during the recovery phase of BNM, when a TOF ratio > 0.9 and > 0.7 (primary endpoint) were reached respectively. 2. To compare and validate the measurements obtained with TOF-Cuff device versus invasive blood pressure registered at the radial artery. 3. To verify that the use of TOF-Cuff does not injure or causes side effects on any patient. METHODOLOGY: Clinical, single-centre, open-controlled study with 32 adult patients for scheduled elective surgery under general anesthesia in supine position, with an expected duration of 30 minutes minimum, for the validation of neuromuscular monitoring, and an additional consecutive study of 17 patients for validation of NIBP monitoring. Both were held in the University General Hospital Santa Lucía of Cartagena, between October 2013 and March 2014. Inclusion criteria were: age 18-65 years old, ASA I- III and with an informed consent signed. Patients with comorbidities, predictors of a difficult airway, under treatment with drugs affecting neuromuscular transmission and women of childbearing age were excluded. For monitoring NMB, the TOF-Cuff device was place with electrodes at humeral level and the MMG on the opposite arm. A simultaneous stimulation with the 2 methods was performed according to the following pattern: single frequency of 1 Hz, automatic calibration followed TOF stimulation every 20 seconds for the rest of the intervention. When the surgical procedure had ended, the NMB was reversed with neostigmine 0.05 mg•kg-1 or sugammadex 2 mg•kg-1 alternatively, and patients were extubated when a TOF ratio > 0.9 was reached. For monitoring the blood pressure (BP) an intra-arterial catheter at the radial artery was placed in the opposite arm to TOF-Cuff, and measurements were performed every 5 minutes recording: systolic BP, diastolic BP, mean arterial pressure and heart rate, with at least 10 pairs of measurements per patient. All data were exported to a PC in real time, and analyzed using the Bland- Altman method. CONCLUSIONS: 1. A TOF-ratio > 0.9 quantified by TOF-Cuff device has a good correlation with a TOF ratio > 0.7 in MMG, so it can be safely used in clinical practice just as acceleromyography is used at present, although both are not interchangeable with MMG, because recovery of BNM measured TOF-Cuff suffers an advance regarding the MMG. 2. The ease of use and accessibility of TO -Cuff device can contribute to a wider dissemination of routine quantitative neuromuscular monitoring. 3. The use of TOF-Cuff device as part of the standard surgical monitoring can contribute to the patient’s safety by reducing the risk of a residual block. 4. No patient had any skin lesions, residual pain or any other side effects. 5. The TOF-Cuff device is valid for NIBP measurement.

OBJETIVOS Nos hemos propuesto identificar aspectos funcionales y estructurales de las familias reconstituidas en tratamiento, así como el estado de salud relacionado con la calidad de vida de sus miembros. Marcamos como objetivos específicos: identificar estos aspectos funcionales y estructurales particulares de las familias reconstituidas en los diferentes subsistemas; medir la calidad de vida relacionada con la salud de los menores; analizar la salud general de los adultos y la tensión de rol de los padrastros y las madrastras; analizar el impacto de variables clínicas y sociodemográficas en la calidad de vida de sus miembros; evaluar si existe una relación entre la tensión de rol y la calidad de vida de los adultos; y hacer propuestas de mejora en la asistencia terapéutica de estos pacientes. METODOLOGÍA Se trata de un estudio descriptivo transversal realizado durante los años 2010-2013 y llevado a cabo en dos períodos en un contexto clínico, el Instituto Alicantino de la Familia. La primera parte ha consistido en un análisis documental retrospectivo de historias clínicas de familias reconstituidas en tratamiento, complementado por métodos cualitativos. La segunda parte ha consistido en un estudio prospectivo observacional con instrumentos estandarizados (Kidscreen, General Health Questionnaire e Índice de Tensión de Rol) para la evaluación de las variables calidad de vida relacionada con la salud de los menores, salud general de los adultos y tensión de rol de los padrastros y las madrastras. CONCLUSIONES 1. En la intervención con las familias reconstituidas hemos de centrarnos en cinco focos de exploración: la nueva pareja, la organización de la parentalidad, las relaciones en la fratría, la etapa de su ciclo vital familiar y la identidad familiar. 2. El duelo es un tema subyacente que afecta el funcionamiento de la familia reconstituida, por lo que es necesario que gane mayor protagonismo en la intervención. 