O traumatismo cranioencefálico é a principal causa de retardo de desenvolvimento neuropsicomotor adquirido na infância. O presente estudo tem por objetivo avaliar o desfecho neuropsicológico de longo prazo após TCE e sua associação com a gravidade do trauma, o tratamento instituído na Unidade de Terapia Intensiva e os achados tardios de ressonância magnética. Trata-se de estudo de coorte de todas as crianças e adolescentes vítimas de TCE, internadas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica da Unidade de Emergência do HC-FMRP no período de 1 janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2011, com idade entre 6 e 16 anos no momento da avaliação. A gravidade inicial do quadro foi avaliada pela análise dos prontuários; a avaliação neurológica pela Glasgow Outcome Scale (GOS), Extended Glasgow Outcome Scale (GOSe) e King\'s Outcome Scale for Childhood Head Injury (KOSCHI), a avaliação neuropsicológica pela escala Wechsler de Inteligência para Crianças 4ª edição (WISC IV) e, por fim, exame de ressonância magnética. Foram selecionadas 25 crianças, cuja idade variou de 1 a 12 anos (mediana = 6 anos) no momento do trauma, e de 6 a 15 anos no momento da avaliação (mediana = 12 anos). Segundo a 4 gravidade, 12 pacientes tiveram TCE Grave ( 48%), 4 TCE Moderado (16%) e 9 TCE Leve (36%). O tempo de internação no CTIP variou de 1 a 21 dias (mediana = 4 dias). As causas mais comuns de trauma foram atropelamentos (36%), quedas (16%) e acidentes com carro ou moto (24%). Os pacientes foram divididos em grupo Sequela (SE) e grupo Boa Recuperação (BR), segundo a avaliação neurológica. O grupo SE apresentou menores valores dos índices psicométricos (índice de Memória Operacional (IMO), índice de organização perceptual (IOP), índice de compreensão verbal (ICV) e índice de velocidade de processamento (IVP) e quociente de inteligência total (QIT)) avaliados pelo WISC IV. Não houve associação dos achados de TC de crânio com o desfecho neuropsicológico. Dentre os pacientes do grupo BR, 60% apresentaram exame de ressonância magnética dentro da normalidade ou com alterações mínimas enquanto no grupo SE, 90% dos pacientes apresentaram exames com alterações graves. As escalas de desfecho para avaliação neurológica pós TCE mostraram-se eficazes em detectar os pacientes com alteração cognitiva e RM alterada, sendo um bom método de screening no seguimento destes pacientes. / Traumatic brain injury (TBI) is the main cause of neurodevelopmental delay acquired in childhood. This study aimed to evaluate long-term neuropsychological outcome after TBI and its association with trauma severity, treatment provided in the pediatric intensive care unit (PICU) and late magnetic resonance imaging (MRI) findings. It was a cohort study of all children and adolescents victims of TBI admitted to the PICU of Hospital das Clínicas of Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo from January 1st, 2007 to December 31st, 2011, who were aged 6-16 years at the time of the study. The severity of trauma was determined by analysis of medical records, neurological assessment was performed by Glasgow Outcome Scale (GOS), Extended Glasgow Outcome Scale (eGOS) and King\'s Outcome Scale for Childhood Head Injury (KOSCHI), neuropsychological assessment was performed by Wechsler Intelligence Scale for Children 4th Edition (WISC IV), and finally, patients underwent MRI.Twenty-five children aged 1-12 years (median 6 years) at the time of trauma were included. They were 6-15 years-old at the time of study evaluation (median = 12 years). Twelve (48%) patients had severe TBI, 4 (16%) had moderate TBI and 9 (36%) had mild TBI. Length of PICU stay ranged from 1 to 21 days (median = 4 days). The most common causes of trauma were pedestrians hit by vehicles (36%), falls (16%) and car or motorcycle accidents (24%). Patients were divided into Disability (DIS) and 6 Good Recovery (GR) groups, according to the neurological assessment. The DIS group showed lower values of psychometric indices, including working memory index (WMI), perceptual organization index (POI), verbal comprehension index (VCI), processing speed index (PSI), and total Intelligence Quotient (TIQ), as assessed by WISC IV.There was no association of CT scan findings with neuropsychological outcome. Sixty percent of patients in the GR group had MRI examination within the normal range or with minimal alterations while 90% of patients in the DIS group had severe MRI abnormalities. The outcome scales for neurological evaluation following TBI were effective in detecting patients with cognitive impairment and altered MRI, being a good screening method for patients\' follow-up.

O traumatismo cranioencefálico é a principal causa de retardo de desenvolvimento neuropsicomotor adquirido na infância. O presente estudo tem por objetivo avaliar o desfecho neuropsicológico de longo prazo após TCE e sua associação com a gravidade do trauma, o tratamento instituído na Unidade de Terapia Intensiva e os achados tardios de ressonância magnética. Trata-se de estudo de coorte de todas as crianças e adolescentes vítimas de TCE, internadas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica da Unidade de Emergência do HC-FMRP no período de 1 janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2011, com idade entre 6 e 16 anos no momento da avaliação. A gravidade inicial do quadro foi avaliada pela análise dos prontuários; a avaliação neurológica pela Glasgow Outcome Scale (GOS), Extended Glasgow Outcome Scale (GOSe) e King\'s Outcome Scale for Childhood Head Injury (KOSCHI), a avaliação