L’hypothèse de l’hormono-dépendance du mélanome cutané est en débat dans la littérature depuis de nombreuses années. Dans ce contexte, il est essentiel de mieux connaître l’influence potentielle de la prise de traitements hormonaux sur le risque de ce cancer.L’objectif de ce projet de thèse était d’étudier l’influence de la prise de traitements hormonaux (contraceptifs oraux, traitements de l’infertilité, progestatifs pris seuls avant la ménopause et traitements hormonaux de la ménopause) sur le risque de mélanome cutané chez les femmes.Le projet a été conduit principalement à partir de la cohorte prospective E3N (Étude épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation nationale) portant sur environ100 000 femmes âgées de 40 à 65 ans à l’inclusion en 1990. L’étude E3N inclut des données détaillées sur le profil pigmentaire, l’exposition solaire et la prise de traitements hormonaux des participantes, ainsi que sur la survenue éventuelle de mélanome cutané, dont les cas ont été confirmés par histologie (761 cas confirmés entre 1990 et 2011). Des données complémentaires sur l’exposition solaire, disponibles pour une fraction de la cohorte E3N, ont également été utilisées. Ces données détaillées sont issues de l’enquête cas-témoin nichée E3N-SunExp menée en 2008. Les analyses ont ensuite été étendues au consortium de cohortes européennes prospectives EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), sur près de 334 500 femmes parmi lesquelles 1 734 cas de mélanomes incidents ont été diagnostiqués.Les résultats mettent en évidence des associations modestes entre la prise de traitements hormonaux et le risque de mélanome et ne soutiennent pas l’hypothèse de l’hormono-dépendance de ce cancer. Cependant, ils suggèrent un comportement d’exposition intentionnelle aux UV chez leurs utilisatrices, ce qui ouvre une nouvelle perspective pour les recherches futures dans ce domaine. / The hypothesis of a hormonal dependence of cutaneous melanoma has been debated in the literature over past decades. Within this context, it is critical to increase our knowledge on the influence of exogenous hormone use on the risk of this cancer.The aim of this project was to explore the influence of hormonal treatments (oral contraceptives, fertility drugs, premenopausal use of progestogens, and menopause hormone therapy) on the risk of cutaneous melanoma in women.The project was mainly based on the large E3N (Étude épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale) prospective cohort, which included about 100,000 women aged 40-65 years at inclusion in 1990. The cohort collected data on pigmentary phenotype, sun exposure, hormonal treatment use, and medical data including cutaneous melanomas, which were ascertained through pathology reports (761 incident cases between 1990 and 2011). Additional information on sun exposure, available for a portion of the E3N cohort, was used. These detailed data were collected as part of the E3N-SunExp case-control study launched in 2008.Analyses were extended to the EPIC consortium (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), which includes about 334 500 women and 1,734 incident melanoma cases.The results arising from this project show modest associations between exogenous hormone use and melanoma risk and suggest no strong direct influence of hormones on melanoma development. However, results suggest intentional UV exposure behaviors in exogenous hormone users, which opens new perspectives for future investigations in this field.

Contexte – La dépression est le trouble mental le plus répandu, mais son étiologie et les facteurs de risque qui lui sont associés demeurent encore largement inconnus, notamment en post-ménopause. Une influence des facteurs hormonaux et anthropométriques est fortement suggérée sur le risque de symptômes dépressifs (SDS) mais pourrait être différente selon que les SDS en post-ménopause ont été précédés d’un antécédent de trouble psychologique (SDS récurrents) ou non (SDS isolés). Objectif – Les données de la cohorte française E3N ont été utilisées pour évaluer les associations entre les facteurs reproductifs endogènes, l’utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM), les mesures anthropométriques, la corpulence au cours de la vie, et le risque de SDS chez les femmes post-ménopausées. Résultats – Nos résultats suggèrent que la parité est associée à une diminution de risque, tandis que l’irrégularité des cycles en pré-ménopause et les antécédents de symptômes de la ménopause sont associés à un augmentation de risque de SDS en post-ménopause. Une ménopause plus tardive pourrait avoir un effet bénéfique sur le risque de SDS isolés ou précédés d’un premier trouble en post-ménopause. Notre étude n’a cependant pas mis en évidence d’effet bénéfique à long terme des THM sur les SDS, bien que, chez les utilisatrices en cours, la durée de prise de traitement et la voie orale étaient associées à une diminution de risque de SDS isolé. Un poids ou un indice de masse corporelle élevé n’étaient associés qu’aux SDS récurrents. En revanche, les femmes de plus faible poids ou ayant un faible indice de masse corporelle, mais aussi celles ayant un rapport tour de taille/tour de hanches élevé, avaient un risque augmenté de SDS. Enfin, nos résultats suggèrent que des facteurs anthropométriques précoces, tels qu’un poids de naissance élevé ou une forte corpulence dans l’enfance, peuvent également