Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2016-09-09T12:00:57Z No. of bitstreams: 1 Augusto Duarte Faria.pdf: 509764 bytes, checksum: abeb590f27771e351e51bf4817e0bfa8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-09T12:00:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Augusto Duarte Faria.pdf: 509764 bytes, checksum: abeb590f27771e351e51bf4817e0bfa8 (MD5) Previous issue date: 2013-09-27 / Objectives: The aim of this report is to evaluate biological rhythm disruption in a case-­‐ control study nested in a population-­‐based cross-­‐section of people aged 18 to 24 years old. Methods: Caseness was confirmed with the Structured Clinical Interview for DSM-­‐IV (SCID). The Biological Rhythm Interview Assessment in Neuropsychiatry (BRIAN) was used to measure biological rhythm. The severity of depressive symptoms was measured with the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), and to assess the intensity of manic symptoms we utilized the Young Mania Rating Scale (YMRS). The Linear Regression was elaborated to account for potential confounders. Results: The sample consisted of 231 subjects. Of these, 94 were control subjects, 82 had major depression and 55 had bipolar disorder (33 type I and 22 type II). Irregular biological rhythm was associated with a diagnosis of bipolar disorder (40.40±9.78; p<0.001) and major depression (36.39±9.22; p>0.001) when compared with healthy controls (27.67±6.88). Furthermore, the severity of depression symptoms was highly correlated with the total BRIAN scores (r=0.592; p>0.001). Discussion: This population-­‐based study further reinforces the notion that bipolar disorder and major depression are associated with impairment in biological rhythm. / .

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:22:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 437835.pdf: 1412504 bytes, checksum: 3f0f3ddc8d0400b47e95aceb98f41ddd (MD5) Previous issue date: 2012-03-06 / The BD with the onset in childhood and adolescence causes considerably serious damages to the emotional growth and development of these individuals. Stressful life events (SLE) have been associated to the appearance of psychopathologies, mainly affective ones, by worsening its prognosis and aggravating the illness course. Although there is scientific relevance in the theme, the studies on juvenile bipolar disorder and life events are scarce in the literature. SLE occurred during childhood and adolescence may be classified as an exposure to a unique or to different situations that cause stress to the organism and exceed the child s or adolescent s capacity to understand and handle such event. For aproximately 40 years, the researches on life events have been focusing their interest in etiological issues about psychiatric morbidity in general, through the understanding of genetic and environmental interactions. However, while verifying the studies from these decades of scientific production, a considerable gap can be noticed, regarding the instruments and assessing measures referring to such events. Studies demonstrate a positive association between the presence of a toxic environment and the neuropsychophysiological vulnerability. Even though many of studies propose to verify the adverse events occurred during life, it is noticed the lack of a consensual instrument in the literature for this measure. The beginning of this work had the purpose to translate and adapt to the Portuguese language an instrument denominate Stressful Life Events Schedule (SLES), that investigates the SLE occurred in adolescents in the last 12 months, in order to strongly implement and support with a greater robustness the studies of this theme. The instrument showed as an useful 9 tool, in an general manner, the items had a good equivalence among the versions. The appreciation of conceptual equivalence and of items enabled linguistic adjustments and terminological adaptations of some terms. Further study is required to evaluate the other psychometric properties of the SLES in our culture. The second article indicated association between the humor symptomatology and global functioning to the SLE occurred in the last year in 23 adolescents with BD and 20 healthy controls without psychopathology. To evaluate the life events it was used the SLES-Adolescents, through having a face to face interview, that is accompanied with a scale having 79 SLE. To verify the severity of impact of these SLE, each item had a four point scale (not at all, a little, somewhat and a lot). This data revealed a frequency of SLE significantly higher in bipolar adolescents than in the healthy controls. Besides that, a positive association between the number of SLE and the