neuropsicológica pela escala Wechsler de Inteligência para Crianças 4ª edição (WISC IV) e, por fim, exame de ressonância magnética. Foram selecionadas 25 crianças, cuja idade variou de 1 a 12 anos (mediana = 6 anos) no momento do trauma, e de 6 a 15 anos no momento da avaliação (mediana = 12 anos). Segundo a 4 gravidade, 12 pacientes tiveram TCE Grave ( 48%), 4 TCE Moderado (16%) e 9 TCE Leve (36%). O tempo de internação no CTIP variou de 1 a 21 dias (mediana = 4 dias). As causas mais comuns de trauma foram atropelamentos (36%), quedas (16%) e acidentes com carro ou moto (24%). Os pacientes foram divididos em grupo Sequela (SE) e grupo Boa Recuperação (BR), segundo a avaliação neurológica. O grupo SE apresentou menores valores dos índices psicométricos (índice de Memória Operacional (IMO), índice de organização perceptual (IOP), índice de compreensão verbal (ICV) e índice de velocidade de processamento (IVP) e quociente de inteligência total (QIT)) avaliados pelo WISC IV. Não houve associação dos achados de TC de crânio com o desfecho neuropsicológico. Dentre os pacientes do grupo BR, 60% apresentaram exame de ressonância magnética dentro da normalidade ou com alterações mínimas enquanto no grupo SE, 90% dos pacientes apresentaram exames com alterações graves. As escalas de desfecho para avaliação neurológica pós TCE mostraram-se eficazes em detectar os pacientes com alteração cognitiva e RM alterada, sendo um bom método de screening no seguimento destes pacientes. / Traumatic brain injury (TBI) is the main cause of neurodevelopmental delay acquired in childhood. This study aimed to evaluate long-term neuropsychological outcome after TBI and its association with trauma severity, treatment provided in the pediatric intensive care unit (PICU) and late magnetic resonance imaging (MRI) findings. It was a cohort study of all children and adolescents victims of TBI admitted to the PICU of Hospital das Clínicas of Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo from January 1st, 2007 to December 31st, 2011, who were aged 6-16 years at the time of the study. The severity of trauma was determined by analysis of medical records, neurological assessment was performed by Glasgow Outcome Scale (GOS), Extended Glasgow Outcome Scale (eGOS) and King\'s Outcome Scale for Childhood Head Injury (KOSCHI), neuropsychological assessment was performed by Wechsler Intelligence Scale for Children 4th Edition (WISC IV), and finally, patients underwent MRI.Twenty-five children aged 1-12 years (median 6 years) at the time of trauma were included. They were 6-15 years-old at the time of study evaluation (median = 12 years). Twelve (48%) patients had severe TBI, 4 (16%) had moderate TBI and 9 (36%) had mild TBI. Length of PICU stay ranged from 1 to 21 days (median = 4 days). The most common causes of trauma were pedestrians hit by vehicles (36%), falls (16%) and car or motorcycle accidents (24%). Patients were divided into Disability (DIS) and 6 Good Recovery (GR) groups, according to the neurological assessment. The DIS group showed lower values of psychometric indices, including working memory index (WMI), perceptual organization index (POI), verbal comprehension index (VCI), processing speed index (PSI), and total Intelligence Quotient (TIQ), as assessed by WISC IV.There was no association of CT scan findings with neuropsychological outcome. Sixty percent of patients in the GR group had MRI examination within the normal range or with minimal alterations while 90% of patients in the DIS group had severe MRI abnormalities. The outcome scales for neurological evaluation following TBI were effective in detecting patients with cognitive impairment and altered MRI, being a good screening method for patients\' follow-up.

Fundação de Amparo a Pesquisa no Estado do Rio Grande do Sul / This study presents an analysis on the effects of creatine supplementation on parameters of susceptibility to seizures induced by subconvulsant dose of pentylenetetrazol (PTZ) in an experimental rat model of traumatic brain injury (TBI). TBI is an acute neurological event that can lead to chronic neurological disease, such as epilepsy. Given the magnitude of the problem, various forms of therapy is being tested, but many have failed and yet, few take into account the susceptibility to seizures as an outcome and concentrate on a very early period of injury, getting away from the reality of patients in underdeveloped countries. Creatine is an interesting compound to be evaluated for this purpose, since it has neuromodulatory properties and may regulate synaptic plasticity in developing neurons. Thus, it became interesting to investigate whether there is any effect of creatine in this scenario. To this, creatine supplementation was held by gavage in rats subjected to fluid percussion TBI model and this supplementation began one week after TBI, once a day for four weeks. PTZ test was performed two hours after the last dose of creatine. Furthermore a similar protocol was performed to verify the persistence of the effect and secondly, to verify the acute effect of creatine, just before the PTZ test. Latency for myoclonic and tonic clonic seizures, total time of generalized seizure as the clinical severity through the scale of Racine were measured and also epileptiform discharges and spindle activity before and after the administration of PTZ were quantified. As main results, it was found a decreased susceptibility to seizures in rats supplemented by a month, and the effect remained even if there was withdrawal of creatine for a week, however, this effect was