3. Los elementos que inciden en la fragilidad de la nueva pareja son el duelo no resuelto por el subsistema conyugal anterior, la ausencia de espacio de intimidad, el contrato de pareja confuso y la intromisión de la familia extensa. 4. En las familias reconstituidas existen dos jerarquías simultáneas: la biológica y la de convivencia. En las familias reconstituidas en tratamiento es frecuente la confusión de roles y funciones entre ambas jerarquías. 5. Las disfunciones más frecuentes en el subsistema parental son la co-parentalidad biológica conflictiva, los triángulos, la fusión parento-filial y la rivalidad entre padrastro/madrastra e hijastros. 6. La fratría mixta de la familia reconstituida está escasamente explorada en la terapia, siendo las relaciones de unión y protección más frecuentes entre hermanos y medio- hermanos, y de distancia entre hermanastros. 7. En las familias reconstituidas en tratamiento hay una ausencia de identidad propia diferenciada, siendo ésta contaminada por estereotipos de la familia nuclear tradicional, atribuciones tradicionales de género y el mito de la sangre. Los profesionales también están influenciados por estos mitos y estereotipos, por lo que es necesario que éstos reciban formación específica sobre las familias reconstituidas. 8. El plan de intervención con las familias reconstituidas ha de contar con distintas convocatorias, trasmitiendo de este modo un mensaje estructural a la familia. 9. La edad y el género modulan significativamente la calidad de vida de los menores de familias reconstituidas, siendo los varones y los más jóvenes quienes presentan mejor calidad de vida. La separación de la pareja reconstituida y una disfunción en la relación parento-filial impactan negativamente en la calidad de vida de los menores, por lo que es necesario evaluarla desde el principio e incluirla en los objetivos de la intervención. 10. Ser mujer, convivir en el hogar reconstituido y la antigüedad de la reconstitución son factores negativos para la salud de los adultos de familias reconstituidas en terapia familiar, por lo que es fundamental incluir dentro de la intervención familiar la atención de los problemas de salud y/o de malestar de sus miembros. 11. La asunción del doble rol, la antigüedad en la convivencia, la heterosexualidad de la pareja y tener un hijo en común implican una mayor tensión de rol de los padrastros y las madrastras, lo que supone un factor de riesgo negativo para su salud, por lo que es necesario evaluarla desde el principio de nuestra intervención. / OBJECTIVES We pretend to identify functional and structural aspects of stepfamilies in therapy, as well as the health-related quality of life of its members. We indicate as specific objectives: identify these particular functional and structural aspects of stepfamilies in the different subsystems; evaluate the health-related quality of life of minors; analyze the general health of adults and the stepparent role strain; analyze the impact of clinical and socio-demographic variables in the quality of life of its members; evaluate whether there is a relation between role strain and quality of life; and make improvement proposals in the therapeutic assistance of these patients. METHODOLOGY It is about a descriptive transverse study carried out during the years 2010-2013 and performed in two periods in a clinical context, the Family Institute of Alicante. The first part has consisted in a retrospective documental analysis of clinical histories of stepfamilies in therapy, complemented by qualitative methods. The second part has consisted in a prospective observational study with standardized instruments (Kidscreen, General Health Questionnaire, Stepparent Role Strain Index) in order to evaluate the variables of health-related quality of life of minors, general state of health of adults and stepparent role strain. CONCLUSIONS 1. In the intervention with stepfamilies we should focus on five areas of exploration: the new couple, the organization of parenting, the sibling relationships, the stage of its family life cycle and the family identity. 2. The grief is an underlying subject that affects the functioning of stepfamily. Therefore it is necessary that grief gains special prominence in the intervention. 3. The elements that influence in the fragility of the new couple are the grief for the former couple, the absence of intimate space, the confusing contract of the couple and the interference of the family of origin. 4. There are two orders of hierarchy in stepfamilies: the biological and the cohabitation one. The confusion of roles and functions between both hierarchies are common in stepfamilies in therapy. 