Espécies reativas de oxigênio (EROs) são normalmente e continuamente geradas em mitocôndrias, majoritariamente na cadeia de transporte de elétrons (CTE). Harman (1956, 1972 e 1992) teorizou que os radicais livres gerados nas mitocôndrias seriam a principal causa do envelhecimento. De fato, durante o envelhecimento é observado um desequilíbrio entre formação e remoção de EROs, que resulta em estresse redox. Essa condição favorece a formação de lesões oxidadas no DNA, acarretando em mutagênese ou morte celular. Diversos mecanismos moleculares cooperam para o reparo de DNA. Duas vias de reparo de DNA lidam com a maioria das lesões: o reparo por excisão de base (BER) e o reparo por excisão de nucleotídeos (NER). A via BER corrige pequenas modificações de bases que surgem de reações de desaminação, alquilação e oxidação. A via NER é mais versátil, reconhecendo lesões que distorcem a dupla hélice de DNA, como danos induzidos por luz UV e adutos volumos. Pacientes xeroderma pigmentoso (XP-A a XP-G) herdam mutações em um de sete genes que codificam proteínas envolvidas na via NER, ou em um gene que codifica uma polimerase translesão (XP-V). A doença é caracterizada por fotosensibilidade e incidência elevada de neoplasias cutâneas. A proteína XPC atua na etapa de reconhecimento da lesão de DNA na subvia de reparo global do genoma (GG-NER), e sua mutação dá origem aos sintomas clássicos de XP. Novas funções de XPC foram recentemente descritas: i) atuando como cofator na via BER auxiliando as DNA glicosilases OGG1, TDG e SMUG; ii) atuando como cofator transcricional de elementos responsivos a Oct4/Sox2, RXR e PPARα; e iii) na adaptação metabólica na transformação de queratinócitos. Então, propusemo-nos a investigar as relações entre XPC e a manutenção da integridade do DNA mitocondrial, a sensibilidade celular a estresse redox mitocondrial e possíveis alterações bioenergéticas e redox. Para tal, padronizamos um ensaio in vitro de cinética de incisão em DNA plasmidial a fim de investigarmos o possível papel de XPC no reparo de lesões oxidadas em mtDNA. Porém, nossos dados revelaram que XPC não se encontra em mitocôndrias. Apesar disso, células XP-C são mais sensíveis ao tratamento com azul de metileno (AM), antimicina A (AA) e rotenona (ROT), que geram estresse redox mitocondrial. A sensibilidade à AA foi completamente revertida em células corrigidas. Células XP-C apresentaram alterações quanto ao uso dos complexos mitocondriais, com diminuição da taxa de consumo de oxigênio (OCR) via complexo I e um aumento da OCR via complexo II, dependente da presença de XPC. Ademais, a linhagem XP-C apresentou um desequilíbrio redox mitocondrial com maior produção de EROs e menor atividade de GPx. O DNA mitocondrial de células XP-C apresentou níveis elevados de lesão e deleção, que no entanto não retornaram aos níveis encontrados em células selvagens na linhagem XP-C corrigida. Observamos uma acentuada diminuição da expressão de PPARGC1A, um importante regulador de biogênese mitocondrial. Contudo, não foi possível determinar o mecanismo de supressão da expressão de PPARGC1A. Por fim, identificamos que o tipo de mutação em XPC pode estar associado a expressão de PPARGC1A. Esse estudo abre novas possibilidade na investigação do papel de proteína XPC, à parte da instabilidade genômica, na adaptação metabólica e desequilíbrio redox em direção da progressão tumoral. / Mitochondria continuously produce reactive oxygen species (ROS), mainly at the electron transport chain. Harman (1956, 1972 e 1992) proposed that normal aging is driven by increased mitochondrially generated free radicals. Indeed, during the course of aging there is an increased imbalance between formation and removal of ROS, leading to redox stress. This condition favours the formation of oxidized DNA lesions, given rise to mutations and cell death. Several molecular mechanisms cooperates to repair the DNA. Two DNA repair pathways deal with the majority of lesions: base excision repair (BER) and nucleotide excision repair (NER). The BER pathway corrects small base modifications that arise from deamination, alkylation and oxidation reactions. The NER pathway is more versitile, recognizing helix-distorting lesions, such as UV-induced damage and bulky adducts. Xeroderma pigmentosum (XP-A to XP-G) patients inherit mutations in one of seven protein-coding genes involved in NER pathway, or in a gene coding a translesion DNA polymerase (XP-V). Photosensitivity and a thousand-fold increased in the risk of developing