Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’arrêt cardio circulatoire et le traumatisme crânien sont responsables de lésions cérébrales dont les conséquences médico économiques sont un réel enjeu de santé publique. Malgré des espoirs importants lors des travaux expérimentaux, la majorité des traitements neuroprotecteurs se sont révélés être des échecs lors du passage à la clinique humaine. Riche d’une expérience clinique vieille de plusieurs millénaires, la Médecine Chinoise Traditionnelle a démontré son efficacité en clinique sur des patients victimes d’accidents vasculaires cérébraux. Le MLC 601, et sa formule simplifiée le MLC901, produits issus de celle-ci, ont déjà été étudiés dans un travail expérimental réalisé sur un modèle d'ischémie focale dans le laboratoire d’accueil. L’effet pléiotrope du produit avait alors été souligné. L’objet de notre travail a été d’étudier les effets neuroprotecteurs et neurorégénérateurs du MLC901 sur 2 autres modèles expérimentaux de lésions cérébrales : l’ischémie globale, mimant les conséquences cérébrales d’un arrêt cardiaque et le traumatisme crânien par percussion liquidienne latérale. Nous insistons, dans ce travail, sur l’effet neuroprotecteur du produit agissant sur les mécanismes de nécrose, d’apoptose et de stress oxydant se mettant en place après la lésion initiale. Nous retrouvons également une action neurorégénérative avec une stimulation de la neurogenèse induite par la lésion. L’ensemble de ces mécanismes cellulaires mis en place est associé à une amélioration de la récupération des fonctions neurologiques des animaux mis en évidence par l'utilisation de tests comportementaux moteurs et cognitifs. Nous démontrons donc dans ce travail, l’effet neuroprotecteur et neurorégénérateur du MLC901 sur deux modèles expérimentaux de « cérébro lésion », l’un ischémique et l’autre traumatique. / Cardiac arrest and traumatic brain injury are a socio economic health problem. Despite lot of hopes on neuroprotective therapies, few confirmed promising experimental results in clinical studies. Traditional Chinese Medicine has been used for several centuries. Despite lot of clinical investigations, few data are available on mechanisms involved in their effects. Interesting results have been published in stroke patients, and experimental studies using MLC601 and MLC901 have been conducted in mouse focal ischemia models. The multiple mechanisms of action, neuroprotective and neuroregenerative, of these treatments have been highlighted. The purpose of our study was to analyse the neuroprotective and neuroregenerative actions of MLC901 on rat global ischemia and traumatic brain injury models. In these models, we confirmed the neuroprotective action on necrosis, apoptosis and oxidative stress and the neuroregenerative action by the way of neurogenesis activation. These cellular actions are associated with functional recovery in the two models. We confirmed in these two experimental models, the neuroprotective and neuroregenerative effects of MLC901 on post ischemic or post traumatic brain injuries. This approach is essential for Traditional Chinese Medicine to be accepted by occidental one.