5. The most frequent dysfunctions in the parenting subsystem are the conflicted coparental relationship, the triangles, the parent-child fusion and the rivalry between stepparent and stepchild. 6. The blended siblings of stepfamilies are rarely evaluated in therapy. The union and protection are the most common kind of relationships between siblings and half-siblings, and the distance is the most common one between step-siblings. 7. There is an absence of a particular and unique identity in stepfamilies in therapy. Their identity is contaminated by stereotypes, traditional gender statements and the blood myth. Professionals are also influenced by these myths and stereotypes. Therefore it is necessary they get qualified through special training about stepfamilies. 8. The plan of intervention with stepfamilies should count with different kind of summons, translating this way a structural message to the family. 9. The age and gender modulate significantly the health-related quality of life of minors in stepfamilies. Boys and younger ones present better quality of life. The separation of the remarried couple and a dysfunction in the parent-child relationship affect negatively the quality of life of minors. Therefore it is important to evaluate it right from the beginning and include it in our intervention goals. 10. Being a woman, living in a stephouse and the long lasting cohabitation are negative factors for the health of the adults in stepfamilies in therapy. Therefore the treatment of health problems and/or distress of stepfamily members should be included in family intervention. 11. Assuming a double role, a long lasting cohabitation, the heterosexuality of the couple and having a child together involve greater stepparent role strain, which is a negative factor for the health. Therefore it should be evaluated right from the beginning of our intervention.

Tesis por compendio de publicaciones / Objetivos Estudio 1: Analizar las diferencias por género y edad en el consumo de medicamentos cardiovasculares. Estudio 2: Evaluar el efecto de las políticas de copago farmacéutico en la cantidad y la tendencia de consumo de medicamentos. Estudio 3: Analizar el consumo de antibióticos en la Región de Murcia en el contexto nacional y europeo. Metodología Estudio 1: Análisis descriptivo, estratificado por grupos de edad y sexo, del consumo de medicamentos. Se calcularon las razones de DHD por edad y género comprándolas por tablas de contingencia complementadas con el test de ji al cuadrado. Estudio 2: Análisis de regresión lineal segmentada de series temporales de consumo de medicamentos expresado en número de envases y DHD, con un análisis diferenciado de los cinco grupos terapéuticos de mayor consumo. Estudio 3: Estudio observacional retrospectivo referido a la dispensación de antibióticos mediante receta en la Región de Murcia durante el año 2011. Se calcularon las tasas de consumo expresada en DHD y las razones de utilización estandarizadas. Resultados Estudio 1: La probabilidad de recibir tratamiento antiagregante aumenta con la edad, siendo las tasas de consumo superiores en hombres. En el caso de betabloqueantes y ARA II, su uso aumenta con la edad hasta los 79 años y el consumo es mayor en los hombres hasta los 65 años. La probabilidad de recibir tratamiento con calcioantagonistas, IECAs y estatinas aumenta con la edad, superando la proporción de hombres en tratamiento a la de mujeres en las edades tempranas, con tendencia a igualarse a partir de los 80 años. Estudio 2: La dispensación de los 5 grupos terapéuticos analizados disminuyó inmediatamente después de la introducción de los cambios en el copago. El modelo de regresión segmentada indió que la tasa de consumo en los beneficiarios pensionistas del SMS habría disminuido un 6,76% (IC 95% -8,66% a -5,19%) 12 meses después de la reforma, en comparación con la ausencia de una política de este tipo. Por otro lado la pendiente de crecimiento del consumo se incrementó de 6,08 (p <0,001) a 12,17(p = 0,019). Estudio 3: La tasa de consumo de antibióticos en 2011 en la Región de Murcia fue de 30,05 DHD, muy superior a la media nacional (20,9 DHD) y a la de la Unión Europea (21,57 DHD). Las áreas de salud con mayor y menor tasa de consumo son, respectivamente Vega Alta (RUE: 124.44; IC95% 124,26 a 124,61) y Cartagena (RUE: 84.16; IC95% 84,10 a 84,22). Los usuarios mutualistas de la Región de Murcia tienen tasas de consumo superiores a las de los beneficiarios del servicio regional de salud (RUE: 105,01; IC95% 104,86 a 105,17) Conclusiones Estudio 1: Este estudio pone de manifiesto