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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le récepteur CAR, Constitutive Androstane Receptor, appartient à la-famille NR1 des récepteurs nucléaires. Initialement décrit comme un récepteur orphelin, CAR est en fait activé par un grand nombre de molécules exogènes et une des fonctions principales de CAR est celle de xénosenseur. L'activation CAR par ses différents ligands stimule la transcription des enzymes de phase I, II et III nécessaires à la détoxification et à l'élimination des xénobiotiques. Parallèlement, CAR a fait l'objet de nombreux travaux indépendants qui ont démontré son implication dans le métabolisme de molécules endogènes comme les acides biliaires, la bilirubine et les hormones thyroïdiennes. Plus récemment un impact de CAR sur des voies métaboliques fondamentales comme la néoglucogenèse, la lipogenèse et le métabolisme des lipoprotéines a été mis en évidence faisant de CAR au même titre que les récepteurs du groupe NR1 (LXR et FXR) une cible potentielle pour l'étude et le traitement du syndrome métabolique et des maladies cardio-vasculaires. Dans le cadre de ce mémoire nous avons étudié l'impact d'une stimulation chronique de CAR par un agoniste spécifique le TCPOBOP sur le transport reverse du cholestérol, le métabolisme des lipoprotéines et la susceptibilité à l'athérosclérose dans un contexte de surcharge alimentaire en cholestérol. Chez les souris dyslipidémiques déficientes pour le gène du récepteur aux lipoprotéines de faible densité (Ldlr-/-) ou bien déficientes pour l'apoprotéine E l'activation spécifique de CAR par l'agoniste TCPOBOP (3,3',5,5'-Tétrachloro-1,4-bis (pyridyloxy )benzene), 1) diminue la lipogenèse via l'induction du facteur Insig1 et la répression du facteur de transcription Srebp1c et de ses gènes cibles. Cela se traduit par une diminution de la triglycéridémie plasmatique associée à une diminution du contenu hépatique en triglycérides et une diminution de la sécrétion de lipoprotéines riches en triglycérides, 2) stimule la conversion et l'élimination fécale du cholestérol sous forme d'acides biliaires ce qui se traduit par une élimination accrue du cholestérol dérivé des HDL dans les fèces, dernière étape du transport reverse du cholestérol, 3) diminue le taux de cholestérol associé aux LDL chez les souris Ldlr-/- probablement par stimulation de l'expression hépatique du récepteur aux lipoprotéines de très basse densité. La diminution de l'athérogénicité du profil lipoprotéique et la stimulation du transport reverse du cholestérol sont associées à une réduction des lésions athéromateuses au niveau des valves et de la crosse aortique chez les souris Ldlr-/-. Une diminution des lésions athéromateuses uniquement au niveau de la crosse aortique est également observée chez les souris ApoE-/- L'ensemble des travaux présentés et les récentes études publiées suggèrent que CAR peut être considéré comme un acteur central du métabolisme lipidique et font de ce récepteur nucléaire une nouvelle cible potentielle pour l'étude et le traitement des désordres métaboliques comme le diabète, l'obésité, la stéatose hépatique et l'athérosclérose

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