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L'objectif principal de cette thèse était de déterminer la prévalence des antécédents de traumatisme crânien dans une population de détenus. Les objectifs secondaires étaient de déterminer les co-facteurs pouvant influencer le parcours pénal en cas d'association avec un antécédent de traumatisme crânien. Une revue systématique de la littérature a retrouvé une prévalence moyenne calculée d'antécédents de traumatisme crânien de 46%. Une enquête épidémiologique descriptive a inclus 1148 arrivants en prison à Fleury-Mérogis. La prévalence d'antécédents de traumatisme crânien était de 30,6%. L'analyse des résultats pour la population masculine adulte a mis en évidence que les personnes déclarant un antécédent de traumatisme crânien ont passé plus de temps en prison et ont fait plus de séjours en prison durant les 5 dernières années. Ils avaient également une santé perçue moins bonne. Ils étaient plus nombreux à déclarer une épilepsie, un suivi psychiatrique, une consommation d'alcool, de cannabis et de médicaments psychotropes. Dans la population féminine, la santé perçue était plus mauvaise et la consommation d'alcool était plus fréquente en cas d'antécédent de traumatisme crânien. La comparaison entre hommes et femmes ayant déclaré un traumatisme crânien n'a pas retrouvé de différence en dehors d'une santé perçue plus mauvaise pour les femmes et d'une consommation de cannabis plus importante pour les hommes. L'analyse la population des mineurs est en cours. Ces résultats amènent un certain de nombre de propositions pour la prise en charge médicale et sociale de cette population. / The main objective of this thesis was to estimate the prevalence of traumatic brain injury in a population of incomers in prison. A further aim was to study co-variables that can have an impact on criminality when associated with a history of traumatic brain injury. A systematic review was performed to estimate an average prevalence of history of traumatic brain injury, which was found to be 46%. Then, a descriptive epidemiological study, which included 1,148 incomers in prison, was carried out at Fleury Merogis prison. The prevalence of history of traumatic brain injury was 30.6%. Among the adult male population, males who declared a history of traumatic brain injury spent more time in prison and came more often in prison during the past 5 years. They also declared a worse perceived health. They were more likely to report an epilepsy, psychiatric care, alcohol, cannabis and psychotropic drugs use. Among females, perceived health was worse and alcohol consumption was more common for females with a history of traumatic brain injury. When comparing males and females who declared a history of traumatic brain injury, no difference was found except a worse perceived health for women and a greater use of cannabis for men. The analyses regarding juveniles are still ongoing. These results provide further evidence that a number of measures have to be developed regarding medical and social care for this population.

L’inflammation est un processus essentiel à prendre en compte dans la pratique clinique. Nous avons montré durant cette thèse que le statut (neuro)inflammatoire précédant la survenue d’une pathologie cérébrale est à prendre en compte nécessairement puisqu’il modifie drastiquement la réponse inflammatoire suite à un deuxième stimulus comme la survenue d’un AVC. Il est d’autant plus important que 90% des AVC sont associés à des comorbidités comme l’hypertension artérielle, le diabète ou la consommation chronique d’alcool, qui ont d’ores et déjà été décrites comme des maladies avec une composante inflammatoire. Nous avons caractérisé ce statut neuroinflammatoire silencieux, aussi appelé priming, dans le cadre de la consommation chronique d’alcool et dans le traumatisme crânien léger. De plus, nous avons identifié les macrophages périvasculaires comme participants à l’effet aggravateur du priming inflammatoire sur les lésions ischémiques. Ils semblent alors être une cible thérapeutique de choix et feront l’objet de futures études. Il est donc nécessaire de trouver des techniques d’imagerie non invasives pour détecter le priming. L’autoradiographie ciblant le TSPO nous a permis de révéler le priming inflammatoire dans le cadre du traumatisme crânien léger. Nous proposons, au vu de nos résultats obtenus durant cette thèse, la tomographie par émission de positons pour la détection de la neuroinflammation invisible dans les atteintes cérébrales aigüe(s) et chronique(s). / Inflammation is an essential process to be considered in clinical practice. We have shown during this thesis that the (neuro)inflammatory status preceding the occurrence of a cerebral pathology must necessarily be taken into account since it drastically modifies the inflammatory response following a second stimulus such as stroke. This is even more important given that 90% of strokes are associated with comorbidities such as chronic hypertension, diabetes or chronic alcohol consumption, for which inflammation is an important pathophysiological feature. We have characterized this silent inflammatory status, also called priming, in the context of chronic alcohol consumption and in mild traumatic brain injury. We have identified perivascular macrophages (PVM) as mediators of the aggravating effect of inflammatory priming on ischemic stroke. PVM appear to be potential therapeutic targets and will be the subject of future investigations. It is therefore necessary to find non-invasive imaging techniques to detect inflammatory priming. We show that autoradiography targeting TSPO reveals the inflammatory priming provoked by a single mild traumatic brain injury. We propose, in light of the results obtained during this thesis, the positron emission tomography imaging to detect the invisible neuroinflammation in acute and chronic brain diseases.

