Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette recherche avait pour objectif de mieux connaître l'épidémiologie des traumatismes par accident de la route chez l'enfant. Pour cela, des analyses ont été réalisées à partir des données d'une grande qualité : le Registre du Rhône. Les incidences de traumatismes routiers chez les enfants ont été calculées. La localisation et la nature des lésions ont été finement décrites, en fonction du type d'usager de la route. Le deuxième objectif était d'identifier des facteurs de risque de traumatisme sévère et de séquelles. Les handicaps secondaires aux traumatismes routiers ont été étudiés à partir d'une étude de cohorte prospective multicentrique conduite dans douze villes françaises, incluant 139 enfants sévèrement traumatisés de la route et admis en réanimation pédiatrique. Les déficiences fonctionnelles, comportementales et cognitives ainsi que les degrés d'incapacités et les retentissements sur la famille et la scolarité, ont été évalués six mois et un an après l'accident. Les différents outils d'évaluation ont montré leur complémentarité pour apprécier la réalité des handicaps. Des facteurs de risque de séquelles à un an ont été identifiés permettant de cibler les enfants qui devraient bénéficier d'une prise en charge et d'un suivi particuliers. Des recommandations pour la prévention ont pu être élaborées, concernant particulièrement l'utilisation des dispositifs de protection en voiture, à deux-roues, les modalités de prise en charge en fonction des facteurs de gravité et les modalités de traitement en phase aiguë.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire jouant un rôle délétère dans de nombreuses pathologies. Nous nous sommes intéressés à l'inhibition du TNF-α à l'aide de variants du récepteur soluble de type I du TNF-α (hTNFR-Is) administrés par thérapie génique non virale. Trois variants ont été étudiés: un monomère hTNFR-Is, correspondant au récepteur soluble physiologique, une protéine chimérique hTNFR-Is/mIgG1, dont l'efficacité par administration protéique est reconnue, et une forme dimérique obtenue par association de deux fragments hTNFR-Is à l'aide d'un espaceur polyglycine. La vectorisation des plasmides codant ces variants a été étudiée par différentes voies afin d'obtenir un effet systémique (électrotransfert intramusculaire, greffe de cellules autologues), ou un effet local (électrotransfert intra-articulaire (genou de souris), électrotransfert intra-oculaire). L'électrotransfert intramusculaire permettait d'obtenir une expression de protéine à long terme (supérieure à 6 mois) et dose-dépendante. La protéine chimérique était très stable dans la circulation, et était sécrétée à un taux élevé. Cette procédure n'induisait pas de réponse immune contre la protéine transgénique. Nous avons démontré l'obtention, par électrotransfert intra-articulaire, d'une expression dosedépendante du transgène durant deux semaines. Le passage de la protéine dans la circulation était faible, ce qui était l'objectif de cette approche locale. Aux fortes doses, une réponse immune contre la protéine chimérique était observée. Nous avons montré la faisabilité de l'électrotransfert dans un muscle lisse, le muscle ciliaire de l'œil. L'expression obtenue était uniquement localisée dans le muscle ciblé, et la procédure était sûre (pas d'inflammation ni de dommages observables). L'expression du transgène était supérieure à un mois, sans passage de la protéine dans la circulation. L'électrotransfert intramusculaire de variants du hTNFR-Is était efficace (forme chimérique principalement) dans un modèle de polyarthrite rhumatoïde (arthrite expérimentale au collagène) sur les signes cliniques et histologiques de la maladie, par un unique électrotransfert à l'apparition des signes cliniques de la maladie. La comparaison de ce traitement à l'injection répétée de protéine recombinante illustrait la potentialité d'une approche par thérapie génique, de part son efficacité à long terme. Les approches locale et cellulaire restent à tester dans ce modèle. L'électrotransfert intramusculaire de plasmide codant les hTNFR-Is ne permettait pas d'améliorer la récupération des fonctions motrices après un traumatisme crânien, dans un modèle murin, même si la protéine était détectée dans le cerveau, et capable d'inhiber le TNF-α. Ces résultats sont cependant très préliminaires. L'électrotransfert intra-oculaire du plasmide codant la forme chimérique hTNFR-Is/mIgG1 permettait d'inhiber efficacement les signes cliniques et histologiques dans un modèle expérimental d'uvéite (uvéite expérimentale aux endotoxines). Nos résultats mettent en évidence l'efficacité de l'électrotransfert pour délivrer un gène thérapeutique et obtenir une production locale ou systémique (selon la stratégie utilisée) de protéine thérapeutique. Nos résultats illustrent le potentiel de nouvelles cibles (articulation, muscle lisse de l'œil) pour cette technologie, ce qui est encourageant pour l'application future de l'électrotransfert à d'autres tissus/organes cibles et à d'autres pathologies.