que actualmente la prevención de la enfermedad cardiovascular se centra en la población de 40 a 74 años. El acceso de la mujer a la terapéutica cardiovascular se produce con un retardo de 3 a 5 años, por lo que deberían promoverse cambios para mejorar la identificación precoz de enfermedad cardiovascular en la mujer. Estudio 2: La aplicación de los cambios en la política de copago se podría asociar con una disminución significativa de las tasas de consumo de medicamentos en la Región de Murcia, pero parece que con un efecto temporal limitado en los grupos terapéuticos analizados, ya que de manera casi simultánea se ha producido un aumento en la tendencia de crecimiento. Estudio 3: Existe una elevada prescripción de antibióticos en la Región de Murcia, observándose además una notable variabilidad entre las distintas áreas de salud, principalmente en el caso de cefalosporinas y macrólidos, que podría estar en parte asociada al nivel de frecuentación. / Study 1: To estimate the use of cardiovascular medicines and its distribution by age and sex. Study 2: To analyze if reforms concerning the pharmaceutical reimbursement scheme in Spain have been associated with changes in the volume and trend of pharmaceutical consumption. Study 3: To describe antibiotic consumption in the Region of Murcia in 2011, within the Spanish and European context, as well as to analyze the differences within the Region, both between health areas, and between users of the regional health service and those protected by the civil servants’ mutual insurance society (MUFACE). Methodology Study 1: Observational study. Daily doses of cardiovascular drugs prescribed and dispensed in all the pharmacies of the Region per 1,000 inhabitans-day (DHD. A comparison was made of consumption rates (DHD) by age and sex. Study 2: Segmented regression analysis of interrupted time-series of prescription drug consumption. Study 3: Retrospective observational study of prescriptions dispensed by the pharmacies in the Region of Murcia during 2011. Consumption rates were expressed as defined daily doses (DDD) per 1,000 inhabitants/day and standardized consumption ratios (SCR). Results Study 1: The probability of receiving antiplatelet drugs increases with age, with the proportion of men being higher. The use of beta-blockers and angiotensin II increases with age up to 79 years, with an increased consumption in men up to 65 years. The probability of receiving treatment with calcium channel blockers, ACE inhibitors or statins, linearly increases with age, and the proportion of men under treatment exceeds that of women in the early ages, tending to equalize beyond 80 years. Study 2: Dispensing of all five therapeutic classes fell immediately after co-payment changes. The segmented regression model suggested that per patient drug consumption in pensioners may have decreased by about 6,76% (IC 95% -8,66% a -5,19%) in the twelve months after the reform, compared with the absence of such a policy. Furthermore the slope of the series of consumption increased from 6,08 (p<0,001) to 12,17 (p=0,019). Study 3: Overall antibiotics consumption rate in the Region of Murcia in 2011 was 30.05 DDD/1000/ day, which is much above the average rate for Spain (20.9 DHD) and for the European Union (21.57 DHD). Health areas within the Region with the highest and lowest consumption rate are, respectively, Vega Alta (SCR:124.44; CI95% 124.26 to 124.61) and Cartagena (SCR:84.16; CI95% 84.10 to 84.22). Civil servants covered by the mutual society have higher consumption rates than users of the regional health service (SCR: 105.01; CI95% 104.86 to 105.17). Conclusions Study 1: This study shows that the cardiovascular disease prevention focuses on people aged 40 to 74 years. Access by women to cardiovascular therapy occurs with a delay of 3-5 years, depending on the treatment subgroup. Changes should be promoted to encourage rational and equitable access and use of the drugs. Study 2: The implementation of copayment policies could be associated with a significant decreased level in the level of prescribed drug in Murcia Region, but this effect seems to have been only temporary in the five therapeutic groups analyzed, since almost simultaneously there has been an increase in the growth trend. Study 3: There is a high level of antibiotic prescription in the Region of Murcia Region in relative terms. A great variability in antibiotics consumption was observed between the different health areas, which might be related to the higher rate of the frequency of visits. The highest amount of variability in antibiotics prescription was found in cephalosporins and macrolides.