not observed in the single dose of the compound. Still, a positive correlation between epileptiform discharges and spindle activity was found, both reduced in animals supplemented continuously. Thus, creatine is presented as a candidate to be tested in studies with TBI, with the purpose of reducing the susceptibility to seizures. / Este trabalho apresenta uma análise dos efeitos da suplementação de creatina sobre parâmetros de suscetibilidade à crise epiléptica induzida por pentilenotetrazol (PTZ) em dose subconvulsivante, por modelo experimental de traumatismo cranioencefálico (TCE) em ratos. O traumatismo cranioencefálico (TCE) é um evento neurológico agudo que pode levar à doença neurológica crônica, como a epilepsia. Devido a magnitude do problema, diversas formas terapêuticas vêm sendo testadas, porém muitas falharam e ainda, poucas levam em conta o desfecho da suscetibilidade à crises epilépticas, além de se concentrarem em um período muito precoce da patologia, ficando longe da realidade dos pacientes de países subdesenvolvidos. A creatina consiste num interessante composto a ser avaliado para esse fim, já que apresenta propriedades neuromodulatorias e de regulação da plasticidade sináptica em neurônios em desenvovlimento. Assim, tornou-se interessante investigar se existe algum efeito da creatina nesse cenário. Para isso, realizou-se suplementação de creatina por gavagem em ratos submetidos ao TCE por percussão de fluído, iniciada esta suplementação uma semana após o TCE, uma vez ao dia, por quatro semanas, sendo o teste com PTZ realizado duas horas após a última dose. Também foi realizado um protocolo semelhante para verificar se o efeito da creatina era duradouro e outro, para verificar o efeito agudo, logo antes do teste com PTZ. Foram mensurados o tempo de latência para crises mioclônica e tônico clônica generalizada, tempo total de crise generalizada, gravidade da crise através da escala de Racine, bem como quantificada as descargas epileptiformes e ondas de fuso antes e após a administração de PTZ. Como resultados principais, encontrou-se a diminuição da suscetibilidade à crises epilépticas nos ratos suplementados por um mês, e o efeito permaneceu mesmo quando houve retirada da creatina por uma semana adicional, porém, esse efeito não foi observado na administração única do composto. Também houve correlação positiva do aparecimento de descargas epileptiformes e atividades de fuso, ambas reduzidas nos animais suplementados continuamente. Assim, a creatina apresenta-se como substância candidata à testes em estudos com traumatismo cranioencefálico, com a finalidade de diminuir a suscetibilidade à crises epilépticas.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Studies over recent years have highlighted the important role of creatine in health and in treating various neurological diseases. However, its role in secondary damage induced by traumatic brain injury (TBI) is not fully understood. The aim of this study was to evaluate the effect of creatine supplementation on the oxidative damage and susceptibility to seizures after TBI. For this, we used the model of fluid percussion injury (FPI) in rats, where brain damage is caused by a liquid column that causes a pressure on the dura intact of animal, which was previously exposed. Our results revealed that at 4 and 8 days after TBI, there was increased oxidative damage characterized by increased protein carbonylation and levels of species thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), and also there was a reduction in Na+, K+ -ATPase activity. Statistical analysis (two way ANOVA) also revealed that creatine supplementation (300 mg / kg orally), beginning 30 minutes after TBI and continuing until 3, or 7 days after injury, reduced protein carbonylation and TBARS when analyzed at 4 and 8 days after injury. However, creatine supplementation did not protect the inhibition of Na+, K+-ATPase 4 and 8 days after TBI. Furthermore, the analysis electroencephalographic (EEG) showed that injection of a subconvulsant dose (35 mg / kg, intraperitoneally) of pentylenetetrazol (PTZ), 4 but not 8 days after TBI, decreased latency to the tonic- clonic seizures and increased the time spend in generalized seizure, when compared to the control group. Creatine supplementation had no effect on the convulsive parameters induced by PTZ injection. The experiments in this study suggest that in this experimental model of TBI, oxidative damage seems not to be directly involved in susceptibility to seizures after neuronal injury since the antioxidant capacity exerted by creatine does not protect against PTZ-induced seizures after TBI / Estudos realizados ao longo dos últimos anos têm destacado o importante papel da creatina na saúde bem como no tratamento de diversas doenças neurológicas. Entretanto, seu papel no dano secundário induzido por traumatismo cranioencefálico (TCE) não está totalmente compreendido. O objetivo de nosso estudo foi avaliar o efetio da suplementação com creatina sobre o dano oxidativo e suscetibilidade a convulsões após TCE. Para isto, utilizamos o modelo de lesão por percussão de fluido (LPF) em ratos, onde a lesão encefálica é provocada por uma coluna líquida que exerce uma pressão sobre a duramáter intacta dos animais, a qual foi previamente exposta. Nossos resultados revelaram que em 4 e 8 dias após TCE, houve o aumento do dano oxidativo caracterizado pelo aumento de carbonilação protéica e dos níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e, também, houve uma redução da atividade da enzima Na+, K+-ATPase. A análise