cutaneous neoplasms are the main clinical features of XP. XPC protein functions in the recognition step of global genome NER (GG-NER) sub-pathway, and mutations in this gene lead to classical XP symptoms. Recently, it has been described that XPC acts: i) as a cofactor in BER pathway through functional interaction with DNA glycosylases OGG1, TDG and SMUG1; ii) as coactivator in transcription at Oct4/Sox2, RXR and PPARα responsive elements; iii) in metabolic shift during keratinocytes transformation. Thus, we sought to investigate a possible role for XPC in the maintenance of mtDNA integrity, cellular sensitivity to mitochondrial redox stress and eventual bioenergetic and redox changes. For this purpose, we established an in vitro plasmid incision assay to investigate the possible role of XPC in the repair of oxidized lesions in mitochondrial DNA. However, our data revealed that XPC did not localized in mitochondria. Nonetheless, XP-C cells are more sensitive to methylene blue, antimycin A (AA) and rotenone treatment, which induce mitochondrial redox stress. The XP-C sensitivity to AA was completely reverted in XPC-corrected cells. XP-C cells presented altered usage of mitochondrial complexes, with decreased oxygen consumption rate (OCR) via complex I and increased OCR through complex II, an XPC-dependent phenomenon. Furthermore, the XP-C cell line showed mitochondrial redox imbalance with increased ROS production and decrease GPx activity. MtDNA from XP-C cells accumulate lesions and deletions, which, however, were found at similar levels in the corrected cell line. We identified a sharp decrease in the expression of PPARGC1A, a master regulator of mitochondrial biogenesis. Nevertheless, it was not possible to determine the mechanism of suppression of PPARGC1A expression. Finally, our results suggest a possible link between the type of XPC mutation and PPARGC1A expression. This study unfolds new possible roles for XPC, aside from its established roles in genomic instability, in metabolic adaptation and redox imbalance towards tumour progression.

Verificou-se que microssomos de fígado apresentam uma atividade azo-redutásica completamente dependente de NADPH, usando DAB como substrato. Ao contrário de outros sistemas já descritos, a atividade azo-redutásica não pode ser identificada com a NADPH-citocromo c redutase, embora nossos resultados indiquem que esta enzima participa da reação. Não se pode excluir definitivamente a participação do citocromo b5 apesar de uma série de observações afastando essa possibilidade. Verificou-se que a atividade azo-redutásica pode ser induzida por tratamento com 3-MC, paralelamente à indução do citocromo P-450 tipo II. Isto sugere fortemente a participação desse citocromo na reação apesar desta não ser inibida por CO. O citocromo P-450 induzido por tratamento com 3-MC era funcionalmente ativo. A atividade azo-redutásica foi inibida especificamente pelo tratamento oral comoDAB, possibilitando a formulação de uma hipótese sobre a ação carcinogênica deste composto. Uma série de resultados mostra que a azo-redutase estudada é altamente específica podendo ser inibida por KCN e por mersalil. Face aos fatos expostos acima, as perspectivas do sistema parecem muito interessantes. A possibilidade do uso de novos métodos de fracionamento dos microssomos pode levar à resolução do sistema da azo-redutase. As semelhanças com a dessaturação de ácidos graxos, aliadas às indicações da existência de um novo tipo de citocromo P-450 que se combina com KCN, permitem descortinar maior amplitude para os limites do sistema da azo-redutase. Enfim, trata-se de uma reação de redução de um composto exógeno, com características até agora não relatadas, envolvendo processos biológicos de importância e cujo estudo terá prosseguimento. / Not available

Orientador: Roger Frigério Castilho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T17:18:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Michelini_LuizGuilhermeBueno_M.pdf: 1602537 bytes, checksum: f58032fd3eaf359e8f094658a3612c02 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A inibição parcial do Complexo I da cadeia respiratória mitocondrial em ratos tratados cronicamente com rotenona está associada com o desenvolvimento de características neuroquímicas, comportamentais e neuropatológicas da doença de Parkinson. Os objetivos deste trabalho foram (i) caracterizar os efeitos de uma inibição parcial do Complexo I por rotenona na produção de peróxido de hidrogênio (H2O2) por