En raison de la complexité de sa pathogenèse, le traumatisme crânien (TC) entraîne de nombreuses lésions cérébrales pour lesquelles il n'existe aucun traitement neuroprotecteur. Il est aujourd'hui clairement établi que la neuro-inflammation est fortement impliquée dans les conséquences post-traumatiques. Cette neuro-inflammation se manifeste entre autres par l'induction de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2). Bien que plusieurs données soient en faveur d'un rôle délétère de cette enzyme au cours de ce processus dévastateur, l'implication de la COX-2 dans les lésions induites par le TC reste encore controversée. Dans un modèle du TC par percussion mécanique chez la souris, nous avons mis en évidence une augmentation précoce et transitoire du contenu cérébral en COX-2 à 6 et 12 heures après le trauma. Cette induction protéique était à l'origine d'une production accrue de la prostacycline. Cependant, l'inhibition préférentielle de COX-2 était sans effet sur l'œdème cérébral et le déficit neurologique, deux indicateurs de pertinence clinique. Ces données montrent que la COX-2 ne peut pas constituer à elle seule une cible intéressante pour le traitement des conséquences post-traumatiques malgré son induction et son activité après le trauma. Par ailleurs, nous avons montré un effet bénéfique induit par l'indométacine au niveau fonctionnel, ce qui est en faveur d'un rôle délétère des COXs dans le déficit neurologique post-traumatique. Cet effet bénéfique peut impliquer uniquement la COX-1 ou en association avec la COX-2. Ces données constituent un argument supplémentaire qui s'ajoute à plusieurs preuves récentes fournies par la littérature en faveur d'un rôle délétère de COX-1 dans la neuro-inflammation. Malheureusement, ce rôle ne pourra pas être confirmé dans notre modèle car les inhibiteurs sélectifs de COX-1 disponibles à ce jour sont inexploitables dans nos conditions expérimentales. Ce travail constitue une nouvelle piste pour évaluer l'intérêt de l'inhibition des COXs au cours de la phase précoce de la prise en charge du patient traumatisé crânien. La bonne tolérance de l'usage à court terme des inhibiteurs de COX, leur disponibilité sur le marché, leur prix abordable, leur simplicité d'administration, leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques bien connus sont des facteurs suscitant un intérêt croissant d'élargir le spectre de leurs utilisations en clinique et de la mise en place de nouveaux essais thérapeutiques dans les années à venir.

La recherche vise à mieux caractériser les troubles neuropsychologiques subjectifs et objectifs des personnes présentant un État de Stress Post-Traumatique (ESPT), selon que cette condition s'accompagne ou non d'un Traumatisme Cranio-Cérébral Léger (TCCL) concomitant. Il est de plus en plus reconnu qu'au-delà des symptômes partagés par ces deux populations cliniques existent des particularités au plan sémiologique. Afin de mieux comprendre les impacts de ces deux conditions, considérées de façon isolée ou concomitante, trois groupes cliniques présentant soit un ESPT, un TCCL, ou les deux conditions simultanément sont invités à participer à une évaluation neuropsychologique exhaustive visant à dresser un bilan de leurs capacités exécutives, attentionnelles et mnésiques. Des questionnaires subjectifs de plaintes cognitives et comportementales relatives à des changements constatés par les participants et leurs proches sont également inclus dans la recherche. La comorbidité médicale et psychologique est contrôlée le plus possible afin d'éliminer les facteurs confondants, qui sont nombreux chez ces populations. La nécessité de considérer les multiples facteurs de comorbidités associées à l'ESPT et au TCCL, tant dans un contexte diagnostique que thérapeutique, constitue un pré-requis essentiel pour une meilleure caractérisation de la nature et des impacts spécifiques de chacune de ces conditions au niveau comportemental et cognitif. En effet, en regard des plaintes comportementales et cognitives documentées lors de la première étude, les résultats suggèrent que les individus atteints d'ESPT se plaignent davantage de troubles d'attention, de mémoire et de dysfonctionnement exécutif, mais qu'étant donné la forte comorbidité anxieuse et dépressive documentée chez les groupes avec ESPT, on ne peut isoler la contribution exacte des symptômes comorbides à ces plaintes. Concernant les difficultés neuropsychologiques objectivées, les résultats soulignent des troubles attentionnels plus importants chez le groupe avec ESPT et chez celui avec TCCL/ESPT que chez le groupe avec TCCL exclusif. Ces troubles d'attention prennent la forme d'un ralentissement du traitement de l'information en contexte d'attention divisée ou d'interférence attentionnelle avec tendance à auto-corriger davantage les réponses produites. Seul le groupe avec double diagnostic présente, en plus des difficultés attentionnelles, un rappel différé déficient d'informations en mémoire à long terme verbale. Puisque les symptômes d'ESPT sont d'intensité légère chez le groupe avec TCCL/ESPT, mais que ce dernier présente, à l'instar du groupe