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La colistine est un vieil antibiotique, utilisé à la fois en médecine humaine et vétérinaire. Cependant, l'arsenal antibiotique étant de plus en plus limité, la colistine apparait comme un des derniers remparts dans la lutte contre les bactéries multi-résistantes chez l'Homme. Afin de préserver l'efficacité de la colistine, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse : (i) les risques de sélection de résistance à la colistine en lien avec la découverte fin 2015 d'un gène porté par un plasmide (mcr-1). Ainsi, l'impact de l'usage de colistine par voie orale en production porcine a été évalué in vivo et une absence de sélection a été observée dans nos conditions expérimentales. De façon similaire, l'usage (minoritaire) de colistine en médecine humaine comme prophylaxie de décontamination digestive sélective (SDD) a été étudié chez des rats hébergeant un microbiote intestinal humain. Les résultats préliminaires ne montrent pas non plus d'effet de sélection. (ii) le développement d'un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) chez le porc pour l'usage par voie systémique de la colistine et de sa prodrogue, le colistine méthanesulfonate (CMS). Ce modèle a permis d'explorer la distribution tissulaire du CMS et de la colistine, notamment au niveau rénal où la toxicité est la plus fréquente. Comme application de ce modèle, l'estimation des temps d'attente avant abattage lors d'usage de CMS chez le porc a été effectué. Enfin, la capacité des modèles PBPK à réaliser des extrapolations intra et inter-espèces a été utilisé pour adapter ce modèle chez l'adulte et l'enfant, afin de pouvoir prédire les concentrations plasmatiques de colistine lors d'un traitement. / Colistin is an old antibiotic used in human and veterinary medicine. However, as less and less antibiotics are discovered, colistin is considered as a last-line antibiotic to fight against multi-drug resistant bacteria in human. In order to preserve the efficacy of colistin, two issues were investigated in this thesis:(i) Risks of selection of bacteria resistant to colistin, in conjunction with the discovery by the end of 2015 of a plasmid-mediated resistance gene (mcr-1). Thus, the impact of oral use of colistin in pigs was assessed in vivo and no selection was observed in our experimental conditions. Similarly, the use of colistin in human medicine for selective digestive decontamination was studied thanks to human flora‐associated rats. Preliminary results were also neither in favour of a selective effect of colistin.(ii) development of a physiologically-based pharmacokinetic model (PBPK) in pigs for the systemic use of colistin and its prodrug, the colistimethate sodium (CMS). This model provided a further insight into CMS and colistin tissue distribution, especially in kidneys where toxic effects are frequent. As a model application, the withdrawal period after use of CMS in pigs was estimated. Then, we used the ability of PBPK models to carry out intra and inter-species extrapolations in order to adapt this model in adults and children and eventually predict the plasmatic concentrations of colistin during a treatment with CMS.

L’objet de cette thèse est de préparer un dictionnaire de médecine vétérinaire français-roumain et roumain-français. A cette fin, dans une première étape, nous avons étudié les méthodes employées au fil du temps par les maîtres de la terminologie. Nos méthodes de travail ont été offertes par nos collègues plus expérimentés et par les normes ISO de terminologie. Ainsi, nos recherches se sont constituées dans un essai de modélisation du travail terminologique, au cours de la recherche des meilleures méthodes. Dans une deuxième étape, nous avons constitué un corpus de recherche, en se basant sur les méthodes de la linguistique de corpus. Nous avons constitué un corpus de 2193 thèses de doctorat vétérinaires VeThèses des 11 années (1998-2008) des quatre écoles vétérinaires françaises, des thèses disponibles en format numérique, autour du thème des vertébrés domestiques. L’étape de dépouillement terminologique a compris aussi un essai de systématisation des termes. Les résultats de ce travail sur le corpus se sont constitués dans une nomenclature et la base de données VeTerm. / The purpose of this thesis is to prepare a French-Romanian / Romanian-French dictionary of veterinary medicine. In order to achieve this purpose, a first step was to study the methods used over time by the masters of the language. Our work methods have been offered by our more experienced colleagues and the ISO terminology norms. Thus, our research consisted in an essay to modeling the terminology work, on the way to find the best methods. In a second step, we established a research corpus, based on the methods of corpus linguistics. We have assembled a corpus of 2193 veterinary theses from 11 years (1998-2008) of the four French veterinary schools - VeThèses, on the theme of domestic vertebrates, theses available in digitized format. The term extraction step includes an essay to systematize the terms. The results of this work on the corpus formed a nomenclature and the VeTerm database. We plan to continue the researches in the direction of creating an ontology of the veterinary field, in order to create a dictionary of veterinary medicine that covers this field as best possible.