mitocôndrias de cérebro de ratos (MCR) em diferentes estados respiratórios e (ii) avaliar a suscetibilidade de MCR velhos (24 meses) à inibição do consumo de oxigênio (O2) e ao estímulo da produção de H2O2 por rotenona em comparação a MCR adultos (3-4 meses). A análise do potencial de membrana por citometria de fluxo em mitocôndrias isoladas indicou que a adição de rotenona promoveu uma inibição uniforme da respiração mitocondrial nestas organelas. Quando mitocôndrias foram incubadas na presença de uma baixa concentração de rotenona (10 nM) e de substratos geradores de NADH, o consumo de O2 foi reduzido de 45,9±1,0 para 26,4±2,6 nmol O2.mg-1.min-1 e de 7,8±0,3 para 6,3±0,3 nmol O2.mg-1.min-1 nos estados respiratórios 3 (respiração estimulada por ADP) e 4 (respiração de repouso), respectivamente. Nessas condições, a produção mitocondrial de H2O2 foi estimulada de 12,2±1,1 para 21,0±1,2 pmol H2O2.mg-1.min-1 e de 56,5±4,7 para 95,0±11,1 pmol H2O2.mg-1.min-1 nos estados respiratórios 3 e 4, respectivamente. Resultados similares foram observados ao comparar preparações mitocondriais enriquecidas com organelas sinápticas e não-sinápticas ou quando o íon 1-metil-4-fenilpiridina (MPP+) foi utilizado como inibidor de Complexo I mitocondrial. O estímulo da produção de H2O2 por rotenona nos estados respiratórios 3 e 4 foi associado a um aumento do estado reduzido de nucleotídeos de nicotinamida endógenos. Na respiração mitocondrial com succinato, onde a maior parte da produção de H2O2 se origina do fluxo reverso de elétrons do Complexo II para o I, baixas concentrações de rotenona inibiram a produção de H2O2. Rotenona não exerceu efeito sobre a eliminação mitocondrial de concentrações micromolares de H2O2. Em sinaptossomas intactos, observamos que rotenona 10 nM estimulou a liberação de H2O2 em 20,2±3,3% no estado respiratório basal. Ao compararmos MCR adultos e velhos, verificamos que o consumo de O2 no estado respiratório 3 e a atividade da citrato sintase foram 21,0±3,3% e 17,0±5,4% mais baixos em MCR velhos. Experimentos conduzidos na presença de diferentes concentrações de rotenona (5, 10 e 100 nM) demonstraram sensibilidade similar à inibição do consumo de O2 por rotenona no estado respiratório 3, com IC50 de 7,8±0,4 e 6,5±0,5 nM para MCR adultos e velhos, respectivamente. De acordo com esses resultados, o estímulo da produção de H2O2 observado foi similar em MCR adultos e velhos, tratadas com diferentes concentrações de rotenona. Concluímos que, uma inibição parcial do Complexo I pode resultar em uma crise energética e/ou estresse oxidativo mitocondrial, enquanto o primeiro evento predominaria numa situação de alta demanda de fosforilação oxidativa, o segundo ocorreria em condições de respiração de repouso. Em adição, os experimentos com ratos velhos indicaram que rotenona exerce efeitos similares no consumo de O2 e na produção de H2O2 em MCR adultos e velhos / Abstract: Partial inhibition of mitochondrial Complex I is associated with the development of neurochemical, behavioral, and neuropathological features of Parkinson's disease in rats chronically and systemically treated with rotenone. The aims of this work were (i) to characterize the effects of partial inhibition of respiratory Complex I by rotenone on H2O2 production by rat brain mitochondria in different respiratory states and (ii) to evaluate the susceptibility of brain mitochondria from old rats (24 month-old) to rotenone-induced inhibition of oxygen consumption and increased generation of H2O2 when compared with organelles from adult rats (3-4 month-old). Flow cytometric analysis of membrane potential in isolated mitochondria indicated that rotenone leads to uniform respiratory inhibition when added to a suspension of these organelles. When mitochondria were incubated in the presence of a low concentration of rotenone (10 nM) and NADH-linked substrates, oxygen consumption was reduced from 45.9±1.0 to 26.4±2.6 nmol O2.mg-1.min-1 and from 7.8±0.3 to 6.3±0.3 nmol O2.mg-1.min-1 in respiratory states 3 (ADP-stimulated respiration) and 4 (resting respiration), respectively. Under these conditions, mitochondrial H2O2 production was stimulated from 12.2±1.1 to 21.0±1.2 pmol H2O2.mg-1.min-1 and 56.5±4.7 to 95.0±11.1 pmol H2O2.mg-1.min-1 in respiratory states 3 and 4, respectively. Similar results were observed when comparing mitochondrial preparations enriched with synaptic or nonsynaptic organelles or when 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) ion was used as a respiratory