ESPT, des symptômes dépressifs et anxieux importants, une interaction entre la condition de TCCL et les symptômes comorbides (d'ESPT, de dépression et d'anxiété) est invoquée pour expliquer cette plus faible performance à l'épreuve de mémorisation. Une autre explication possible est la récence plus grande du trauma chez le groupe avec double diagnostic. La thèse se divise en cinq chapitres. Après une mise en contexte illustrant Je défi diagnostique et clinique que représente l'ESPT, surtout lorsqu'il s'accompagne d'un TCCL (Chapitre I), une analyse de la littérature décrivant les problèmes posés par la similarité clinique entre les deux conditions est présentée au Chapitre II. Les profils de plaintes cognitives et comportementales recueillis auprès de chacun des groupes et leur proche depuis le trauma sont présentés et discutés au Chapitre III. Suivent ensuite les résultats obtenus par les mêmes groupes cliniques aux épreuves neuropsychologiques objectives (Chapitre IV). Finalement, une discussion des principaux résultats est présentée au dernier chapitre en fonction des différentes hypothèses ou questions de recherche formulées initialement. Le Chapitre V discute certaines implications des résultats au plan clinique à travers une vignette clinique illustrant une démarche de remise en contexte des symptômes apparentés entre les conditions d'ESPT et d'autres conditions comorbides. Cette démarche vise à mieux cerner les manifestations de symptômes d'ESPT tant au moment de l'évaluation qu'au cours du traitement afin de tenter de départager l'influence d'autres facteurs comorbides pouvant être présents et interagir avec l'ESPT, telle une condition médicale ou psychologique concomitante. En conclusion, les résultats de l'étude soulignent l'importance de contrôler les facteurs de comorbidité médicale, neurologique et psychologique chez les groupes présentant des symptômes d'ESPT. Ceci afin de mieux caractériser la contribution de cette condition aux plaintes et difficultés neuropsychologiques objectivées puisque d'autres conditions médicales ou psychologiques peuvent participer à ces troubles en raison de symptômes confondus avec l'ESPT au plan clinique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : État de stress post-traumatique, Traumatisme cranio-cérébral léger, Évaluation neuropsychologique, Troubles cognitifs, Symptômes post-commotionnels.

La mémoire prospective (MP) consiste à se rappeler de réaliser dans le futur une intention formée précédemment alors que l'on est occupé à faire autre chose. Les problèmes de MP comptent parmi les difficultés dont se plaignent le plus souvent les patients ayant subi un traumatisme crâniocérébral (TCC). Bien que l'autonomie fonctionnelle dépende fortement de l'intégrité de la MP, il existe un nombre très limité de tests d'évaluation sensibles, valides et écologiques. Par ailleurs, les rares tests standardisés répertoriés dans la littérature scientifique ne permettent pas de déterminer quelles phases et composantes de la MP s'avèrent spécifiquement altérées après un TCC. D'autre part, en dépit de la prévalence élevée des TCC dans la population générale et des troubles de MP qui en découlent, peu de programmes ciblent spécifiquement la rééducation de la MP mis à part ceux encourageant l'utilisation de stratégies de compensation externes. Afin de remédier à ces lacunes, la première étude de cette thèse avait pour objectif d'élaborer à l'aide de stimuli écologiques un test évaluant indépendamment chaque phase et composante de la MP dans des conditions « event-based » et « time-based », soit le test écologique de mémoire prospective (TEMP). Les résultats de cette étude ont montré que la performance des patients ayant subi un TCC modéré ou sévère en phase chronique (n=30) est inférieure à celle des participants témoins. Plus précisément, ils éprouvent des difficultés à apprendre le contenu des intentions et à récupérer ces dernières au bon moment dans le futur (composante prospective), et ce, particulièrement dans la condition « time-based ». De plus, une fois l'indice détecté, ils récupèrent un nombre moins élevé d'actions associées (composante rétrospective) que les participants témoins, ceci uniquement dans la condition « time-based ». Les analyses corrélationnelles ont révélé que la composante rétrospective était sous-tendue par les processus en mémoire épisodique rétrospective, alors que les fonctions attentionnelles et exécutives, en plus de la mémoire épisodique rétrospective, sous-tendaient aussi la composante prospective. Par ailleurs, la performance au TEMP était significativement corrélée aux résultats obtenus aux questionnaires évaluant la fréquence des oublis prospectifs dans la vie quotidienne remplis par un proche significatif En somme, le TEMP semble constituer un outil d'évaluation sensible aux problèmes de MP qui présente à la fois une bonne validité interne et une bonne valeur écologique. Un programme de rééducation de la MP fondé sur l'apprentissage d'une stratégie d'imagerie mentale a été élaboré dans le cadre de la deuxième étude de cette thèse. À l'aide de tâches de MP graduellement plus complexes