estatística (ANOVA de duas vias) também revelou que a suplementação com creatina (300 mg/kg, via oral), iniciando 30 minutos após o TCE e prolongando-se até o 3º, ou 7º dia após a lesão, reduziu a carbonilação protéica e os níveis de TBARS, quando analisado no 4º e 8º dia após a injuria. Entretanto a suplementação com creatina não protegeu da inibição da enzima Na+, K+-ATPase 4 e 8 dias após a TCE. Além disso, a análise eletroencefalográfica (EEG) revelou que a injeção de uma dose subconvulsivante (35 mg/Kg, intraperitoneal) de pentilenotetrazol (PTZ), em 4, mas não em 8 dias após TCE, diminuiu a latência para as convulsões tônico-clônicas generalizadas e aumentou o tempo de sua duração, quando comparado ao grupo controle. A suplementação de creatina não exerceu qualquer efeito sobre os parâmetros convulsivos induzidos pela injeção de PTZ. Os experimentos realizados no presente estudo sugerem que, neste modelo experimental de TCE, o dano oxidativo parece não estar diretamente envolvido na suscetibilidade a convulsões após lesão neuronal uma vez que, a capacidade antioxidante exercida pela creatina não protege das crises convulsivas induzidas por PTZ após TCE.

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2017-03-17T12:45:33Z No. of bitstreams: 1 PDF - Fábio Henrique Costa Ferreira.pdf: 13187089 bytes, checksum: d4ae565d43e98eb970955e2f76203929 (MD5) / Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2017-03-22T15:19:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Fábio Henrique Costa Ferreira.pdf: 13187089 bytes, checksum: d4ae565d43e98eb970955e2f76203929 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-22T15:19:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Fábio Henrique Costa Ferreira.pdf: 13187089 bytes, checksum: d4ae565d43e98eb970955e2f76203929 (MD5) Previous issue date: 2016-11-03 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Objective: To identify the prevalence of traumatic brain injury (TBI) in traffic accident victims with motorcycle assisted in a hospital of emergency and trauma. Methods: Cross- sectional study with a probabilistic sample composed by 309 medical records of patients victims of traffic accidents involving motorcycles during the period from January to December 2014, attended in Hospital Dom Luiz Gonzaga Fernandes in Campina Grande - PB. The research instrument consisted of a form containing the following variables: gender, age, day and hospitalization time, presence and type of bone fracture, presence of TCE, helmet, Glasgow coma scale, Marshall classification and the occurrence of death. It was realized a descriptive analysis of data using SPSS software 18. For bivariate analyzes were used the chi - square test and Fisher's exact, considering the value of statistical significance (p <0.05). Results: The prevalence of traumatic brain injury in traffic accident victims with motorcycle was 24.3%. There was a predominance of male victims (79.6%) and the age group of 21-30 years. It was found that the highest frequency of hospital admissions were recorded on Sundays (31.1%) and Saturdays (15.9%), predominantly night shifts (36.9%) and afternoon (28.8%).It was found statistically significant differences in the associations between TCE and helmet use (p = 0.008) and TCE and death (p = 0.001). Conclusion: It was observed a high prevalence of TBI in motorcycles traffic accident victims. The non-use of the helmet was associated with a higher frequency of TBI and the victims with TBI had higher risk to progress to death. / Objetivo: Identificar a prevalência de trauma cranioencefálico (TCE) em vítimas de acidente de trânsito com motocicleta atendidas em um hospital de emergência e trauma. Métodos: Estudo transversal com amostra probabilística composta de 309 prontuários de pacientes vítimas de acidentes de trânsito com motocicletas, no período de Janeiro a Dezembro de 2014, atendidas no Hospital Regional de Emergência e Trauma Dom Luiz Gonzaga Fernandes, em Campina Grande – PB. O instrumento de pesquisa consistiu de um formulário contendo as seguintes variáveis: sexo, faixa etária, dia da semana e horário de internação, presença e tipo de fratura óssea, presença de TCE, uso de capacete, escala de coma de Glasgow, classificação de Marshall e ocorrência de óbito. Realizou-se análise descritiva dos dados através do software SPSS 18. Para análises bivariadas foram empregados os testes de Qui-Quadrado e Exato de Fisher, considerando-se o valor de significância estatística ( p < 0,05). Resultados: A prevalência de traumatismo cranioencefálico em vítimas de acidentes de trânsito com motocicleta foi de 24,3%. Houve predomínio de vítimas do sexo masculino (79,6%) e da faixa etária de 21-30 anos. Verificou-se que as maiores frequências de internações foram registradas aos domingos (31,1%) e sábados (15,9%), predominando os turnos da noite (36,9%) e tarde (28,8%). Observaram-se diferenças estatisticamente significantes para as associações entre TCE e uso de capacete (p = 0,008) e TCE e óbito (p = 0,001). Conclusão: Pôde-se observar uma elevada prevalência de TCE em vítimas de acidentes de trânsito com motocicletas. A não-utilização do capacete foi associada a uma maior frequência de TCE e as vítimas que apresentaram TCE apresentaram maior chance de evoluir para o óbito.