être associés au risque de SDS isolés en post-ménopause. Les femmes ayant un faible poids de naissance ou dont la corpulence augmentait fortement à la puberté pourraient d’autre part être à risque de SDS récurrents.Conclusion – Notre étude suggère que les associations entre les facteurs hormonaux et anthropométriques et les SDS en post-ménopause dépendent de l’histoire psychologique des femmes et proposent ainsi de nouvelles hypothèses. Ces résultats demandent cependant à être reproduits dans des études prospectives qui permettraient d’apporter de nouveaux arguments en faveur de la causalité. / Background – Depression is the most common mental disorder, but its etiology and associated risk factors in postmenopausal women remains largely unknown. A relationship between hormonal or anthropometric factors and severe depressive symptoms (SDS) has been suggested but could vary according to whether postmenopausal SDS are preceded by a psychological disorder (recurrent SDS) or not (isolated SDS).Objective – We used data from the French E3N cohort to examine the associations of endogenous reproductive factors, the use of menopausal hormone therapy (MHT), different anthropometric measures and body silhouettes throughout life with the risk of SDS in postmenopausal women.Results – Our results suggest that parity is associated with a lower risk, and that menstrual cycle irregularity and menopausal symptoms are associated with a higher risk of postmenopausal SDS. A later age at menopause could have a beneficial effect on isolated SDS or when SDS are preceded by a first psychological disorder in postmenopause. Our study was not able to show an inverse association between long-term MHT use and SDS, although longer MHT duration or oral MHT could have a beneficial effect on isolated SDS in women who were currently using MHT. A higher weight or body-mass index were only associated with recurrent SDS. However, women with a low weight or a low body-mass index, as well as those with a high waist-to-hip ratio had a higher risk of SDS. Finally, our results suggest that early anthropometric factors, such as a high birth weight or a high body-size in childhood could also be associated with a higher risk of isolated SDS. On the other hand, women with a low birth weight or whose silhouette grew strongly at puberty could be at higher risk of recurrent SDS.Conclusion – Our study suggest that associations between hormonal and anthropometric factors and postmenopausal SDS could differ according to women psychological history. New results of large prospective studies are warranted to argue for causality.

Contexte : Il est établi que les traitements hormonaux de la ménopause à base d’estroprogestatifs augmentent le risque de cancer du sein, mais ce risque pourrait varier selon les types de progestatifs utilisés. Par ailleurs, le rôle des traitements à base de progestatifs seuls dans le cancer du sein a été peu étudié. Du fait des particularités françaises dans la prescription de ces traitements, nous avons analysé le risque de cancer du sein en fonction des types de traitement hormonaux prescrits chez les femmes en France.Le surpoids et l’obésité sont associés à une diminution du risque de cancer du sein en préménopause, mais augmentent le risque en période post-ménopausique. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas complètement élucidés et des questions restent en suspens quant au rôle du gain de poids à différentes périodes de la vie. Méthodes : Ce travail porte sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale en France, incluant 1232 cas et 1317 témoins recrutés chez les femmes des deux départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or, entre 2005 et 2007. Des informations détaillées sur l'utilisation des traitements hormonaux, sur le poids à différentes périodes de la vie et sur diverses caractéristiques reproductives et médicales ont été obtenues au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et intervalles de confiance à 95% après ajustement sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été calculés à l’aide de modèles de régression logistique. Des analyses de trajectoires d’indice de masse corporelle entre l’âge de 20 ans et l’âge au moment du diagnostic ont été pratiquées.Résultats : Le risque de cancer du sein était augmenté chez les utilisatrices de progestatifs de synthèse combinés ou non avec un estrogène. Ce risque était restreint à la prise récente du traitement hormonal et augmentait avec la durée d’utilisation. A l’inverse, les traitements à base de progestérone naturelle n’étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein. Chez les femmes non ménopausées, un IMC élevé et un gain de poids antérieur étaient associés à une diminution du risque de cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, seul un gain de poids dans la période précédant la ménopause (entre 40 et 50 ans) était associé à une augmentation du risque de cancer du sein. Cette association était plus marquée chez les femmes maigres à 20 ans (IMC≤ 18,5 kg/m²), ou chez les femmes plus âgées. Conclusion : Ce travail confirme d’une part les effets cancérogènes des traitements hormonaux à base de progestatifs de synthèse, et d’autre part l’absence d’effet délétère de la progestérone naturelle sur le risque de cancer du sein. L’utilisation de progestérone naturelle doit toutefois être évaluée au regard des bénéfices et des risques qu’elle peut