Introducció: Diversos estudis han demostrat els importants beneficis de la prevenció secundària i la rehabilitació cardíaca en l’evolució de la malaltia en els pacients amb cardiopatia isquèmica (CI) però hi ha escassa evidència respecte a l’efecte dels programes de rehabilitació cardíaca (PRC) amb el nombre de reingressos hospitalaris després d’un episodi cardíac. Malgrat haver-ne demostrat la seva eficàcia, aquests programes estan poc implementats en els centres assistencials i, en particular, en els d’entorns geogràfics dispersos. Aquest estudi té per objectiu principal valorar l’efectivitat d'un programa d’exercici físic supervisat en el nombre de reingressos cardíacs de pacients amb CI. Són objectius secundaris l’anàlisi dels efectes en el nombre de reingressos per totes les causes, la mortalitat per totes les causes, el nombre de pacients visitats a urgències hospitalàries per totes les causes, la capacitat d’exercici, la qualitat de vida, l’adherència a la medicació cardíaca, l’adherència al PRC, el grau de satisfacció del pacient amb l’assistència rebuda i la reincorporació laboral. Mètode: S’ha dut a terme un assaig clínic controlat i aleatoritzat en pacients diagnosticats de CI que ingressen al Servei de Cardiologia d’Althaia, Xarxa Assistencial Universitària de Manresa, entre el juny del 2010 i el juny del 2012. Els pacients inclosos s’han aleatoritzat en dos grups: el grup control i el grup intervenció. Ambdós grups han rebut l’atenció habitual i el grup intervenció, a més a més, ha realitzat un programa d’exercici físic supervisat. Aquest programa ha consistit en 3 hores a la setmana, a dies alterns, d’exercici físic supervisat, durant 10 setmanes. Als pacients d’ambdós grups se’ls hi han programat dues proves d’esforç i les visites de seguiment amb la infermera del PRC dins el primer mes i als 3, 6 i 12 mesos de l’alta hospitalària. Durant el seguiment, s’han controlat els factors de risc cardiovasculars, s’ha reforçat l’educació sanitària sobre el control de la malaltia i s’ha reforçat l’adherència a la medicació cardíaca i a les visites de seguiment del PRC. Resultats: Dels 478 pacients avaluats per elegibilitat, 86 s’han aleatoritzat entre el grup control (n=44) i el grup intervenció (n=42). Tots els pacients s’han inclòs a l’anàlisi, excepte un del grup intervenció que ha retirat el consentiment. Si es comparen ambdós grups, s’observa que en el grup intervenció hi ha gairebé tres vegades menys de reingressos cardíacs (4,9% vs 13,6%; p=0,268), hi ha menys reingressos per totes les causes (14,6% vs 22,7%; p=0,340) i menys pacients que han estat visitats a urgències (24,4% vs 50,0%; p=0,015) que el grup control. Respecte a la capacitat d’exercici, en el grup intervenció hi ha millores significatives en l’índex cronotròpic (66,9±19,6 vs 77,9±20,1; p= 0,017) i hi ha una millora en el doble producte. Pel que fa a la qualitat de vida relacionada amb la salut, els pacients que han realitzat exercici físic supervisat, als 12 mesos, han disminuït el percentatge de problemes en totes les dimensions. En canvi, els pacients del grup control han augmentat el percentatge de problemes de mobilitat, cura personal, activitats quotidianes i els problemes greus d’ansietat/depressió i es mantenen igual en el dolor/malestar. Respecte a la reincorporació laboral, més del doble de pacients que han tornat a treballar són del grup intervenció (77,3% vs 36,0%; p=0,005). En ambdós grups, l’adherència a la medicació cardíaca i al PRC i la satisfacció amb l’assistència rebuda és elevada. En l’any de seguiment no s’ha produït cap èxitus. Conclusions: El programa d’exercici físic supervisat al pacient amb CI ha demostrat ésser efectiu, ja que ha mostrat una reducció de reingressos cardíacs i totals; han disminuït el nombre de pacients visitats a urgències i ha augmentat el percentatge de pacients que es reincorporen a l’àmbit laboral de manera significativa, i ha millorat la capacitat d’exercici i la qualitat de vida relacionada amb la salut. / Introduction: Several studies have demonstrated the important benefits of cardiac rehabilitation and secondary prevention in disease progression in patients with myocardial ischemia (MI), but evidence regarding the effect of cardiac rehabilitation programmes (CRP) with the number of hospital readmissions after a cardiac event is scarce. Despite having proven their effectiveness, these programmes are poorly implemented in health centres, particularly in widely dispersed geographic areas. This study aims to evaluate the effectiveness of a supervised exercise training programme on the number of readmissions of patients with MI. Secondary objectives include the analysis of the effects on the number of