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Traumatic brain injury (TBI) is a major cause of morbidity and mortality in industrialized countries leading to the motor and cognitive deficits. Evidence demonstrated that exercise is neuroprotective in traumatic brain injury. However, the effects of exercise before of the TBI at the cognitive function are unknown. Role of excitotoxicity and oxidative damage in secondary damage of TBI, however, until this moment, were not demonstrated if exists a relationship between early phase of damage and the late cognitive deficit. In the current study, we proposed that improvement cognitive response induced by exercise prior in rats after a TBI can be associated with the neuroprotection of early phase after injury. To demonstrate this hypotheses, adult rats practice swimming exercise during 6 weeks followed for TBI operation. We assessed the motor alterations of early phase, the glutamate uptake and antioxidant defense in twenty four hours (24 h) and 15 days after TBI. Acquisition of memory was assessed by recognition object task on days 15 post TBI. Moreover, we evaluated the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) to assessement the synaptic plastic. In the present study, we showed that TBI induced by fluid percussion injury (FPI) in adult male Wistar rats induced early motor impairment 24 h, followed by learning retention deficit (2 weeks after neuronal injury). Previous swimming training improved the memory in object recognition task per se and protected against FPI-related disabilities. Although the FPI did not alter hippocampal expression of glutamate transporters (EAAT1 / EAAT2) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the alterations in the redox status, herein characterized by DCFH-DA oxidation and SOD activity inhibition, led to marked impairment of protein functionally (Na+, K+-ATPase activity inhibition) and glutamate uptake inhibition 24 h after neuronal injury in sedentary injured rats. Indeed, the early increase of nuclear factor erythroid 2-related factor (pNRF2/NRF2 ratio) followed by a repair mechanism (protein HSP70 expression), 24 h and 2 weeks after neuronal injury, suggests that FPI-induced signal transduction may exert compensatory effect on pathophysiological processes. In this report we showed that previous physical exercise induced the increase of immune content of glutamate transporters (EAAT1/ EAAT2), pNrf2/Nrf2 ratio, SOD enzyme and HSP70 per se besides preventing against FPI-induced Na+, K+ - ATPase activity, glutamate uptake inhibition DCFH-DA oxidation 24 h after neuronal injury. The enhancement of hippocampal pNrf2/Nrf2 and HSP70 immune content in trained injured when compared with sedentary rats suggest that protein expression modulation associated to antioxidant defense elicited by previous physical exercise prevent against toxicity induced by TBI. The significant increase of BDNF levels in trained injured rats 24 h and 2 weeks strongly reinforce the idea that physical activity alters neuronal functions and thus delays or prevents secondary cascades that leave the neurobehavioral disability after TBI. / O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma das maiores causas de morte e morbidade nos países industrializados podendo levar ao comprometimento motor e déficits cognitivos. Evidências demonstram que o exercício físico é neuroprotetor na recuperação após o TCE. Porém, os efeitos do exercício físico antes do TCE na função cognitiva não são totalmente conhecidos. Sabe-se da participação da excitotoxicidade e do estresse oxidativo na cascata do dano secundário após o TCE, entretanto até o momento não foi demonstrado qual a relação da fase inicial após o TCE com os déficits cognitivos tardios. Portanto, no presente estudo, nós propomos que a melhora cognitiva tardia induzida pelo exercício prévio em ratos após o TCE pode estar associada com a neuroproteção da fase inicial após o dano. Para demonstrar esta hipótese, ratos adultos praticaram treinamento de natação durante 6 semanas e posteriormente foram submetidos a cirurgia para o TCE. Nós avaliamos as alterações motoras iniciais, a captação de glutamato e a defesa antioxidante em 24 horas (24 h) e 15 dias após o TCE. Aquisição da memória foi avaliada pela tarefa de reconhecimento de objetos em 15 dias após o TCE. Além disso, nós avaliamos o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) para avaliar a plasticidade sináptica. No presente estudo, nós mostramos que o TCE induzido pela lesão de percussão de fluido (LPF) em ratos Wistar machos adultos induziu déficit motor inicial 24 h, seguido por déficit de aprendizagem (15 dias após o dano neuronal). O treinamento de natação prévio melhorou a memória na tarefa de reconhecimento de objeto per se e protegeu contra desabilidades relacionadas ao LPF. Embora o LPF não tenha alterado a expressão dos transportadores de glutamato (EAAT1/EAAT2) e de BDNF, causou uma alteração no estado redox, caracterizado pela oxidação de DCFH-DA e inibição da atividade da SOD. O LPF também causou prejuízo acentuado da funcionalidade de proteínas (inibição da atividade da enzima Na+, K+-ATPase) e inibição da captação de glutamato 24 h após o dano neuronal em ratos sedentários lesionados. De fato, o aumento inicial do fator de transcrição Nrf2 (relação pNrf2/Nrf2), 24 h após o TCE, seguido por um mecanismo de reparo (expressão da proteína Hsp70), 24 h e 15 dias após o dano neuronal, sugerem que a transdução de sinal induzida pelo LPF pode exercer um efeito compensatório em processos patofisiológicos. Neste trabalho, nós mostramos que o exercício físico prévio induziu o aumento do imunoconteúdo dos transportadores de glutamato (EAAT1/EAAT2), relação pNrf2/Nrf2, enzima SOD e a proteína Hsp70 per se, além de prevenir contra inibição da atividade da Na+, K+-ATPase, inibição da captação de glutamato e oxidação de DCFH-DA induzida pelo LPF, 24 h após o dano neuronal. O aumento do imunoconteúdo hipocampal de pNrf2/Nrf2 e Hsp70 em ratos treinados e lesionados quando comparado com ratos sedentários, sugerem que a modulação da expressão das proteínas associadas às defesas antioxidantes induzidas pelo exercício físico prévio preveniu contra a excitotoxicidade induzida pelo TCE. O significante aumento nos níveis de BDNF em ratos treinados e lesionados 24 h e 15 dias, reforçam fortemente a ideia que a atividade física altera a função neuronal e assim retarda ou previne as cascatas do dano secundário que levam a desabilidade neuronal após o TCE.