L'œdème cérébral et l'hypoxie cérébrale post-traumatiques sont les acteurs principaux de l'apparition des lésions ischémiques secondaires. L'erythropoïétine (Epo) sous sa forme recombinante humaine possède une activité anti-oedémateuse dans un modèle expérimental de TC diffus. Son action sur l'hypoxie cérébrale post-traumatique reste néammoins méconnue. De plus, les effets indésirables hématologiques de l'Epo ont conduit à la synthèse de dérivés de l'Epo ne possèdant pas d'activité hématopoïétique comme l'érythropoïetine carbamylée (CEpo). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'évaluer les propriétés de l'Epo et de la CEpo dans le modèle de TC diffus. Un traitement intraveineux par CEpo à la dose de 50 µg/Kg a ainsi permis de diminuer précocemment l'œdème cérébral post-traumatique évalué in vivo par IRM de diffusion et ex vivo par gravimétrie spécifique. Cette propriété a impliqué l'inhibition de la phosphorylation de la voie Erk et s'est accompagnée de l'amélioration des fonctions motrices et cognitives jusqu'à 10 jours après le TC. Après une étude de validation sur des rats sains soumis à différentes conditions d'oxygénation, une méthode de mesure IRM de la saturation locale en oxygène (lSO2) cérébrale combinant l'effet BOLD avec la mesure du volume sanguin cérébral a montré une diminution de l'oxygénation cérébrale post-traumatique. Cette hypoxie cérébrale n'était pas en lien avec une diminution du débit sanguin cérébral attestée par méthode de premier passage d'un agent de constraste. Un collapsus des capillaires cérébraux était par ailleurs retrouvé en microscopie électronique. L'Epo à la dose de 5000 UI/Kg a été capable de restaurer l'oxygénation cérébrale en diminuant l'œdème astrocytaire péricapillaire. L'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'un traitement par Epo ou par CEpo sur l'œdème cérébral et l'hypoxie cérébrale post-traumatiques.

Résumé : Les réanimateurs ont recours à des interventions à la fois médicales et chirurgicales en contexte de choc traumatique. Le rôle des vasopresseurs dans cette prise en charge est controversé. Alors que les lignes directrices américaines considèrent que les vasopresseurs sont contre-indiqués, certains experts européens en encouragent l’utilisation pour diminuer le recours aux liquides intraveineux. Avant d’élaborer un essai clinique, il importe de comprendre la pratique actuelle à laquelle se comparera une intervention expérimentale, ainsi que de connaître le niveau d’incertitude dans la littérature entourant la question de recherche. Le Chapitre 2 de ce travail présente une étude observationnelle effectuée dans un centre régional de traumatologie québécois. Cette étude documente les pratiques de réanimation adoptées par les équipes de traumatologie en 2013, particulièrement le recours aux liquides intraveineux et aux vasopresseurs. Les résultats démontrent que les vasopresseurs ont été utilisés chez plus de 40% des patients, particulièrement les victimes de traumatismes crâniens (RC 10.2, IC 95% 2.7-38.5). De plus, les vasopresseurs ont été administrés dans les phases précoces de la réanimation, soit avant l’administration d’un volume important de liquides. Le Chapitre 3 présente une revue systématique portant sur l’utilisation précoce de vasopresseurs en traumatologie. Les bases de données MEDLINE, EMBASE, CENTRAL et ClinicalTrials.gov ont été interrogées, ainsi que les abrégés présentés dans les conférences majeures en traumatologie depuis 2005. La sélection des études et l’extraction des données ont été effectuées en duplicata. Aucune donnée interprétable n’a pu être extraite des études observationnelles et le seul essai clinique identifié n’avait pas une puissance suffisante (RR de mortalité avec vasopresseurs 1.24, IC 95 % 0.64-2.43). Cette synthèse met en lumière l’incertitude scientifique sur le rôle des vasopresseurs en traumatologie. Les vasopresseurs ont des bénéfices potentiels importants, puisqu’ils permettent entre autres de supporter étroitement l’hémodynamie des patients. En revanche, ils présentent aussi un fort potentiel de dangerosité. Ils sont utilisés fréquemment, malgré l’absence de données sur leurs risques et bénéfices. Ces trouvailles établissent clairement la pertinence clinique et le bien-fondé éthique d’un essai clinique sur le rôle des vasopresseurs dans la prise en charge précoce des victimes de traumatismes. / Abstract : Trauma teams often make use of both medical and surgical interventions in the early management of traumatic shock. Vasopressors have an important clinical potential, namely because they allow fluid restriction and narrow hemodynamic support. However, they also have the potential for significant