seriousness of maniac depressive symptoms, as well as a reduction of the global functioning of individuals with humor disorder was detected. The occurrence of SLE appears associated with maniac and depressive symptoms as well as the reduction of the overall functioning of the individual assailed by bipolar disorder. Finally, this dissertation has the purpose of contributing to an acknowledgment of the psychosocial vulnerability factors associated with bipolar disorder in adolescence. / O transtorno bipolar com in?cio na inf?ncia e adolesc?ncia (TBIA) prejudica o crescimento emocional e o desenvolvimento desses indiv?duos de forma consider?vel. Eventos de vida estressantes (EVE) t?m sido associados ao desencadeamento de psicopatologias, piorando seu progn?stico e agravando ainda mais o intercurso da doen?a. Embora o tema tenha relev?ncia cient?fica, na literatura ainda s?o escassos os estudos sobre TBIA e eventos de vida. Os EVE ocorridos durante a inf?ncia e adolesc?ncia podem ser classificados como uma exposi??o a uma ?nica ou a diferentes situa??es que causam estresse no organismo e que excedem a capacidade da crian?a ou adolescente de compreender e lidar com este evento. H? aproximadamente 40 anos, as pesquisas sobre eventos de vida, v?m focando seu interesse nas quest?es etiol?gicas de morbidades psiqui?tricas em geral, atrav?s do entendimento das intera??es gen?ticas e ambientais. Ao verificar os estudos dessas d?cadas de produ??o cient?fica percebe-se uma lacuna quanto aos instrumentos e medidas de avalia??o desses eventos. Os estudos demonstram uma associa??o positiva entre a presen?a de um ambiente t?xico e a vulnerabilidade neuropsicofisiol?gica. O in?cio desse trabalho teve por objetivo traduzir e adaptar para a l?ngua portuguesa um instrumento denominado Stressful Life Events Schedule (SLES) que investiga os EVE ocorridos em adolescentes nos ?ltimos 12 meses, a fim de implementar e embasar com maior robustez os estudos desta tem?tica. O instrumento mostrou-se uma ferramenta ?til, de modo geral, e os itens obtiveram boa equival?ncia entre as vers?es. A aprecia??o da equival?ncia conceitual e de itens propiciou ajustes ling??sticos e adapta??es terminol?gicas de alguns termos. Futuros estudos s?o necess?rios para avaliar as demais 7 propriedades psicom?tricas do SLES na nossa cultura. O segundo artigo emp?rico indica a associa??o entre a sintomatologia de humor e o funcionamento global aos EVE ocorridos no ?ltimo ano em 23 adolescentes bipolares e 20 controles sem psicopatologia. Para avalia??o dos eventos de vida utilizou-se o SLES-Adolescentes (SLES-A) sendo uma entrevista face a face, que ? acompanhada por uma escala contendo 79 EVE. Para verificar a intensidade do impacto desses EVE, cada item acompanhava uma escala de quatro pontos (nem um pouco, um pouco, bastante e muito). Os resultados apontaram uma alta correla??o entre o n?mero de EVE, os preju?zos funcionais e a sintomatologia do humor do transtorno bipolar. Quanto mais EVE relatados, maior n?mero de sintomas depressivos e man?acos e pior funcionamento global do indiv?duo com TB. Os EVE dependentes nesses jovens bipolares (M= 6.82;DP=4.19) apresentaram-se tr?s vezes maiores do que na amostra controle (M=2.25;DP=2.53) (p=0.000). Os EVE de alto impacto ocorreram numa propor??o de quatro vezes mais nos adolescentes com TB (M=8.78;DP=7,32) do que nos controles (M=2.20;DP=4.00) (p=0.000). Por fim, n?o se trata de pensar em uma rela??o de causalidade, mas sim na rela??o entre o funcionamento psicossocial adverso associado ao curso da doen?a. Esta disserta??o tem como finalidade a contribui??o para um reconhecimento dos fatores de vulnerabilidade psicossocial associados ao TB na adolesc?ncia.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:22:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 442430.pdf: 2901047 bytes, checksum: 0f5e0d3b0614a4d95933001aba51b1d6 (MD5) Previous issue date: 2012-08-29 / The development of mental health policies relies on information concerning prevalence and distribution of mental health disorders in the general population. In the past few decades there has been a growing interest in the epidemiology of Humor Disorders and, in special, in the prevalence of Bipolar Disorders (BD). This interest has followed the accumulated researchbased evidence that sub threshold forms of the disorder comprise a wider syndrome named Bipolar Spectrum (BS) and are not detected via the most used standardized criteria. Nevertheless, there is little information in Brazil regarding both BD and BS and, in particular, there is a lack of research about its prevalence and associated factors. Therefore, this study aimed to investigate the prevalence of both BD