L’hypoxie contribue à la guérison cutanée via l’induction de HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1). HIF-1 gère l’expression de VEGFA (vascular endothelial growth factor A) en se liant au HRE (hypoxia response element) présent au niveau de son promoteur. Par contre, dans le contexte de la guérison cutanée il est incertain si l’hypoxie et HIF-1 contribuent à l’augmentation de l’expression de VEGFA. Pour vérifier cette hypothèse, la guérison cutanée et l’expression de VEGFA ont été étudiées dans un modèle murine, Vegfa/, possédant un HRE non-fonctionnel dans le promoteur de Vegfa. De manière inattendue, le niveau d’ARNm de Vegfa présent dans la peau intacte des souris mutantes était diminué. Par contre, le niveau d’ARNm de Vegfa dans le tissu de granulation n’était pas altéré par rapport à celui de souris normales. Similairement, le niveau d’ARNm des gènes ciblés par Vegfa, Pdgfb et Sdf-1, étaient aussi comparativement diminués dans la peau intacte des souris mutantes mais aucune différence significative ne fut observée dans le tissu de granulation de plaies. L’analyse histologique des plaies en guérison chez les souris mutantes a démontré un tissu de granulation altéré en quantité et qualité (densité de capillaires). Par contre, la différence dans l’épithélialisation et le taux de guérison cutanée entre les deux populations de souris était non-significative. Les résultats démontrent qu’HIF-1 n’est pas un facteur majeur dans la régulation de Vegfa dans le contexte de la guérison cutanée. Cependant, HIF-1 est nécessaire pour maintenir un niveau d’expression basale (Vegfa et ses gènes cibles) adéquate et est aussi nécessaire pour la formation d’un tissu de granulation de qualité optimal suivant une blessure cutanée. / Hypoxia in skin wounds is thought to contribute to healing through the induction of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), a key transcriptional regulator of genes associated with healing. HIF-1 regulates the expression of vascular endothelial growth factor A (VEGFA) by binding a hypoxia response element (HRE) in its promoter. Although VEGFA is a key regulator of angiogenesis during healing, whether hypoxia and HIF-1 serve to induce its expression in this context is unknown. To test this hypothesis, we studied VEGFA expression and wound healing in the Vegfa/ mouse model, which lacks a functional HRE in the Vegfa promoter. Unexpectedly, decreased levels of Vegfa mRNA were found in intact skin in Vegfa/ mice, whereas levels in granulation tissue during wound healing were not altered. Likewise, mRNA levels of VEGFA target genes Pdgfb and Sdf-1 were decreased in skin but unchanged in granulation tissue in the Vegfa/ mice. Decreased Vegfa levels in skin could not be attributed to decreased HIF-1 protein expression in the skin of Vegfa/ mice, and were therefore the consequence of a loss of HIF-1 responsiveness of the Vegfa promoter. Histologic analyses of healing wounds in Vegfa/ mice revealed significant defects in granulation tissue, both in terms of quantity and capillary density, although epithelialization and healing rates were unaltered. It can be concluded that HIF-1 is not a major regulator of Vegfa during wound healing. Rather, HIF-1 serves to maintain basal levels of Vegfa and VEGFA target genes in intact skin, required for optimal granulation tissue formation in response to wounding.