harm. The role of vasopressors in this early phase of care is controversial. Although North American guidelines consider that vasopressors are contraindicated in this clinical setting, some European experts encourage their use in the hopes of reducing intravenous fluid administration and its inherent risks. Before designing an adequate clinical trial on vasopressor use, a number of vital questions must be answered. First, current accepted practice must be described in order to determine how it will compare with an eventual experimental intervention. Second, relevant knowledge gaps in the scientific literature must be identified in order to establish equipoise and refine the research question. Chapter 2 of this document presents an observational study conducted in a regional trauma centre in the province of Québec. This retrospective study documents current practice patterns adopted by trauma teams over the course of 2013, with particular emphasis on vasopressor and intravenous fluid use. Over this timeframe, more than 40 % of patients received vasopressors, most often in the presence of traumatic brain injury (OR 10.2, 95% CI 2.7-38.5). Moreover, these vasopressors were often administered in the very early phases of trauma care, before any significant intravenous fluid loading. Chapter 3 consists of a systematic review on the early use of vasopressors in the management of traumatic shock. MEDLINE, EMBASE, CENTRAL and ClinicalTrials.gov were searched, as well as conference proceedings from major trauma meetings since 2005. Independent reviewers completed study selection and data extraction in duplicate. Observational studies yielded no interpretable data, and the only clinical trial addressing the research question had insufficient power to inform clinical practice (RR of death with vasopressor use 1.24, 95% CI 0.64-2.43). This knowledge synthesis highlights the uncertainty surrounding the role of vasopressors in trauma. Trauma teams routinely make use of vasopressors despite the absence of data on their risks and benefits. These findings clearly establish both the clinical impetus and ethical justification for a clinical trial focusing on the early use of vasopressors in the management of traumatic shock.

La prévalence des troubles du sommeil et de douleur chronique est élevée chez le patient ayant subi un traumatisme crânien cérébral léger (TCCL). L’interaction entre ces plaintes est suggérée chez les patients avec un TCCL mais son étiologie reste encore peu connue. Les résultats de recherche présentés dans le premier article de cette thèse suggèrent que les patients avec un TCCL qui souffrent de douleur ont une modification des ondes cérébrales durant leur sommeil, ce qui pourrait expliquer en partie comment les deux symptômes interagissent. De plus, la douleur, surtout si associée à des troubles de l’humeur, semble jouer un rôle majeur dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Le deuxième article de cette thèse décrit une exacerbation des symptômes post-commotionnels chez le patient ayant eu un TCCL et souffrant de douleur. La persistance ou l’apparition de la douleur chronique à long terme serait prédite par le polymorphisme val66met du gène brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Une étude subséquente, présentée dans le troisième article, nous a permis d’approfondir les bases génétiques et cellulaires du rôle du BDNF dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Des polymorphismes fréquents dans le gène BDNF ont révélé des variantes liées au mauvais pronostic suite à un TCCL. De plus, l’analyse de cellules extraites de patients ayant subi un TCCL démontrent que l’expression de la protéine BDNF peut être modifiée chez le patient de génotype met66 et ayant subi un TCCL, lui conférant ainsi un rôle neuroprotecteur potentiel. En résumé, nous avons tenté de démontrer dans cette thèse que la douleur suite à un TCCL joue un rôle important dans les perturbations du sommeil et dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Une prédisposition génétique pourrait contribuer à expliquer le mauvais pronostic et la chronicité des symptômes post-commotionnels suite à un TCCL. / Mild traumatic brain injury (MTBI) is a major public health concern as patients are left, amongst other symptoms, with sleep complaints and chronic pain. An interaction between these symptoms is suggested. For instance, a night of poor sleep is usually followed by hypersensitivity to pain and chronic pain always leads to sleep complaints. This interaction is suggested following an MTBI, however, data sustaining that hypothesis are still lacking. Data from the first article suggest that pain and other post-concussion symptoms