and BS in a sample of health care users of Porto Alegre city/Brazil. Three studies (one theoretical and two empirical) were developed and presented in manuscript format. The first paper consists of a systematic review of 14 years of publications about the prevalence of BD and BS in population studies. A total of 18 studies met inclusion criteria and the results revealed variable findings with the greater prevalence being 7,5% and 15,1%, respectively. The second paper investigated the prevalence of BD and its subtypes via the diagnostic criteria established by the SCID, and the association between BD and demographic variables, health and intervention indicators. Results revealed a lifetime prevalence of 17,0% for any BD, 4,8% for BDI I, 8,8% for BD II and 3,4% for BD NOS. Being female, young and religious emerged as moderators for the prevalence of BD. Among health and intervention indicators, smoking, taking part in psychological or psychiatric treatment, use of medication and admission in mental health hospital were associated with any BD. The third paper presents the prevalence of BS accessed via the Hypomania Checklist (HCL-32) and the relationship between BS diagnosis and BD categorical diagnosis accessed via the SCID, as well as demonstrated the psychometric properties of the HCL-32. Results revealed good internal consistency for the HCL-32. Using the ?14 threshold a high prevalence of BS was observed (70,0%), whereas using the ?26 threshold the observed prevalence was 10,7%. The three studies suggest a high prevalence of both BD and indicate that the use of appropriated instruments for diagnosis of hypomania and its lighter forms may expand this diagnosis for the BS. Findings of this thesis relate to a somewhat small sample and therefore larger studies are needed in an attempt to confirm the prevalence of BD and BS and its associated factors in the Brazilian population. / A formula??o de pol?ticas em sa?de mental depende de informa??es a respeito da frequ?ncia e distribui??o dos transtornos psiqui?tricos na popula??o. Nas ?ltimas d?cadas, tem havido um crescente interesse na epidemiologia dos Transtornos do Humor, principalmente do Transtorno Bipolar (TB), devido ao conhecimento, cada vez maior, por parte dos pesquisadores, de que formas sintom?ticas mais atenuadas deste n?o s?o captadas pelos crit?rios e sistemas diagn?sticos atuais e formam uma dimens?o maior de s?ndromes chamada de Espectro Bipolar (EB). No entanto, no Brasil ainda s?o poucos os estudos acerca do TB e do EB, em especial h? uma lacuna no que diz respeito aos indicadores de preval?ncia e fatores associados. Neste sentido, a presente tese teve como objetivo investigar a preval?ncia do TB e EB em uma amostra de usu?rios de um servi?o de sa?de da cidade de Porto Alegre/RS. Para tanto, foram desenvolvidos tr?s estudos, sendo um te?rico e dois emp?ricos apresentados no formato de artigos. No primeiro artigo ? apresentado o resultado de uma revis?o sistem?tica de publica??es nos ?ltimos 14 anos que objetivou investigar achados sobre as preval?ncias do TB e do EB em estudos populacionais. Um total de 18 estudos foram selecionados e os resultados indicaram dados heterog?neos na preval?ncia do TB e EB com taxas variando entre 7,5% e 15,1%, respectivamente. O segundo artigo apresenta as preval?ncias dos subtipos do TB segundo o diagn?stico categ?rico baseado na SCID, o efeito sobre o transtorno de vari?veis demogr?ficas e a rela??o entre a preval?ncia deste transtorno e indicadores de sa?de e interven??o psicoter?pica. Os resultados indicaram preval?ncia para a vida para Qualquer TB de 17,0%, sendo 4,8% para TB I, 8,8% para TB II e 3,4% para o TB SOE. Ser do sexo feminino, jovem e n?vel de religiosidade emergiram como moderadores importantes para a preval?ncia de TB. Dentre as vari?veis de sa?de e interven??o, uso de tabaco, tratamento psicol?gico ou psiqui?trico passado ou presente, uso de medica??o e interna??o psiqui?trica est?o associados ao TBO. O terceiro artigo apresenta as preval?ncias do EB, na mesma amostra populacional, obtidas atrav?s do instrumento Hypomania Checklist (HCL-32) e a rela??o do diagn?stico espectral com o diagn?stico categ?rico de TB, estabelecido atrav?s da SCID, al?m de apresentar evid?ncias de validade de construto e propriedades psicom?tricas do HCL-32. Os resultados indicaram que o HCL-32 demonstrou uma boa consist?ncia interna. No ponto de corte ?14 observou-se uma preval?ncia muito alta do espectro bipolar (70,0%), enquanto no ponto de corte ?26 a preval?ncia foi de 10,7%. Observa-se atrav?s dos tr?s estudos uma preval?ncia elevada do TB e sugere-se que o uso de instrumentos adequados de detec??o de hipomania em suas formas atenuadas possa ampliar este diagn?stico para o j? reconhecido EB. Os achados desta tese, em uma amostra reduzida da popula??o local, estimulam que estudos maiores sejam feitos no Brasil, objetivando a obten??o de preval?ncias do TB e do EB e suas vari?veis sociodemogr?ficas.