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Traumatic brain injury (TBI) is a major cause of death and disability. This condition results in neurological and cognitive impairment. In this context, it has been demonstrated that bradykinin, the main metabolite of the kallikrein-kinins system is involved in the increased permeability of the blood-brain barrier, in edema formation and leukocyte accumulation induced by TBI. Experimental findings also indicate an connection between kinin receptors and the activity of the enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-oxidase, an enzyme that produces superoxide radical. It is known that the kalikrein-kinin and NADPH-oxidase activity participate of neuroinflammation triggered by TBI. However, few studies have evaluated their effects on the development of posttraumatic cognitive impairment. Hence, the present study evaluated the role of kinin receptors (B1 and B2) and the NADPH-oxidase inhibitor (apocynin)in neuromotor deficits, memory impairment, cortical lesion volume, oxidative and inflammatory damage induced by moderate lateral fluid percussion injury in mice. Therefore, we determined the effects of kinin receptors antagonists (des - Arg9-[Leu8]-bradykinin and HOE-140) and apocynin injected subcutaneously 30 min 24 hours post trauma. The present study demonstrated that both, HOE-140 and apocynin, protected against memory impairment triggered by trauma, but showed no effects in motor dysfunction caused by TBI. It should be noted that memory improvements was not due to nonspecific effects over the memory test, because the pharmacological treatment used in this study did no alter locomotor and/or anxiety-like behavioral. Treatment with HOE-140 also attenuated the NADPH-oxidase activity, reinforcing the connection between the B2 receptor and this enzyme. Moreover, both treatments attenuated the ipsilateral cortex inflammation (levels of interleukin-1β, tumoral necrosis factor-α and nitric oxide metabolites) and oxidative damage (lipid peroxidation, protein carbonylation and inhibition of Na+, K+ ATPase) induced by tested model. On the other hand, only treatment with HOE-140 reduced the cerebral edema. The results presented in this study suggest that kinins, through of the B2 receptor and possibly through NADPH-oxidase, are involved in neuroinflammation and oxidative stress caused by trauma. Moreover, it is plausible that excessive activation of B2 receptors and subsequent activation of the enzyme NADPH-oxidase facilitate the cortical lesion progression resulting in deterioration of object recognition memory. / O traumatismo crânio encefálico (TCE) é uma das maiores causas de morte e de incapacitação, resultando frequentemente em disfunções neurológicas e prejuízo cognitivo. Neste contexto, tem sido demonstrado que a bradicinina, o principal metabólito do sistema calicreína-cininas, está envolvida no aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, na formação de edema e no acúmulo de leucócitos induzidos pelo TCE. Achados experimentais também indicam uma interconexão entre os receptores das cininas e a atividade da enzima Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato (NADPH)-oxidase. Esta enzima é uma conhecida produtora de radical superóxido e também parece estar envolvida na toxicidade induzida pelo TCE. Embora se conheça o envolvimento do sistema calicreína-cininas e da atividade da NADPH-oxidase na neuroinflamação desencadeada pelo TCE, poucos trabalhos têm avaliado seus efeitos no desenvolvimento do déficit cognitivo pós-traumático. Diante disto, o presente estudo avaliou o papel dos receptores das cininas (B1 e B2) e da apocinina (um inibidor da NADPH-oxidase) nos déficits neuromotor e de memória, bem como no volume de lesão cortical e nas alterações oxidativas e inflamatórias induzidas pelo modelo de lesão cerebral moderada por percussão de fluido lateral em camundongos. Para tanto, avaliou-se os efeitos dos antagonistas dos receptores das cininas dos subtipos B1 (des-Arg9-[Leu8]-bradicinina) e B2 (HOE-140) e da apocinina, injetados subcutaneamente 30 min e 24 horas após o trauma. O presente estudo demonstrou que tanto o HOE-140, como a apocinina protegeram contra o prejuízo de memória desencadeado pelo trauma, mas não apresentaram efeitos estatisticamente significantes sobre a disfunção motora. Cabe salientar que os testes de ansiedade e locomoção indicam que a melhora de memória alcançada com os tratamentos não se devem a interferências inespecíficas sobre a execução do teste de memória. O tratamento com HOE-140 atenuou ainda a atividade da NADPH-oxidase, reforçando a interconexão entre o receptor B2 e a enzima. Além disso, ambos os tratamentos foram eficazes em atenuar, em córtex ipsilateral, os parâmetros inflamatórios (níveis de interleucina-1β, fator de necrose tumoral-α e de metabólitos do óxido nítrico) e o dano oxidativo (lipoperoxidação, carbonilação proteica e inibição da Na+, K+ATPase) induzidos pelo modelo estudado. Por outro lado, apenas o tratamento com HOE-140 obteve uma redução estatisticamente significante sobre o edema cerebral. Os resultados apresentados permitem concluir que as cininas, por ação do receptor B2 e possivelmente da NADPH oxidase, estão envolvidas na neuroinflamação e no estresse oxidativo. Além disso, é plausível que a excessiva ativação dos receptores B2 seguida da ativação da enzima NADPH-oxidase facilite a progressão da lesão cortical repercutindo, desta forma, na deterioração da memória de reconhecimento de objetos.