are correlated with sleep-wake disturbances post-MTBI. MTBI patients with pain have more rapid electroencephalographic (EEG) waves during sleep than those without pain. This may suggest that there is an intrinsic physiological relationship between the two complaints. Moreover, pain seems to play an important role in the persistence of post-concussive symptoms. The second article of this thesis describes and details the exacerbation of post-concussive symptoms in the presence of pain following MTBI. The val66met polymorphism in the Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene is an important predisposing factor for chronic pain. Lastly, a subsequent study, presented in the third article details the genetic and cellular basis of the role of BDNF in the persistence of post-concussive symptoms. Common polymorphisms in the BDNF genes were genotyped and revealed variants related to post-concussive symptoms following MTBI. Moreover, protein expression studies in lymphoblast cells of MTBI patients showed a modified expression of BDNF with the met genotype that might be neuroprotective. In summary, this thesis first shows that pain contributes to sleep-wake disturbances following MTBI and that the chronicity of post-concussive symptoms, including chronic pain, may be dependent on polymorphisms in the BDNF gene.

Ce travail de recherche porte sur la compréhension du traumatisme crânien (TC) dans les sports de glisse alpins dans l’objectif d’améliorer et d’encadrer la conception et l’évaluation des casques de ski. Il s’est décomposé en quatre étapes :Etudier les accidents de ski conduisant au TC en identifiant des typologies d’accidents de ski et de snowboard conduisant fréquemment à l’apparition de TC. A partir d’un questionnaire rempli dans 10 cabinets médicaux et 3 hôpitaux, dix scénarios d’accident ont été identifiés ainsi que les zones de la tête les plus impactées. Cette analyse est complétée par des mesures de vitesse des skieurs.Identifier les conditions d’impact de la tête en reproduisant numériquement la cinématique de ces accidents avec un modèle multicorps de skieur. Deux types d’impact ressortent de cette analyse: les impacts sur neige, majoritaires (70%) et plutôt de faibles gravités et les impacts lors de collisions, plus rares, mais souvent plus graves.Évaluer la capacité des casques à réduire le TC en combinant approches expérimentales (impact de tête instrumentée sur neige) et simulations par éléments finis (reproduction d’impacts réalistes avec un modèle d’humain virtuel). Le casque réduit efficacement le risque de TC grave lors d’impact contre un obstacle rigide, mais son efficacité reste limitée lors d’impacts contre de la neige.Explorer des pistes d’amélioration du casque. Trois solutions ont été proposées, évaluées expérimentalement et numériquement et optimisées au regard des deux impacts cibles « neige » et « obstacle ». Le prototype proposé réduit de 30% les niveaux d’accélération de la tête lors de ces impacts par rapport aux casques traditionnels. / The aim of the project was to better understand traumatic brain injury (TBI) in alpine sports in order to improve the design and the evaluation of helmets. The work was divided in four main steps: Study skiing and snowboarding accidents leading to TBI: Ten scenarios were identified with a survey available in 10 medical centers and in 3 hospitals. The frontal and occipital zones were the most impacted parts of the head. Speed measurements were performed on ski slopes to complete the accident conditions analysis.Identify head impact conditions during these accidents: We reproduced the kinematics of these accidents using a numerical model of skier and snowboarder (multibody model). We identified two types of impact: impacts against the snow are the most frequent (70%) and are associated with mild TBI whereas impacts during collision are less frequent but are more likely to induce severe TBI. Evaluate helmet effectiveness in reducing the TBI combining experimental approach (Impacts of an instrumented head against the snow) and finite element simulations (Realistic head impacts reproduced numerically using a human model). Helmets were good at reducing the risk of severe TBI during an impact against a rigid obstacle. However the effectiveness of the helmets at reducing injury risk during an impact against the snow was limited. Improve helmet design: Three solutions were studied. These solutions were proposed, evaluated experimentally and numerically and optimized regarding the two targeted impacts “snow” and “obstacle”. The prototype of the optimized helmet reduces by 30% the acceleration of the head during these impacts compared to traditional helmets.