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença psiquiátrica grave, altamente incapacitante que está associada com diversas comorbidades médicas e altas taxas de suicídio. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente elucidada, inúmeros estudos têm mostrado alterações no sistema imune de indivíduos com TB. A resposta crônica destes indivíduos ao estresse parece gerar um aumento da inflamação sistêmica bem como da neuroinflamação. A micróglia ativada devido aos estímulos inflamatórios contínuos deve ocasionar diferentes prejuízos tanto bioquímicos quanto funcionas. Os macrófagos, primeira linha de defesa, são células de característica plástica de extrema importância do sistema imune e podem ser estimulados a polarizar para diferentes formas com liberação de fatores pró e antiinflamatórios, estimulando ou mantendo a homeostase no ambiente agredido de alguma forma. Desta forma, nosso trabalho buscou investigar a resposta fenotípica dos macrófagos contra o meio ambiente pró-inflamatório sistêmico observado no plasma de pacientes bipolares eutímicos, maníacos e depressivos em comparação aos controles. A amostra incluiu 5 controles saudáveis, 8 pacientes bipolares remetidos, 5 pacientes maníacos e 5 pacientes depressivos. As citocinas e quimiocinas de RNAm em células U937 tratadas com plasma mostraram um padrão de expressão diferente relativo entre controles saudáveis e pacientes com TB. As citoquinas inflamatórias tais como IL-1β e TNF-α, em pacientes bipolares maníacos e depressivos demonstram maiores quantidades de IL-1β mRNA do que os pacientes eutímicos e pacientes depressivos induziram maiores quantidades de RNAm de TNF-α do que os pacientes eutímicos em células U937. Já a expressão das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 no plasma de pacientes com TB depressivos, demostraram ser de menor expressão significativa no grupo de pacientes maníacos quando comparados a controles e pacientes bipolares eutímicos. Nossos resultados sugerem que as citocinas periféticas devem modular a polarização M1 ou M2 de macrófagos no TB. / Bipolar Disorder (BD) is a severe and highly incapacitating psychiatric disorder which is associated with the presence of medical comorbidities. The progression of BD is related to an important cognitive deficit and also to biological and clinical manifestations that lead to treatment resistance and worse prognosis. Immune disturbances have been widely observed and investigated in BD patients. Chronic inflammatory responses induce neuroinflammation, mainly by pro-inflammatory microglial activation, and result in biochemical and functional impairment. Macrophages are the first line of defense of the immune system and exhibit cell plasticity. As well, microglia represents the resident macrophage of the central nervous system been responsible for its protection. Both cells can be stimulated to polarize into two different phenotypes, mainly pro- and anti-inflammatory, maintaining the homeostasis under physiologic and pathologic conditions. Therefore, we aimed to investigate macrophages phenotypical response when submitted to BD patients plasma in different episodes, which is considered a pro-inflammatory environment, and healthy controls plasma. Subjects included healthy controls (n=5), remitted BD patients (n=8), manic patients (n=5) and depressive patients (n=5). The mRNA expression of chemokynes and cytokines from U937 cells treated with BD patients plasma were different from those submitted to healthy controls plasma. Higher mRNA expression of IL-1β was observed in those cells submitted to manic and depressive BD patients plasma when compared to euthymic patients. Also, depressive BD patients plasma induced higher expression of TNF-α compared to euthymic patients. However, chemokynes expression, such as CXCL9 and CXCL10, were reduced in depressive BD patients. However, chemokynes expression, such as CXCL9 and CXCL10, were reduced in depressive BD patients. Inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α in bipolar manic and depressive patients demonstrate higher amounts of IL-1β mRNA that euthymic patients and depressive patients induced higher amounts of TNF-α mRNA levels than the patients in euthymic U937. Since the expression of CXCL9 and CXCL10 chemokines in plasma from patients with depressive TB, proved less significant expression in the group of manic patients when compared to controls and euthymic bipolar patients.