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / By definition Traumatic brain injury (TBI) is a common involvement in all societies and covers the entire set of processes that alone or in combination can damage the brain. In children and adolescents TBI is an interruption in their normal development, with estimates ranging from 200 to 500 cases per 100,000 per year. Most cases are characterized as mild, with few long-term consequences, however, a significant portion of young people suffer more serious injuries. Furthermore, Juvenile TBI is the major cause of death and disability in children and adolescents. An important factor is that the sports and youth have always been closely related. In this sense, it called attention traumas, especially for young people during practice of contact sports such as martial arts, football, ice hockey, baseball. Because of the wide variety of conditions associated with TBI, there is considerable interest in the development and subsequent application of biochemical markers that relate the severity of brain damage with the development of neurological problems such as memory and learning deficits. In this context, this study aimed, at first, to see if the young animals subjected to TBI had cognitive impairment fifteen days after the injury and whether creatine supplementation has protective effect by changing the activity of CK enzyme, modulating the expression of AMPK protein, CREB, p-CREB and BDNF involved in cognitive impairment and histological damage generated by TBI To this end the present study used young male Wistar rats at 35 days of life subjected to TBI or subjected to all processes except TBI were divided into four groups which were randomized to receive the Cr supplementation (300 mg / kg po) was suspended in 0.5% CMC or vehicle (CMC) twice daily for a period of 14 days. it was shown that animals on submitted to TBI showed a reduction in cognitive functions evaluated by 15 days object recognition task after TBI. The animals that received creatine supplementation did not have their compromised functions. Our biochemical data revealed that the activity of the enzyme creatine kinase was increased fifteen days after trauma, in the same period the TBI did not alter the expression of AMPK however creatine supplementation increased its expression, suggesting a connection between CK and AMPK after TBI, since the creatine supplementation was effective in raising the activity of CK while increased expression of AMPK also caused a significant increase in the ratio of CREB and p-CREB in animals that were supplemented. We also note the participation of BDNF, whose expression this increases the animals submitted to the TBI and were supplemented with creatine, protection evidenced by creatine in lesion volume induced by the TBI. / Por definição o Traumatismo Cranioencefálico (TCE) é um acometimento comum em todas as sociedades e abrange todo o conjunto de processos que sozinhos ou em combinação podem danificar o encéfalo. Em crianças e adolescentes o TCE representa uma interrupção em seu desenvolvimento normal, com estimativas que variam de 200 a 500 casos para cada 100.000 ao ano. A maioria dos casos é caracterizada como leve, com poucas consequências a longo prazo, entretanto, uma porção significativa de jovens sofrerá ferimentos mais graves. Além disso, o TCE juvenil é a principal causa de morte e incapacidade em crianças e adolescente. Neste sentido, chama-se a atenção traumas sofridos, principalmente por jovens durante pratica de esportes de contato como as artes marciais, o futebol americano, hóquei no gelo, baseball. Devido a grande variedade de condições associadas ao TCE, há um considerável interesse no desenvolvimento e posterior aplicação de marcadores bioquímicos que relacionem a gravidade do dano cerebral com o desenvolvimento de problemas neurológicos, como déficits de memória e aprendizado. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo, verificar se o se os animais jovens submetidos ao TCE apresentavam déficit cognitivo quinze dias após a lesão e se a suplementação com creatina possui efeito protetor, alterando a atividade da enzima CK, modulando a expressão das proteínas AMPK, CREB, p-CREB e BDNF envolvidas no déficit cognitivo e no dano histológico gerado pelo TCE. Para tal o presente estudo utilizou ratos Wistar jovens machos aos 35 dia de vida submetidos ao TCE ou submetido a todos os processos exceto o TCE, foram divididos em quatro grupos onde foram aleatoriamente separados, para receber a suplementação com Cr (300 mg / kg, p.o), suspensa em CMC a 0,5% ou veículo (CMC) duas vezes ao dia por um período de 14 dias. Foi evidenciado que os animais submetidos ao TCE apresentaram uma redução nas funções cognitivas avaliadas pela tarefa de reconhecimento de objeto 15 dias após o TCE. Já os animais que receberam a suplementação com creatina não tiveram suas funções comprometidas. Nossos dados bioquímicos revelaram que a atividade da enzima creatina quinase estava aumentada quinze dias pós-trauma, no mesmo período o TCE não alterou a expressão de AMPK porem a suplementação com creatina aumentou sua expressão, sugerindo uma conexão entre CK e AMPK após o TCE, uma vez que a suplementação com creatina foi efetiva em elevar a atividade da CK ao mesmo tempo que elevou a expressão de AMPK, também causou um aumento significativo na razão entre CREB e p-CREB nos animais que foram suplementados. Observamos também a participação do BDNF, cuja expressão esta aumenta nos animais que foram submetidos ao TCE e foram suplementados com creatina, na proteção evidenciada pela creatina no volume da lesão induzida pelo TCE.