La disponibilité des médicaments analgésiques est limitée en médecine vétérinaire féline. Le but de cette étude était d'investiguer les propriétés anti-nociceptiques d'une nouvelle formule de buprénorphine (Simbadol, 1.8 mg ml-1) et tapentadol chez les chats. Six chats étaient inclus dans deux études différentes, les deux étant prospectives, randomisées, croisées, et aveuglées. Dans la première étude, Simbadol (1.8 mg mL-1) a été administré par voies sous-cutanée (SC;0.24 mg kg-1), intraveineuse (IV; 0.12 mg kg-1) et buccale (OTM; 0.12 mg kg-1) et les seuils thermiques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle contenant de la saline (SAL; saline SC). Les concentrations plasmatiques de buprénorphine et norbuprénorphine ont été mesurées jusqu'à 72 heures suivant chaque traitement de buprénorphine. Un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique adapté à 2 substances et 3 voies d'administration a été utilisé. Dans la deuxième étude, les seuils thermiques ont été comparés entre les chats recevant de la buprénorphine (0.02 mg kg−1, IM), un placébo (50 mg de dextrose oral) et deux doses de tapentadol oralement (dose réduite: 25 mg; dose élevée: 50 mg) L'administration sous-cutanée de Simbadol a provoqué une anti-nociception thermique de longue durée (≥ 24 heures). Ces effets étaient prolongés comparativement aux traitements intraveineux (8 heures) et buccal (12 heures). Le modèle conjoint de pharmacocinétique/pharmacodynamique a démontré des concentrations plasmatiques prolongée pour la voie sous-cutanée. Les deux doses de tapentadol ont augmenté l'antinociception thermique chez les chats. La dose élevée de tapentadol a produit une durée d'antinociception similaire à celle de la buprénorphine (2 heures) et deux fois plus longue que la dose réduite. La palatabilité de la médication représente une limite significative de la voie d'administration. Simbadol et tapentadol produisent une antinociception thermique comparée à la saline. Des investigations cliniques supplémentaires seront nécessaires. / Analgesic drug availability is limited in feline practice. The aim of these studies was to investigate the antinociceptive properties of a novel formulation of buprenorphine (Simbadol, 1.8 mg ml-1) and tapentadol in cats. In two separate studies, six healthy cats (each) were included in a prospective, randomised, blinded, crossover study. In study I, Simbadol (1.8 mg mL-1) was administered by various routes: subcutaneous (SC; 0.24 mg kg-1), intravenous (IV; 0.12 mg kg-1) or buccal (OTM; 0.12 mg kg-1) route of administration and thermal thresholds (TT) were compared with a saline group (SAL; saline SC). Plasma buprenorphine and norbuprenorphine concentrations were measured up to 72 hours following each buprenorphine treatment. A bespoke pharmacokinetic-pharmacodynamic model fitted data from two analytes/three routes of administration. In study II, thermal thresholds were compared among cats receiving buprenorphine (0.02 mg kg−1, IM), placebo (50 mg oral dextrose) and two doses of oral tapentadol (low-dose 25 mg; high-dose 50 mg). Subcutaneous administration of Simbadol provided long-lasting thermal antinociception (≥ 24 hours). These effects are prolonged compared with the IV (8 hours) and OTM (12 hours) treatments. Joint pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling demonstrated prolonged plasma concentrations for the SC route. Both doses of tapentadol increased thermal antinociception in cats. The high-dose of tapentadol produced similar duration of antinociception as intramuscular buprenorphine (2 hours) and twice as long as the low-dose. Palatability presented a significant limitation to the drug’s administration. Simbadol and tapentadol produced thermal antinociception when compared with saline. Additional investigation is necessary to determine if this translates to the clinical setting.