A disfunção do sistema imune inato e a neuroinflamação tem sido cada vez mais reconhecidas como elementos importantes na fisiopatologia do transtorno bipolar (TB). Como componentes essenciais da imunidade inata, os macrófagos tem múltiplas funções tanto na inibição como na promoção da proliferação celular e na reparação tecidual, sendo a diversidade e a plasticidade características marcantes deste tipo celular. A polarização M1 clássica e a polarização alternativa M2 de macrófagos representam dois extremos de um estado dinâmico na mudança da ativação dos mesmos. Os macrófagos do tipo M1 sintetizam citocinas próinflamatórias que inibem a proliferação de células circundantes e danificam tecidos, enquanto os macrófagos do fenótipo M2 liberam citocinas antiinflamatórias que podem promover reparo tecidual. Um desequilíbrio da polarização M1-M2 dos macrófagos é frequentemente associado a várias doenças ou condições inflamatórias. O objetivo desta tese foi, além de revisar a importância da inflamação sistêmica na modulação da resposta inflamatória da microglia/macrófagos e consequentemente seu potencial envolvimento na fisiopatologia do TB, avaliar o perfil de polarização M1/M2 em cultura de macrófagos de sujeitos com TB comparados a indivíduos saudáveis. Monócitos foram isolados a partir de sangue periférico de dez sujeitos com TB e dez indivíduos saudáveis e diferenciados em macrófagos através da adição de fator estimulante de colônia de macrófagos (MCSF) ao meio de cultura. Para induzir a polarização M1 ou M2, as culturas foram incubadas com IFN-y e LPS ou IL-4 respectivamente. Após a incubação, recolheram-se os sobrenadantes e mediram-se as citocinas (IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α) por ensaio multiplex. A secreção das citocinas IL-1β, TNF-α e IL-6 características do protótipo M1 e citocinas IL-10 do protótipo M2 foram semelhantes entre os pacientes e os controles. Utilizou-se a razão TNF-α / IL-10 do fenótipo M1 para refletir o estado inflamatório dos participantes. Não foi observada diferença entre os grupos (p=0,627). Duas hipóteses diferentes poderiam explicar esses resultados: todos os pacientes incluídos neste estudo representam um estágio inicial da doença como evidenciado pela pontuação FAST total inferior a 11. De acordo com o modelo de estadiamento em TB, as alterações biológicas (incluindo a inflamação) parecem estar relacionadas com os episódios de humor e progressão da doença. Juntamente com estudos anteriores, os nossos dados sugerem que os pacientes nos estágios iniciais ainda preservam a função do sistema imunológico sem apresentar um desequilíbrio a favor do perfil de macrófagos M1 como tem sido observado em pacientes no estágio tardio, destacando a relevância da intervenção precoce no TB. Ainda, estes pacientes estavam em tratamento com estabilizadores de humor e é plausível especular que esses fármacos exerçam efeitos sobre a polarização de macrófagos. Estudos futuros em pacientes drug-free são essenciais para avaliar esta questão. Em conclusão, nossos achados sugerem que os pacientes TB não apresentam desequilíbrio na polarização dos macrófagos em favor do fenótipo pró-inflamatório M1. O fato de todos estes pacientes estarem em estágios iniciais da doença reforça os efeitos protetores da intervenção precoce no TB na prevenção de alterações do sistema imune e, consequentemente, na progressão da doença. / Innate immune system dysfunction and neuroinflammation have been recognized as important elements in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). As essential players of innate immunity, macrophages have multiple roles in inhibition and promotion of cell proliferation and tissue repair. The classical M1 polarization and the M2 alternative polarization of macrophages represent two extremes of a dynamic state in their change of activation. M1 macrophages synthesize proinflammatory cytokines that inhibit the proliferation of surrounding cells and damage tissues, whereas macrophages of the M2 phenotype release antiinflammatory cytokines that may promote tissue repair. An imbalance of the M1-M2 polarization of macrophages is often associated with various diseases or inflammatory conditions. The aim of this thesis was to review the importance of systemic inflammation in modulating the inflammatory response of microglia/ macrophages and consequently their potential involvement in the pathophysiology of BD, and also evaluate the M1/M2 polarization profile in macrophages of patients with BD compared to healthy individuals. Blood monocytes were obtained from ten BD patients and ten healthy controls. These cells were activated/polarized into the M1 (IFNγ + LPS) or M2(IL-4) phenotype. Supernatants were collected and the cytokines (IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α) were measured by multiplex assay. Secretion of the IL- 1β, TNF-α, IL-6 and IL-10 were similar between patients and controls. The TNF-α/IL- 10 ratio of the M1 phenotype was used to reflect the inflammatory state of the participants. There was no difference between groups (p = 0.627). Two hypotheses could explain these results: all patients included in this study represent an early stage of disease as evidenced by the FAST score below 11. According to the BD staging model, biological changes (including inflammation) appear to be related to mood episodes and disease progression. Together with previous studies, our data suggest that patients in early stages of BD still preserve immune system function without presenting an imbalance in favor of M1 macrophages as has been observed in latestage patients, highlighting the relevance of early intervention. Moreover, these patients were under treatment with mood stabilizers and it is plausible to speculate that these drugs have effects on macrophage polarization. Future studies in drug-free patients are essential to assess this issue. In conclusion, our findings suggest that BD patients do not present imbalance in macrophage polarization in favor of the M1 proinflammatory phenotype. The fact that all these patients are in the early stages of the disease reinforces the protective effects of early intervention in BD to prevent changes in the immune system and, consequently, prevent the progression of the disease.