readmissions for any reason, all-cause death, the number of patients who attended the hospital emergency room for all-cause, exercise capacity, quality of life, adherence to cardiac pharmacological treatment, adherence to CRP, satisfaction with assistance received and return to work. Methods: We conducted a randomized controlled clinical trial in patients admitted for MI at the Cardiology Department of Althaia, Xarxa Assistencial Universitària de Manresa between June 2010 and June 2012. Recruited patients were randomized into two groups: a control group and an intervention group. Both groups received usual care and the intervention group also underwent a programme of supervised outpatient exercise training. This programme consisted of 3 hours a week on alternating days, of supervised exercise training for 10 weeks. Patients of both groups were scheduled to have two exercise stress tests and follow-up visits with the nurse within the first month, and then after 3, 6 and 12 months of hospital discharge. Follow-up sessions focussed on controlling cardiovascular risk factors, reinforcing health education on disease control, as well as improving adherence to heart medication and CRP follow-up visits. Results: Of 478 patients assessed for eligibility, 86 were randomized between the control group (n=44) and intervention group (n=42). All patients were included in the analysis, with the exception of one in the intervention group who withdrew consent. A comparison of the two groups revealed that patients in the intervention group were three times less likely to be readmitted for cardiac events (4.9% vs. 13.6 %, p = 0.268), had fewer readmissions for any reason (14.6% vs. 22.7%, p=0.340) and less patients used the emergency department (24.4% vs. 50.0 %, p=0.015) than the control group. Significant improvements in chronotropic response to exercise were observed in the intervention group (66.9 ± 19.6 vs. 77.9 ± 20.1, p=0.017). An increase of double product was observed. At 12-month follow-up, health-related quality of life improved in all dimensions for patients who performed supervised exercise training. In contrast, in the control group, problems of mobility, personal care, daily activities and extreme anxiety increased and pain / discomfort remained the same. Over 50% of the patients who returned to work are in the intervention group (77.3% vs. 36.0%, p=0.005). Adherence to cardiac medication and the CRP and satisfaction with the care received is high in both groups. No death was reported at one year follow up. Conclusions: The supervised exercise training programme for patients with MI has proved to be effective in reducing cardiac and total readmissions, decreasing the number of patients attended in the emergency room and increasing the percentage of patients who return to work. It improved patients’ exercise capacity and increased health-related quality of life.

Los programas de biomonitorización permiten evaluar las concentraciones de contaminantes y conocer los efectos que pueden causar en los seres vivos. La presente tesis corrobora que la pluma es una excelente herramienta de biomonitorización de Hg en Alca común y Búho real. Sin embargo, su uso para la biomonitorización de plaguicidas organoclorados (OC) se ve afectado por la contaminación externa y el tiempo transcurrido entre la última muda y la toma de muestras. En general, las concentraciones de OC y metales observados en Alca común del Mediterráneo, Búho real de la Región de Murcia y Buitre leonado de la Comunidad Valenciana son menores que los niveles causantes de efectos adversos a nivel reproductivo y de comportamiento en aves. Las enzimas antioxidantes glutatión peroxidasa, catalasa y superóxido dismutasa, y los niveles de TBARS parecen ser buenos biomarcadores de exposición y efecto a Pb, Cd y Hg en búho y buitre. / Biomonitoring programs are conducted in order to assess concentrations of environmental pollutants and to know the effects that contaminants may cause in living beings. This thesis shows that the feather is an excellent tool for Hg biomonitoring in Razorbill and Eagle owl. However, its use in organochlorine pesticide (OC) biomonitoring is affected by external contamination and the time elapsed between the last molt period and sampling. In general, OC and metal concentrations found in Razorbills from Mediterranean area, Eagle owls from Murcia Region and Griffon vultures from Valencian Community are below levels known to cause adverse reproductive and behavioural effects in birds. The antioxidant enzymes glutathione peroxidase, catalase and superoxide dismutase, and TBARS levels seem to be useful biomarkers of exposure and effect to Pb, Cd and Hg in owls and vultures.