Complex I inhibitor. Rotenone-stimulated H2O2 production in respiratory states 3 and 4 was associated with a high reduction state of endogenous nicotinamide nucleotides. In succinate-supported mitochondrial respiration, where most of the mitochondrial H2O2 production relies on electron backflow from Complex II to Complex I, low rotenone concentrations inhibited H2O2 production. Rotenone had no effect on mitochondrial elimination of micromolar concentrations of H2O2. In intact synaptosomes, we observed that 10 nM rotenone stimulated H2O2 release by 20.2 ± 3.3% under basal respiratory state. When comparing isolated brain mitochondria from adult and old rats we observed that oxygen consumption under respiratory state 3 and citrate synthase activity were 21.0±3.3% and 17.0±5.4% lower in mitochondria from old rats. Experiments conducted in the presence of different rotenone concentrations (5, 10 and 100 nM) showed that brain mitochondria from adult and old rats have similar sensitive to rotenone-induced inhibition of oxygen consumption in respiratory state 3, with IC50 of 7.8±0.4 and 6.5±0.5 nM for adult and old rats, respectively. In line with these results, similar stimulations in H2O2 production were observed in mitochondria from adult and old rats treated with different concentrations of rotenone. We conclude that partial Complex I inhibition may result in mitochondrial energy crisis and oxidative stress, the former being predominant under oxidative phosphorylation and the latter under resting respiration conditions. Rotenone exerts similar effects on oxygen consumption and H2O2 production by isolated brain mitochondria from adult and old rats / Mestrado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Mestre em Ciências

Introdução: Diversas evidências apontam para um papel da disfunção mitocondrial no Transtorno de Humor Bipolar (THB), mas pouco se sabe sobre isso no THB de início recente. Na mitocôndria a atividade da cadeia transportadora de elétrons (CTE) atua juntamente com o ciclo do ácido cítrico na produção de energia, mas não está claro se estão alteradas no THB. O DNA mitocondrial (DNAmt) codifica diversas proteínas da CTE e está associado ao estresse oxidativo, mas nunca foi avaliado em pacientes no THB in vivo. O estresse oxidativo está associado ao THB e à disfunção mitocondrial, mas não se sabe muito das atividades das enzimas antioxidantes no THB de início recente. O óxido nítrico (NO) é uma molécula com efeitos neuromoduladores, mas com um papel no THB ainda não elucidado. O lítio é um tratamento padrão-ouro no THB, tendo mostrado efeitos neuroprotetores. Apesar disso, pouco se conhece do efeito do lítio na CTE, nas enzimas do ciclo do ácido cítrico, no conteúdo de DNAmt e na regulação de NO em humanos. Também não está claro o papel antioxidante do lítio no THB. Metódos: Pacientes com THB em depressão (n=31), não medicados em sua maioria (84%), foram tratados por 6 semanas com lítio. Antes e depois do tratamento, verificaram-se em leucócitos as atividades dos complexos I-IV da CTE, atividades das enzimas citrato sintase, succinato desidrogenase e malato desidrogenase e também o conteúdo de DNAmt; em plasma foram analisados os níveis de NO, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e as atividades de catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), superóxido dismutase (SOD) e razão de SOD/CAT. Os pacientes com depressão bipolar foram comparados com 28 controles saudáveis. Resultados: Em comparação com controles, os pacientes com THB tiveram um aumento de GPx (p < 0,001) e CAT (p=0,005) e uma diminuição de SOD/CAT (p=0,001), sem outras diferenças nos demais biomarcadores. Pacientes com THB I mostraram uma diminuição de citrato sintase (p=0,02) e uma discreta diminuição do conteúdo de DNAmt (p=0,05) em comparação com o THB II; o conteúdo de DNAmt esteve ligeiramente diminuído no THB I comparado com controles (p=0,05). Do início ao fim do tratamento com lítio houve aumento da atividade do complexo I da CTE (p=0,02), diminuição de TBARS (p=0,02) e SOD (p=0,03) e aumento de NO (p=0,02), sem haver alteração de outros parâmetros. Depois do tratamento, o TBARS se mostrou diminuído em respondedores comparados a não respondedores (p=0,02) e diminuído no THB II em comparação com o THB I (p=0,04). Discussão: No THB de início recente, houve poucas alterações em biomarcadores. Os achados sugerem aumento de CAT e GPx na depressão bipolar de início recente e uma diminuição de conteúdo mitocondrial no THB I comparado com o THB II, que devem ser confirmadas por outros estudos. Os resultados reforçam um papel neuroprotetor do lítio, sugerindo que a droga aumente a atividade do complexo I da CTE mitocondrial e aumente os níveis de NO na depressão bipolar. Além disso, o lítio reforçou o seu papel antioxidante e modulador das enzimas antioxidantes no THB / Background: Several evidences point to a role for mitochondrial dysfunction in Bipolar Disorder (BD), but few is known about it on short-term BD. In mitochondria the electron transport chain (ETC) acts jointly with citric acid cycle to produce energy, but it is not clear if they are altered in BD. Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes several ETC proteins and is associated with oxidative stress, but it was never evaluated in BD in vivo. Oxidative stress is associated with BD and with mitochondrial dysfunction, but few is known about the activities of antioxidant enzymes in short-term BD. Nitric oxide (NO) is a molecule with neuromodulatory effects, but with an unclear role in BD. Lithium is a gold-standard treatment for BD, which has shown neuroprotective effects. However, few is known about lithium effect on ETC, citric acid cycle, mtDNA content, and NO regulation in humans. Also, lithium\'s antioxidant role in BD is unclear. Methods: Patients with BD depression (n=31) unmedicated in majority (84%) received lithium treatment for 6 weeks. Before and after treatment, in leukocytes the activities of ETC complex I-IV, citrate synthase, succinate dehydrogenase, and malate dehydrogenase, and mtDNA content were evaluated; in plasma, NO levels, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), the activities of catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and superoxide dismutase (SOD), and SOD/CAT ratio were evaluated. Bipolar depression patients were compared with 28 healthy controls. Results: When compared with controls, BD patients showed an increase in GPx (p < 0.001) and CAT (p=0.005) and a decrease in SOD/CAT (p=0.001), but showed no difference for other biomarkers. Patients with BD I showed a decrease in citrate synthase (p=0.02) and a slight decrease in mtDNA content (p=0.05) when compared to BD II; mtDNA content was slightly decreased in BD I compared to controls (p=0.05). From baseline to endpoint, there was an increase in ETC complex I activity (p=0.02), a decrease in TBARS (p=0.02) and SOD (p=0.03) and an increase in NO (p=0.02), without change in other parameters. After treatment, TBARS was decreased in responders compared to non-responders (p=0.02) and decreased in BD II compared to BD I (p=0.04). Discussion: In short-term BD few alterations were observed on biomarkers. The findings suggest increase on CAT and GPX in short-term bipolar depression and mitochondrial content decrease in BD I when compared to BD II, which deserve other studies for confirmation. The results reinforce a lithium\'s neuroprotective role and suggest that lithium increases ETC complex I activity and NO levels in bipolar depression. Moreover, lithium reinforced its role as antioxidant and as a modulator of antioxidant enzymes in BD

Introdução: Diversas evidências apontam para um papel da disfunção mitocondrial no Transtorno de Humor Bipolar (THB), mas pouco se sabe sobre isso no THB de início recente. Na mitocôndria a atividade da cadeia transportadora de elétrons (CTE) atua juntamente com o ciclo do ácido cítrico na produção de energia, mas não está claro se estão alteradas no THB. O DNA mitocondrial (DNAmt) codifica diversas proteínas da CTE e está associado ao estresse oxidativo, mas nunca foi avaliado em pacientes no THB in vivo. O estresse oxidativo está associado ao THB e à disfunção mitocondrial, mas não se sabe muito das atividades das enzimas antioxidantes no THB de início recente. O óxido nítrico (NO) é uma molécula com efeitos neuromoduladores, mas com um papel no THB ainda não elucidado. O lítio é um tratamento padrão-ouro no THB, tendo mostrado efeitos neuroprotetores. Apesar disso, pouco se conhece do efeito do lítio na CTE, nas enzimas do ciclo do ácido cítrico, no conteúdo de DNAmt e na regulação de NO em humanos. Também não está claro o papel antioxidante do lítio no THB. Metódos: Pacientes com THB em depressão (n=31), não medicados em sua maioria (84%), foram tratados por 6 semanas com lítio. Antes e depois do tratamento, verificaram-se em leucócitos as atividades dos complexos I-IV da CTE, atividades das enzimas citrato sintase, succinato desidrogenase e malato