Objetivos: Comparar os níveis séricos de citocinas entre voluntários saudáveis e em pacientes bipolares tipo 1 em mania, depressão e eutimia. Comparar os níveis séricos de quimiocinas entre voluntários saudáveis e pacientes bipolares tipo 1 em eutimia. Metodologia: Sessenta e um pacientes bipolares foram recrutados para a avaliação dos níveis séricos de citocinas. Desses, 24 estavam eutímicos, e 23 e 24 estavam em mania e depressão, respectivamente. Este grupo foi comparado a outro, composto por 25 voluntários saudáveis. As seguintes citocinas foram exainadas através de citometria de fluxo: TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-gama e comparadas entre os grupos. Além dessa análise, 30 pacientes bipolares tipo 1 foram comparados a igual número de voluntários saudáveis para estudar os níveis séricos das seguintes quimiocinas: CCL2, CCL3, CCL8, CCL 9, CCL10, CCL11 e CCL24, dosadas através de ELISA sandwich. Resultados: Duarnte a mania, as citocinas pró-inflamatórias IL-2, IL-4 e IL-6 estavam elevadas nos pacientes com TB em comparação com o grupo de voluntários saudáveis. Já os pacientes em episódio depressivo, apresentavam somente elevação da IL-6. Não houve modificação dos níveis de citocinas nos pacientes eutímicos, exceto pelo aumento da IL-4. Quanto as quimiocinas, enquanto os níveis séricos de CXCL10 estavam elevados nos pacientes bipolares, os níveis de CCL24 estavam diminuídos. / Objectives: Compare serum levels of cytokines between healthy volunteers and patients with bipolar disorder type 1 in mania, depression and euthymia. Compare serum levels of chemokines between healthy volunteers and bipolar patients in euthymia. Methods: Sixty-one bipolar patients were recruited for assessment of serum cytokine levels. Of these, 14 were in euthymic state, 23 and 24 were in manic and depressive episodes, respectively. A healthy comparison group included 25 healthy volunteers. Cytokines involved in Th1/Th2 balance, such as TNF- , IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN- , were examined by flow cytometry. In addition, serum chemokine levels of 30 euthymic patients with BD type I and 30 healthy volunteers were investigated and compared. The chemokines assessed were CCL2, CCL3, CCL8, CCL 9, CCL10, CCL11, and CCL24. Results: During mania, proinflammatory cytokines, IL-2, IL-4 and IL-6, were increased in comparison with healthy subjects. Patients in depressive episode showed only increased IL-6 levels. There were no significant differences in cytokine levels between patients in remission and healthy subjects, except for IL-4. Regarding chemokines, patients with BD showed significant differences in chemokine levels when compared with healthy subjects. While serum levels of CXCL10 were increased, CCL24 levels were lower in bipolar patients when compared with controls. There was no statistical difference in the serum levels of CCL2, CCL3, CCL24, CXCL9, and CXCL11 between patients and controls.

Déficits neurocognitivos persistentes, em distintas áreas do funcionamento cognitivo, têm sido descritos no Transtorno do Humor Bipolar, encontrando-se evidências de que o prejuízo cognitivo está relacionado a um pior funcionamento psicossocial. Este é o primeiro estudo em uma amostra brasileira que buscou avaliar e comparar o funcionamento cognitivo global em pacientes com Transtorno do Humor Bipolar (THB) com sintomas depressivos, eutímicos e indivíduos sem patologia psiquiátrica. Este estudo foi desenvolvido com pacientes pertencentes ao Programa de Tratamento do Transtorno do Humor Bipolar (PROTHABI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, sob orientação do Prof. Dr. Flávio Kapczinski.Para tanto, foi realizada uma extensa avaliação, por meio de protocolos padrões bem como da Escala de Inteligência Wechsler para Adultos – terceira edição. Foi encontrada uma ampla diminuição nas funções cognitivas em ambos os grupos de pacientes com THB em relação ao grupo de indivíduos sem patologia psiquiátrica, não havendo diferença significativa entre os grupos de pacientes. Foram encontrados prejuízos cognitivos tanto na área verbal com na área executiva da cognição. As dificuldades cognitivas observadas apontam para um prejuízo global no funcionamento cognitivo, independente da presença de sintomas, sugerindo estabilidade ou cronicidade dos déficits cognitivos.

Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2016-11-11T11:14:08Z No. of bitstreams: 1 MARCO SALEH RIBEIRO.pdf: 1233321 bytes, checksum: aebd2e7f49d852825cab51345cf5eebc (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-11T11:14:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARCO SALEH RIBEIRO.pdf: 1233321 bytes, checksum: aebd2e7f49d852825cab51345cf5eebc (MD5) Previous issue date: 2015-08-31 / Bipolar disorder is a psychiatric illness associated with alternate states of depression and mania/hypomania episodes. Glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) and synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25) are associated respectively, with the modulation of gene expression and neural plasticity in the pathogenesis of mood disorders. Curcumin, active compound extracted from Curcuma longa, has been described as a neuroprotective agent in neurodegenerative disorders, although their mechanisms of action are not completely elucidated. In this study we investigate the impact of ketamine-induced model of mania on GSK-3β and SNAP-25 immunocontent, and assess in this model the neuroprotective effect of Curcumin pretreatment. Rats received peanut oil (vehicle), curcumin 20 or 50 mg/kg (p.o.), once a day for 14 days. From the 8th to the 14th day the animals also received saline or ketamine (25 mg/kg i.p.), once a day. On the 15th day of treatment, the animals received a single injection of ketamine or saline and the locomotor activity was assessed in the open-field apparatus after 30 min. Immunodetection of the proteins pGSK-3β and SNAP-25 were evaluated by Western Blotting in the prefrontal cortex (PFC) and the hippocampus (HP). The administration of Curcumin in doses of 20 and 50 mg/kg prevented the hyperlocomotion induced by ketamine in the open-field test. In addition, both doses of Curcumin prevented the decrease in density of pGSK-3β and SNAP-25 ketamine-induced in PFC and HP. In conclusion, our results show that Curcumin prevents hyperlocomotion and presents a neuroprotective effect by restoring SNAP-25 density probably via modulation of GSK-3β. / O transtorno bipolar é uma doença psiquiátrica associada a estados alternados de episódios de depressão e mania / hipomania. O glicogênio sintase quinase 3β (GSK-3β) e proteína associada a sinaptossomas de 25 (SNAP-25) estão associados, respectivamente, com a modulação da expressão gênica e a plasticidade neural na patogênese de perturbações do humor. A curcumina, composto ativo extraído de Curcuma longa, tem sido descrito como um agente neuroprotetor em desordens neurodegenerativas, embora o seu mecanismo de ação não está completamente elucidado. Neste estudo foi investigado o impacto do modelo induzida por cetamina de mania em GSK-3β e SNAP-25, e avaliado neste modelo, o efeito neuroprotetor da curcumina pré-tratamento. Os ratos receberam óleo de amendoim (veículo), curcumina 20 ou 50 mg / kg (p.o.), uma vez por dia durante 14 dias. A partir do dia 8 ao dia 14 os animais também receberam solução salina ou cetamina (25 mg / kg i.p.), uma vez por dia. No 15º dia de tratamento, os animais receberam uma única injeção de cetamina ou uma solução salina e a atividade locomotora foi avaliada no aparelho campo aberto após 30 min. Imunodetecção das proteínas pGSK-3p e SNAP-25 foram avaliadas por Western Blotting no córtex pré-frontal (PFC) eo hipocampo (HP). A administração da curcumina, em doses de 20 e 50 mg / kg preveniu o hiperlocomoção induzida por cetamina no teste de campo aberto. Além disso, ambas as doses de curcumina evitou a diminuição da densidade de pGSK-3β e SNAP-25 em PFC e HP induzida por cetamina. Em conclusão, os nossos resultados mostram que a curcumina impede hiperlocomoção e apresenta um efeito neuroprotector, restaurando SNAP-25, provavelmente, através da modulação da densidade de GSK-3β.