entraîner. Nous avons également pu préciser les relations existant entre le gain de poids et le risque de cancer du sein, et suggéré qu’un gain de poids pendant la période précédant la ménopause pouvait être plus favorable à la survenue de cancer du sein en post-ménopause. / Background: There is evidence that menopausal combined estrogen-progestagen therapy increases the risk of breast cancer, but the risk may vary depending on the types of progestagen used. Moreover, the role of progestagen-only therapy in breast cancer has been little studied. Because of French specificities in prescribing these treatments, we analyzed the risk of breast cancer based on these different types of hormone treatment prescribed among women in France.Overweight and obesity are associated with a reduced risk of premenopausal breast cancer, but increase the risk in postmenopausal period. The underlying mechanisms are not fully understood, and questions remain about the role of weight gain in different periods of life.Methods: This work relates on data from a case-control study in the general population in France, including 1232 cases and 1317 controls recruited among women in two departments of Ille-et-Vilaine and Côte d'Or, between 2005 and 2007. Detailed information on hormonal treatments use, on weight at different periods of life and various reproductive and medical characteristics were obtained during a face-to-face interview. Odds ratios and 95% confidence intervals after adjustment for breast cancer risk factors were calculated using logistic regression models. Analyzes of BMI trajectories between the age of 20 and the age at diagnosis were performed.Results: The risk of breast cancer was increased in users of synthetic progestagen combined or not combined with an estrogen. This risk was restricted to the recent use of the hormone treatment and increased with the duration of use. Conversely, the natural progesterone based treatment was not associated with an increased risk of breast cancer.In premenopausal women, higher BMI and a previous weight gain were associated with a decreased risk of breast cancer. In postmenopausal women, only weight gain in the period preceding the menopause (40 to 50 years) was associated with an increased risk of breast cancer. This association was stronger among women who were lean women at the age of 20 (IMC≤ 18.5 kg / m²), or in older women.Conclusion: This study confirms the carcinogenic effects of hormonal treatments with synthetic progestagen, and the absence of deleterious effects of natural progesterone on breast cancer risk. However, the use of natural progesterone must be evaluated according to the benefits and risks that may result. We could also clarify the relationship between weight gain and the risk of breast cancer, and suggested that weight gain during the period before menopause could be more favorable to the occurrence of breast cancer in post-menopausal .

Contexte - La dépression est le trouble mental le plus répandu, mais son étiologie et les facteurs de risque qui lui sont associés demeurent encore largement inconnus, notamment en post-ménopause. Une influence des facteurs hormonaux et anthropométriques est fortement suggérée sur le risque de symptômes dépressifs (SDS) mais pourrait être différente selon que les SDS en post-ménopause ont été précédés d'un antécédent de trouble psychologique (SDS récurrents) ou non (SDS isolés). Objectif - Les données de la cohorte française E3N ont été utilisées pour évaluer les associations entre les facteurs reproductifs endogènes, l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM), les mesures anthropométriques, la corpulence au cours de la vie, et le risque de SDS chez les femmes post-ménopausées. Résultats - Nos résultats suggèrent que la parité est associée à une diminution de risque, tandis que l'irrégularité des cycles en pré-ménopause et les antécédents de symptômes de la ménopause sont associés à un augmentation de risque de SDS en post-ménopause. Une ménopause plus tardive pourrait avoir un effet bénéfique sur le risque de SDS isolés ou précédés d'un premier trouble en post-ménopause. Notre étude n'a cependant pas mis en évidence d'effet bénéfique à long terme des THM sur les SDS, bien que, chez les utilisatrices en cours, la durée de prise de traitement et la voie orale étaient associées à une diminution de risque de SDS isolé. Un poids ou un indice de masse corporelle élevé n'étaient associés qu'aux SDS récurrents. En revanche, les femmes de plus faible poids ou ayant un faible indice de masse corporelle, mais aussi celles ayant un rapport tour de taille/tour de hanches élevé, avaient un risque augmenté de SDS. Enfin, nos résultats suggèrent que des facteurs anthropométriques précoces, tels qu'un poids de naissance élevé ou une forte corpulence dans l'enfance, peuvent également être associés au risque de SDS isolés en post-ménopause. Les femmes ayant un faible poids de naissance ou dont la corpulence augmentait fortement à la puberté pourraient d'autre part être à risque de SDS récurrents.Conclusion - Notre étude suggère que les associations entre les facteurs hormonaux et anthropométriques et les SDS en post-ménopause dépendent de l'histoire psychologique des femmes et proposent ainsi de nouvelles hypothèses. Ces résultats demandent cependant à être reproduits dans des études prospectives qui permettraient d'apporter de nouveaux arguments en faveur de la causalité.