et écologiques, dix patients ayant subi un TCC modéré ou sévère en phase chronique ont été entraînés à créer des images mentales interactives représentant l'association entre un indice et une action à accomplir. Le rendement à une tâche écologique de MP (voir étude précédente) des patients ayant bénéficié de ce programme de rééducation a été comparé à celui des patients ayant reçu une brève séance de psychoéducation (condition contrôle). L'hypothèse selon laquelle le programme entraînerait une amélioration plus importante à la condition « event-based » de cette tâche avait été émise au départ. Les patients du groupe rééducation ont obtenu de meilleurs résultats au post-test contrairement aux patients du groupe contrôle dont la performance est demeurée stable. Cependant, les analyses ont révélé que cette amélioration était équivalente dans les deux conditions. Les patients du groupe rééducation et leurs proches ont également rapporté une diminution de la fréquence des oublis prospectifs dans la vie quotidienne après le programme, suggérant ainsi une certaine généralisation des apprentissages dans la vie quotidienne. D'autre part, les effets du programme de MP apparaissent spécifiques, puisque la performance obtenue à la majorité des tâches neuropsychologiques est demeurée équivalente entre le pré et le post-test. En conséquence, les stratégies d'imagerie mentale améliorent le fonctionnement de la MP en renforçant la trace mnésique de l'intention et en induisant un rappel automatique de l'intention. Il est donc possible de bonifier la MP en intervenant sur la composante rétrospective. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : mémoire prospective, évaluation écologique, rééducation cognitive, traumatisme crâniocérébral, imagerie mentale, tests neuropsychologiques

L'objectif de ce travail de recherche consistait à utiliser la réalité virtuelle (simulateur de conduite) afin d'améliorer les capacités attentionnelles de personnes présentant une baisse d'efficience de ces aptitudes (en lien avec l'âge ou la survenue d'un traumatisme crânien) pouvant se répercuter sur la conduite automobile. En référence au modèle de l'attention de Van Zomeren et Brouwer (1994), quatre processus attentionnels (alerte phasique, vigilance, attention sélective et attention divisée) ont été entraînés sur simulateur de conduite lors d'un programme comprenant 9 sessions d'une heure. Un groupe contrôle a effectué un training plus conventionnel sur ordinateur. Les performances des participants (10 patients traumatisés crâniens et 16 personnes âgées de plus de 65 ans) ont été évaluées avant et après le training à partir de trois mesures : une évaluation neuropsychologique, une évaluation sur simulateur de conduite et une évaluation sur route réelle. Le bénéfice de l'entraînement sur les performances aux tests neuropsychologiques s'est avéré limité pour les deux groupes. Concernant l'évaluation sur simulateur, les résultats ont révélé une amélioration des performances plus importante pour les participants entraînés sur simulateur. En revanche, les participants ayant bénéficié du training sur ordinateur ont davantage progressé que ceux entraînés sur simulateur lors de l'évaluation sur route réelle. Les résultats ont été discutés en termes d'approche rééducative et d'automatisation des processus attentionnels. Ce travail permet de conclure quant à la nécessité de poursuivre et d'approfondir les recherches sur la réalité virtuelle et le transfert de l'apprentissage en situation de vie quotidienne.

Nous avons étudié une population de patients Traumatisés Crâniens Sévères (TCS). Le premier objectif était de préciser les mécanismes cognitifs impliqués dans le déficit du partage attentionnel (ou Attention Divisée - AD) chez ces patients TCS, et en particulier d'étudier les relations avec la lenteur cognitive et la charge en Mémoire de Travail (MdT). Nos résultats suggèrent que les composantes MdT et AD seraient deux composantes distinctes et dissociables dans les fonctions exécutives, et donc que les déficits de l'AD et les limitations des ressources en MdT reposeraient sur des déficits cognitifs distincts.<br />Le deuxième objectif était d'évaluer les supports anatomiques et neurophysiologiques du déficit de MdT grâce à l'IRMf et la MEG. Deux résultats principaux se dégagent :<br />1. Le ralentissement cognitif des patients TCS semble toucher tous les processus du traitement de l'information, mais ceux impliquant le cortex préfrontal semblent plus sensibles, suggérant des dysfonctionnements exécutifs plus généraux, et non pas spécifiquement liés à la MdT<br />2. Le réseau pariéto-frontal bilatéral classiquement retrouvé était fortement perturbé chez les patients TCS avec : défaut de latéralisation du cortex préfrontal, hypoactivation de l'ensemble du réseau, présence de régions corticales supplémentaires (fronto-polaire).<br />Les données MEG et IRMf nous indiquent que les patients sont significativement ralentis par rapport aux sujets contrôles, que ce ralentissement est global mais qu'il s'accentue dans les régions préfrontales dont l'activation est déficitaire chez ces patients.