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Traumatic brain injury (TBI) is a public health problem, and is considered a leading cause of death among children and young adults in industrialized countries. TBI can be defined as a mechanical external aggression to the brain, which may produce an altered state of consciousness leading the cognitive and / or motor impairment. In this context, the inflammatory process plays an important role in the development and exacerbation of secondary damage after TBI, mediating, through the release of cytokines, increased permeability of the blood brain barrier (BBB), edema formation and promoting the accumulation of leukocytes after TBI. Exercise provides protection on a variety of diseases and insults of the Central Nervous System (CNS). However, there are few studies showing the prophylactic effects of regular exercise on the damage caused by TBI. Therefore, the aim of this study was to investigate whether physical exercise protects against acute inflammatory response and motor impairment induced by TBI in rats. For this, the animals performed exercise for four weeks and then underwent the model of TBI by fluid percussion injury (FPI). Twenty-four hours after TBI the results showed that there was an impairment of motor function, followed by increased permeability of the BBB and brain inflammation characterized by increased levels of interleukin-1β (IL-1β ) of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and by decreasing levels of interleukin-10 (IL-10). Furthermore, increased myeloperoxidase (MPO) and inhibition of enzyme activity Na+,K+-ATPase after TBI suggests that the opening of the BBB, followed by infiltration of neutrophils and brain inflammation may contribute to failure of selected targets leading to damage side. The results also demonstrated that physical exercise protected against motor impairment, BBB permeability and also protect against an increase in brain levels of IL-1β and TNF-α and decrease levels of IL-10 induced by fluid percussion injury (FPI) . This exercise protocol also protected the increase of MPO activity and inhibition of Na+,K+-ATPase after TBI. This protection correlated with decreased MPO activity, suggesting that a change in cerebral inflammatory profile, caused by physical exercise, may be reducing the initial injury and limiting secondary damage after TBI. / O traumatismo cranioencefálico (TCE) constitui um problema de saúde pública, sendo considerada uma das principais causas de morte entre crianças e jovens adultos em países desenvolvidos. O TCE pode ser definido como uma agressão mecânica externa ao encéfalo, que pode produzir um estado alterado de consciência levando ao comprometimento das habilidades cognitivas e/ou motoras. Neste contexto, o processo inflamatório tem papel importante do desenvolvimento e na exacerbação do dano secundário após o TCE, mediando, através da liberação de citocinas, o aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), a formação de edema e promovendo o aumento da migração de leucócitos após o TCE. Sabe-se que o exercício físico oferece proteção sobre varias doenças e insultos do Sistema Nervoso Central (SNC). No entanto, poucos são os estudos que mostram os efeitos profiláticos da prática regular de exercício físico diante dos danos decorrentes do TCE. Portanto, o objetivo desta dissertação foi verificar se o exercício físico protege da resposta inflamatória aguda e do comprometimento motor induzido pelo TCE em ratos. Para isso, os animais realizaram exercício físico durante quatro semanas e posteriormente foram submetidos ao TCE pelo modelo de lesão por percussão de fluido (LPF). Vinte e quatro horas após o TCE os resultados obtidos mostraram que houve um comprometimento da função motora, seguido do aumento na permeabilidade da BHE e da inflamação cerebral, caracterizada pelo elevação nos níveis de interleucina-1β (IL -1β) , do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e pela diminuição nos níveis de interleucina-10 (IL-10). Além disso, houve um o aumento na atividade da enzima mieloperoxidase (MPO) e uma inibição na atividade da enzima Na+,K+-ATPase após o TCE sugerindo que a abertura da BHE, seguida pela infiltração de neutrófilos e inflamação cerebral podem contribuir para a falência dos alvos seletivos. Os resultados também demonstraram que o exercício físico prévio protegeu do comprometimento motor e do aumento na permeabilidade da BHE, bem como aumentou dos níveis de IL-10 e protegeu do aumento dos níveis cerebrais de IL-1β e TNF-α, indzidos pela lesão por percussão de fluido (LPF). Este protocolo de exercício também protegeu do aumento da atividade da MPO e da inibição da enzima Na+,K+-ATPase após o TCE. Esta proteção correlacionada com a diminuição da atividade da MPO, sugere que uma modificação no perfil inflamatório cerebral, provocada pelo exercício físico, pode estar reduzindo a lesão inicial e limitando o dano secundária após o TCE.