Le microbiome bactérien constitue l’ensemble des bactéries retrouvées au sein d’un espace. Le rôle du microbiome pulmonaire dans l’asthme est mal défini, mais il est maintenant établi que celui de patients asthmatiques diffère de celui d’individus sains. Cependant, l’influence des conditions environnementales et de la médication sur le microbiome pulmonaire est méconnue et leurs effets difficiles à contrôler chez l’humain. De plus, la stabilité du microbiome dans le temps demeure controversée. L’hypothèse de l’étude est que les microbiomes pulmonaire, nasal et oral de chevaux non-médicamentés varient avec l’environnement et que le statut asthmatique affecte principalement le microbiome pulmonaire. Six chevaux atteints d’asthme équin sévère et 6 chevaux sains ont été gardés dans 3 environnements distincts (exposition antigénique faible, modérée et élevée). Dans chaque environnement, la fonction pulmonaire a été évaluée et des lavages bronchoalvéolaires (LBA), oraux et nasals ont été prélevés. La région V4 du gène de l’ARN ribosomal 16S a été séquencée (Illumina MiSeq 4) et analysée à l’aide du logiciel Mothur et du progiciel Vegan dans R. Les communautés bactériennes pulmonaires, orales et nasales sont fortement regroupées par conditions environnementales et l’effet de l’environnement est plus marqué chez les chevaux sains. Le microbiome pulmonaire des chevaux asthmatiques diffère de celui des chevaux sains au niveau taxonomique de la famille, avec une tendance à une surreprésentation des Pasteurellaceae, contrairement aux microbiomes nasal et oral qui ne sont pas différents entre les deux groupes. Les familles bactériennes Neisseriaceae, Lachnospiraceae et Bacteroidaceae, dont certaines espèces sont potentiellement pathogènes, ont été seulement retrouvées dans les LBAs de chevaux asthmatiques. Cette étude montre que les microbiomes bactériens pulmonaires des chevaux sains et asthmatiques ne recevant pas de médication sont différents et varient selon le niveau d’exposition antigénique. Cette différence étant présente principalement lorsque les chevaux asthmatiques ont une inflammation pulmonaire suggère que le microbiome pulmonaire altéré dans l’asthme n’est pas inhérent, mais coïncide avec l’inflammation pulmonaire. Le rôle du microbiome dans la perpétuation de l’inflammation reste à investiguer. / Bacterial microbiome is defined as the whole bacterial population found within a space. The role of the pulmonary microbiome in asthma is poorly defined, but it is now well established that the one of asthmatic patients differs from that of healthy individuals. However, the influence of environmental conditions and medication on pulmonary microbiome is poorly known and effects difficult to control in humans. Moreover, microbiome stability over time remains controversial. The hypothesis of this study is that the pulmonary, nasal and oral microbiomes of unmedicated horses vary with the environment and that asthmatic status does affect the pulmonary microbiome. Six horses with severe equine asthma and 6 healthy horses were kept in 3 distinct environments (low, moderate and high antigen exposure). In each environment, pulmonary function has been evaluated and bronchoalveolar lavages (BALs), nasal and oral washes were collected. The V4 region of the 16S rRNA gene was sequenced (Illumina MiSeq 4) and analyzed using the Mothur software and the Vegan package in R. Pulmonary, oral and nasal bacterial communities are strongly grouped by environmental conditions and the effect of the environment is more pronounced in healthy horses. The pulmonary microbiome of asthmatic horses differs from that of healthy horses at the family level of taxonomic designation, with a tendency towards an overrepresentation of Pasteurellaceae, unlike nasal and oral microbiomes which are not different between the two groups. The bacterial families Neisseriaceae, Lachnospiraceae and Bacteroidaceae with pathogenic potential were only found in the BALs of asthmatic horses. This study shows that the lung bacterial microbiomes of healthy and asthmatic horses receiving no medication are different and vary accordingly to the antigenic exposure level. This difference is present mainly when asthmatic horses have a strong pulmonary inflammation which suggest that the altered pulmonary microbiome is not inherent but coincident with pulmonary inflammation. Its role in the perpetuation of inflammation remains to be investigated.