O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica e debilitante frequentemente associada a comorbidades psiquiátricas e múltiplas doenças clínicas. Estudos recentes têm apontado para um impacto significativo das condições médicas gerais no curso e prognóstico do TB, bem como há um corpo crescente de evidências demonstrando as influências dos episódios de humor e de seu tratamento na incidência e morbidade das comorbidades físicas. No entanto, os estudos ainda são iniciais e ainda há uma carência de dados epidemiológicos e clínicos acerca dessas associações, particularmente no nosso meio. A presente tese é composta por três estudos: 1) um estudo da prevalência e dos correlatos clínicos associados a fatores de risco cardiovascular em duas amostras de pacientes bipolares; 2) uma avaliação da associação entre obesidade e suicidalidade em pacientes bipolares; 3) um estudo da prevalência e dos fatores associados às comorbidades clínicas em pacientes bipolares. Em conjunto, os resultados dos estudos apontam para uma elevada prevalência de fatores de risco cardiovasculares e condições médicas gerais em pacientes bipolares, além da relação entre doenças físicas e características demográficas, clínicas e fatores de gravidade, tais como idade, gênero, tempo de duração da doença, suicidalidade, padrão de uso de medicação e comorbidades psiquiátricas. Nossos achados fornecem dados adicionais para a compreensão da relação entre transtorno bipolar e comorbidades clínicas, enfatizando a necessidade tanto de uma abordagem mais ampla e integral do transtorno quanto do desenvolvimento de estratégias mais eficazes de prevenção e tratamento. / Bipolar disorder (BD) is a chronic and debilitating illness frequently associated to multiple psychiatric comorbidities and clinical diseases. Recent studies have pointed out the significant impact o general medical conditions on BD course and prognosis and there is a growing body of evidence showing the influence of mood episodes and their treatment on incidence and morbidity of medical comorbidities. However, most studies are preliminary and there is still a lack of epidemiological and clinical data about these relationships, particularly in Brazil. This thesis comprises three studies: 1) a study on the prevalence and clinical correlates of cardiovascular risk factors in two samples of BD patients; 2) an evaluation about the association of obesity and suicidality in patients with BD; 3) a study on the prevalence and clinical correlates of clinical comorbidities in BD patients. Taken together, the results show an elevated prevalence of cardiovascular risk factors and general medical conditions in BD patients and stress the associations among physical disease, demographic and clinical variables and correlates of severity such as age, gender, duration of illness, medication prescription pattern and psychiatric comorbidities. Our findings provide additional data to the undestanding of the relationship between BD and clinical comorbidities emphasizing the need for both a comprehensive approach to BD and the development of more effective prevention and treatment strategies.

Objetivos: Comparar os níveis séricos de citocinas entre voluntários saudáveis e em pacientes bipolares tipo 1 em mania, depressão e eutimia. Comparar os níveis séricos de quimiocinas entre voluntários saudáveis e pacientes bipolares tipo 1 em eutimia. Metodologia: Sessenta e um pacientes bipolares foram recrutados para a avaliação dos níveis séricos de citocinas. Desses, 24 estavam eutímicos, e 23 e 24 estavam em mania e depressão, respectivamente. Este grupo foi comparado a outro, composto por 25 voluntários saudáveis. As seguintes citocinas foram exainadas através de citometria de fluxo: TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-gama e comparadas entre os grupos. Além dessa análise, 30 pacientes bipolares tipo 1 foram comparados a igual número de voluntários saudáveis para estudar os níveis séricos das seguintes quimiocinas: CCL2, CCL3, CCL8, CCL 9, CCL10, CCL11 e CCL24, dosadas através de ELISA sandwich. Resultados: Duarnte a mania, as citocinas pró-inflamatórias IL-2, IL-4 e IL-6 estavam elevadas nos pacientes com TB em comparação com o grupo de voluntários saudáveis. Já os pacientes em episódio depressivo, apresentavam somente elevação da IL-6. Não houve modificação dos níveis de citocinas nos pacientes eutímicos, exceto pelo aumento da IL-4. Quanto as quimiocinas, enquanto os níveis séricos de CXCL10 estavam elevados nos pacientes bipolares, os níveis de CCL24 estavam diminuídos. / Objectives: Compare serum levels of cytokines between healthy volunteers and patients with bipolar disorder type 1 in mania, depression and euthymia. Compare serum levels of chemokines between healthy volunteers and bipolar patients in euthymia. Methods: Sixty-one bipolar patients were recruited for assessment of serum cytokine levels. Of these, 14 were in euthymic state, 23 and 24 were in manic and depressive episodes, respectively. A healthy comparison group included 25 healthy volunteers. Cytokines involved in Th1/Th2 balance, such as TNF- , IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN- , were examined by flow cytometry. In addition, serum chemokine levels of 30 euthymic patients with BD type I and 30 healthy volunteers were investigated and compared. The chemokines assessed were CCL2, CCL3, CCL8, CCL 9, CCL10, CCL11, and CCL24. Results: During mania, proinflammatory cytokines, IL-2, IL-4 and IL-6, were increased in comparison with healthy subjects. Patients in depressive episode showed only increased IL-6 levels. There were no significant differences in cytokine levels between patients in remission and healthy subjects, except for IL-4. Regarding chemokines, patients with BD showed significant differences in chemokine levels when compared with healthy subjects. While serum levels of CXCL10 were increased, CCL24 levels were lower in bipolar patients when compared with controls. There was no statistical difference in the serum levels of CCL2, CCL3, CCL24, CXCL9, and CXCL11 between patients and controls.