La section 1 permet premièrement de constater que les fonctions exécutives (FE) sont plus sévèrement atteintes lorsqu'elles sont dans une période de développement rapide et que l'utilisation de tests papier-crayon sous-estime largement les conséquences du TC sur la vie quotidienne. Deuxièmement, elle confirme les conséquences du TC sur la mémoire prospective. Enfin, elle présente les résultats pilotes d'une évaluation multimodale de la métacognition et montre des dissociations de l'atteinte de ses différents composants chez des enfants cérébro-lésés. Elle propose également un modèle d'anosognosie de l'enfant, permettant de mieux adapter la rééducation cognitive aux capacités de l'enfant. La section 2 tente de proposer des moyens d'améliorer les FE. Une revue systématique de la littérature examine d'abord l'efficacité du Goal Management Training (GMT) chez l'adulte cérébro-lésé puis est décrit l'adaptation du GMT à l'enfant. Cette étude confirme la difficulté de rééduquer les FE, avec des résultats contradictoires entre les critères de jugement (certains enfants s'améliorant sur la tâche écologique des FE et d'autres sur les questionnaires de FE). De plus, quand ils étaient confrontés à une nouvelle recette de cuisine, les enfants revenaient à leur comportement dysexécutif, suggérant que la fonction d'adaptation à la nouveauté n'avait pas progressé. La discussion alerte sur la nécessité de mieux prendre en compte les aspects développementaux chez l'enfant cérébro-lésé, concernant l'anosognosie et l'utilisation de stratégies métacognitives. Elle propose également des critères de jugement et de méthodologies innovants pour la recherche sur la rééducation des FE de l'enfant. / Part one of this PhD explored executive functions (EF) and related impairments after childhood severe TBI. Executive dysfunction was worse when the injury occurred during the period of rapid development of EF. Paper and pencil tasks underestimated EF impairment in daily life. Impairment in prospective memory persisted at seven years post injury, and into adulthood. A model of child anosognosia, and directions for cognitive rehabilitation interventions, are proposed based on a study of self-awareness after childhood TBI. Part two of this PhD investigated methods of remediating EF dysfunction. A systematic review found that Goal Management Training (GMT) is effective in adults when coupled with personal goal setting, external cueing, personalised homework to increase patients' commitment and training intensity and daily life training activities. Based on this literature review, a paediatric GMT intervention was adapted and tested. The intervention showed limited effectiveness, with inconsistency across outcome measures. Children did not apply the metacognitive strategies taught during the training. Furthermore, there was no evidence of generalisation of task-specific improvements to a novel, parallel version of the secondary outcome measure (the Children’s Cooking Task). The adapted GMT did not seem developmentally coherent for younger children. It is clear that deficits in EF arising from TBI continue to be an important target for rehabilitation interventions in children. Proposals on how the use of novel innovative outcome measures and methodologies may improve the field of EF rehabilitation in children with TBI are presented.