Contexte : Le cancer est la seconde cause de mortalité chez la femme en France, et la première chez les femmes âgées de 35 à 84 ans. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué, représentant 35 % des cas chez les femmes en France en 2012. De multiples facteurs, comportementaux et non-Comportementaux, augmentant le risque de cancer, tant en incidence qu’en mortalité, ont été identifiés dans la littérature, tandis que leur influence conjointe est très peu évaluée. Dans le cas du cancer du sein, certains facteurs diffèrent selon le statut ménopausique des femmes, suggérant une étiologie différente entre les cancers du sein diagnostiqués avant et après la ménopause. Objectif : Les données de la cohorte prospective française E3N ont été utilisées pour évaluer l’influence des facteurs comportementaux et non-Comportementaux sur le risque de cancer et de mortalité chez les femmes avant et après la ménopause. Nous avons également cherché à estimer leur impact relatif sur la population et à identifier les facteurs à forts pouvoirs prédictifs.Résultats : Nos résultats suggèrent que le mode de vie a une influence modeste sur le risque de cancer et de mortalité lors de l’adhésion à une seule recommandation de santé publique. En revanche, elle est conséquente lors d’une adhésion conjointe à plusieurs recommandations. Les facteurs comportementaux jouent ainsi un rôle non négligeable dans la survenue de cancer et sur le risque de décès prématuré. Dans le cas du cancer du sein, ces facteurs influencent particulièrement le risque après la ménopause, tandis qu’avant la ménopause leur impact est plus faible que les facteurs qui ne relèvent pas du mode de vie ou de choix personnels. Ces observations sont retrouvées lorsque l’on cherche à prédire le risque de cancer du sein avant et après la ménopause. En effet, la prédiction du risque de cancer du sein en préménopause s’établit principalement à partir de facteurs non-Comportementaux, alors que la prédiction du risque en postménopause est également déterminée par des facteurs comportementaux.Conclusion : Nous avons montré que l’étiologie du cancer du sein diffère selon la nature de la tumeur, et en particulier selon le statut ménopausique des femmes. À tout âge, le mode de vie a une influence sur le risque de cancer et de mortalité prématurée, particulièrement après la ménopause lorsque leur impact est supérieur à celui des facteurs non-Comportementaux. Ces résultats demandent, cependant, à être reproduits dans des études prospectives portant sur des femmes plus jeunes. / Background: Cancer is the second leading cause of mortality among women in France, and the leading cause of mortality among women aged between 35 and 84. Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer, with 35% of cases among women in France in 2012. Multiple behavioural and non-Behavioural factors have been associated with increases in cancer incidence and mortality. However, the literature about their combined impact is scarce. Regarding breast cancer, some risk factors differed according to the menopausal status, suggesting a different etiology between premenopausal and postmenopausal breast cancers.Objectives: Data from the E3N prospective cohort of French women were used to evaluate the influence of behavioural and non-Behavioural factors on cancer risk before and after the menopause and on mortality. In addition, we aimed at estimating their relative impact on the population and identifying factors with the highest predictive power.Results: Our results suggest a modest influence of the lifestyle on cancer risk and mortality when adhering to only one public health recommendation. However, the influence is substantial with a combined adherence to several recommendations. Behavioural factors play a key role in the occurrence of cancer and mortality risk. Regarding breast cancer, these factors influence particularly the risk after the menopause, while before, their impact is lower than non-Behavioural factors. These observations were retrieved when aiming at predicting breast cancer risk according to menopausal status. Prediction was established by non-Behavioural factors in premenopause, while the prediction in postmenopause was driven by behavioural factors.Conclusion: We have shown that the etiology of breast cancer differs according to the nature of the tumour, and particularly according to the menopausal status of women. Whatever the age, lifestyle influence the risk of cancer and mortality, especially after the menopause when their impact is higher than the non-Behavioural factors’ one. New results from prospective study on younger women are warranted to confirm the results.