desidrogenase e também o conteúdo de DNAmt; em plasma foram analisados os níveis de NO, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e as atividades de catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), superóxido dismutase (SOD) e razão de SOD/CAT. Os pacientes com depressão bipolar foram comparados com 28 controles saudáveis. Resultados: Em comparação com controles, os pacientes com THB tiveram um aumento de GPx (p < 0,001) e CAT (p=0,005) e uma diminuição de SOD/CAT (p=0,001), sem outras diferenças nos demais biomarcadores. Pacientes com THB I mostraram uma diminuição de citrato sintase (p=0,02) e uma discreta diminuição do conteúdo de DNAmt (p=0,05) em comparação com o THB II; o conteúdo de DNAmt esteve ligeiramente diminuído no THB I comparado com controles (p=0,05). Do início ao fim do tratamento com lítio houve aumento da atividade do complexo I da CTE (p=0,02), diminuição de TBARS (p=0,02) e SOD (p=0,03) e aumento de NO (p=0,02), sem haver alteração de outros parâmetros. Depois do tratamento, o TBARS se mostrou diminuído em respondedores comparados a não respondedores (p=0,02) e diminuído no THB II em comparação com o THB I (p=0,04). Discussão: No THB de início recente, houve poucas alterações em biomarcadores. Os achados sugerem aumento de CAT e GPx na depressão bipolar de início recente e uma diminuição de conteúdo mitocondrial no THB I comparado com o THB II, que devem ser confirmadas por outros estudos. Os resultados reforçam um papel neuroprotetor do lítio, sugerindo que a droga aumente a atividade do complexo I da CTE mitocondrial e aumente os níveis de NO na depressão bipolar. Além disso, o lítio reforçou o seu papel antioxidante e modulador das enzimas antioxidantes no THB / Background: Several evidences point to a role for mitochondrial dysfunction in Bipolar Disorder (BD), but few is known about it on short-term BD. In mitochondria the electron transport chain (ETC) acts jointly with citric acid cycle to produce energy, but it is not clear if they are altered in BD. Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes several ETC proteins and is associated with oxidative stress, but it was never evaluated in BD in vivo. Oxidative stress is associated with BD and with mitochondrial dysfunction, but few is known about the activities of antioxidant enzymes in short-term BD. Nitric oxide (NO) is a molecule with neuromodulatory effects, but with an unclear role in BD. Lithium is a gold-standard treatment for BD, which has shown neuroprotective effects. However, few is known about lithium effect on ETC, citric acid cycle, mtDNA content, and NO regulation in humans. Also, lithium\'s antioxidant role in BD is unclear. Methods: Patients with BD depression (n=31) unmedicated in majority (84%) received lithium treatment for 6 weeks. Before and after treatment, in leukocytes the activities of ETC complex I-IV, citrate synthase, succinate dehydrogenase, and malate dehydrogenase, and mtDNA content were evaluated; in plasma, NO levels, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), the activities of catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and superoxide dismutase (SOD), and SOD/CAT ratio were evaluated. Bipolar depression patients were compared with 28 healthy controls. Results: When compared with controls, BD patients showed an increase in GPx (p < 0.001) and CAT (p=0.005) and a decrease in SOD/CAT (p=0.001), but showed no difference for other biomarkers. Patients with BD I showed a decrease in citrate synthase (p=0.02) and a slight decrease in mtDNA content (p=0.05) when compared to BD II; mtDNA content was slightly decreased in BD I compared to controls (p=0.05). From baseline to endpoint, there was an increase in ETC complex I activity (p=0.02), a decrease in TBARS (p=0.02) and SOD (p=0.03) and an increase in NO (p=0.02), without change in other parameters. After treatment, TBARS was decreased in responders compared to non-responders (p=0.02) and decreased in BD II compared to BD I (p=0.04). Discussion: In short-term BD few alterations were observed on biomarkers. The findings suggest increase on CAT and GPX in short-term bipolar depression and mitochondrial content decrease in BD I when compared to BD II, which deserve other studies for confirmation. The results reinforce a lithium\'s neuroprotective role and suggest that lithium increases ETC complex I activity and NO levels in bipolar depression. Moreover, lithium reinforced its role as antioxidant and as a modulator of antioxidant enzymes in BD