El Cu es un metal de transición ampliamente usado en la industria para la manufactura de muchos productos tales como amalgamas con diversas aplicaciones, agroquímicos (especialmente fungicidas y micostáticos), esmaltes y pigmentos, reactivos para curtiembre, alguicidas de uso profuso en cuerpos de agua dulce, prótesis médicoquirúrgicas y dispositivos intrauterinos (DIU), entre otros. Por este motivo, no es sorprendente que el hombre contamine el medio ambiente con progresivas cantidades de cobre. La contaminación con este metal se produce mayoritariamente en la cercanía de las minas donde se extrae y procesa, y en las refinerías durante su purificación (Riedel, 2008). Los polvos de Cu que se liberan al aire y al agua reaccionan con el oxígeno y el azufre, que muchas veces son parte de los mismos minerales desde donde se refina el metal, generando compuestos aún más hidrosolubles y diseminables. El agua superficial que se contamina de esta manera puede drenar hacia los acuíferos y aumentar el nivel de cobre en ellos (Riedel, 2008) y por consiguiente en las redes de agua potable domiciliarias (Buchanan et al., 1999).

El estudio de Astragalus distinens Macloskie y Astragalus bergii Hieronimus surge de la necesidad de aportar soluciones a problemas de intoxicación de bovinos y ovinos que se producen anualmente en el sur de la Provincia de San Luis. La especie identificada como causante de estas intoxicaciones es A. distinens M. incluyéndose también en este estudio a A. bergii por compartir el área de distribución y por que ambas especies son muy similares. La búsqueda de compuestos tóxicos se realizó en base a la información bibliográfica consultada y que indica la presencia de ácido cian hídrico, saponinas y selenio. Paralelamente se incluyeron nitrocompuestos orgánicos alifáticos que han sido identificados en especies extranjeras de Astragalus. Los resultados obtenidos a través de técnicas cualitativas, cuantitativas, extractivas y espectrométricas indican sólo la presencia de Miserotoxina en ambas especies. Los ensayos del producto confirmaron la toxicidad de estos compuestos y la determinación de dosis indican 33,63 mg/kg de peso de 3-nitro-1-propanol como Dosis Tóxica 50 y 169,17 mg/kg de peso de 3-nitro-1-propanol como Dosis Letal 50. / The study on Astragalus distinens Macloskie and Astragalus bergii Hieronimus arises from the necessity of giving a solution to the problems of poisoning in bovine and ovine that are produced yearly in the southern part of the San Luis Province. The species that was identified as the cause of these problems is A. distihens, but A. bergii has been included because both species share the same distribution area and also because both of them are quite similar. The search for its toxic compounds was done on the basis of the information reviewed, that they havehydrocianic acid, saponins and selenium. Also aliphatic nitrocompounds, that were identified in various Astragalus species from abroad, were included.

Los objetivos del presente plan experimental fueron: Estudiar todas las variables farmacocinéticas de neomicina y paromomicina tras su administración por vías intravenosa, intramuscular y subcutánea a ovinos. Determinar la biodisponibilidad de neomicina y paromomicina tras su administración por las vías intramuscular y subcutánea a ovinos. Calcular la dosis de ataque y dosis de mantenimiento. Corroborar prácticamente la eficacia de los planes diseñados. Determinar el margen de seguridad y caracterizar el cuadro tóxico agudo en ovinos, tras la administración de neomicina y paromomicina por infusión intravenosa cada 15 minutos; correlacionando los niveles plasmáticos de estos antibióticos con la sintomatología tóxica.