Actuellement, il existe peu de nouvelles technologies "Label free" afin de faciliter et d’améliorer le diagnostic précoce. Ces technologies pourraient être des outils puissants pour mieux diagnostiquer les patients. De nombreuses études ont montré le potentiel de la spectroscopie Raman pour aider les cliniciens. Le travail réalisé au cours de cette thèse avait pour but de mettre au point un outil autonome pour le diagnostic de la LLC, grâce à des données Raman acquises dans différentes conditions expérimentales et instrumentales lors de campagnes de mesures multicentriques. Cependant, ces changements influent beaucoup sur les données Raman, ce qui pose des problèmes de transférabilité. L’apparition de cette technologie au chevet du patient est donc entravée, il est nécessaire de corriger ce manque de transférabilité. Dans ce mémoire, différents axes de recherche ont été menés. Il a été proposé, dans un premier temps, d'évaluer une solution consistant en l'application d'un prétraitement spécifiquement développé afin d’éliminer la variabilité spectrale induite par les différents changements de conditions. Le prétraitement basé sur l’EMSC a montré de fortes performances pour homogénéiser ces données multicentriques. Le second axe de recherche a été d’évaluer différentes stratégies, afin de créer et d’optimiser des modèles pour le diagnostic de la LLC. 100 modèles de classification ont donc été créé grâce à la double validation croisée répétée. La combinaison des prédictions de ces modèles a permis, grâce à un vote majoritaire, de prédire avec une grande précision si un patient était sain ou atteint de la LLC. / Currently, there are few new "Label free" technologies to facilitate and improve early diagnosis. These technologies could be powerful tools to better diagnose patients. Many studies have shown the potential of Raman spectroscopy to help clinicians. The work carried out during this thesis aimed to develop an autonomous tool for the diagnosis of CLL, using Raman data acquired under different experimental and instrumental conditions during multicentric measurement campaigns. However, these changes have a significant impact on Raman data, which poses transferability issues. The appearance of this technology at the bedside is therefore hindered, it is necessary to correct this lack of transferability. In this thesis, various lines of research were conducted. As a first step, it was proposed to evaluate a solution consisting in the application of a specifically developed pre-treatment to eliminate the spectral variability induced by the different changes in conditions. Pre-treatment based on EMSC has shown strong performance in homogenizing this multicentric data. The second research axis was to evaluate different strategies, in order to create and optimize models for the diagnosis of CLL. 100 classification models were therefore created through repeated double crossvalidation. The combination of the predictions of these models allowed, through a majority vote, to predict with great accuracy whether a patient was healthy or sick.

Les verres d'oxydes sont des matériaux amorphes qui possèdent de nombreuses propriétés fondamentalement et industriellement intéressantes. Parmi elles, on trouve l'aptitude à densifier. En effet, lorsqu'un verre d'oxyde a été soumis à des pressions de l'ordre de la dizaine de gigapascal, il présente une densité plus importante, et une structure vitreuse différente. Cette observation a donné lieu dans les années 1990 et 2000 à la naissance du concept de polyamorphisme. Par analogie avec le polymorphisme des solides cristallins, on considère qu'un même composé chimique peut présenter différentes structures vitreuses, et que des transitions sont possibles entre ces différents états vitreux.Dans ce travail, nous avons cherché à mettre en évidence les changements structuraux associés à un possible polyamorphisme dans les verres d'oxyde. Pour cela, nous avons opté pour deux approches. D'une manière classique, nous avons suivi de manière in-situ la compression différents matériaux vitreux, en explicitant la dépendance de la densification à la température (verre de GeO2) et à la dépolymérisation (verres sodo-silicates). Nous avons également choisi une approche originale, qui consiste à densifier de manière permanente des compositions similaires, et à relaxer ces échantillons à haute température dans un second temps, en suivant de manière in-situ les différents processus.Cette approche novatrice nous a permis de mettre en évidence un état activé lors de la relaxation des verres densifiés vers leur état non-densifié. Cet état transitoire se caractérise par une augmentation du désordre à toutes les échelles de la structure vitreuse, et semble confirmer le concept de polyamorphisme dans les verres d'oxydes / The oxide glasses form a class of materials with many fundamental and industrial interesting properties. Among these particularities we find the capability of such glasses to densify. Indeed, after a compression at pressures up to around ten gigapascal, a typical oxide glass presents an increase in density and several structural changes compared to the non-compressed glass. This observation led to the birth of the polyamophism theory in the decades 1990 and 2000. In the same way that a chemical compound can exist in different crystalline structure, it has been proposed that different amorphous structure exist, and that transitions between these amorphous states are possible.During this work, we tried to evidence the structural changes associated to the possible polyamorphism in oxide glasses. To do so, we followed two different approaches. In the old fashioned way, we probed in-situ the structure of different glasses during the compression, and we determined the dependence of the processes to the temperature (GeO2 glass) and to the polymerization degree (sodo-silicate glasses). In a second time, we compressed several similar glasses to perform permanent densification. Then we relaxed these densified glasses at high temperature, and we monitored in-situ the glassy structure during the transformation.This new approach allowed us to evidence the existence of an activated state during the relaxation of densified glasses to their pristine non-densified state. This transitory state is characterized by an increase of the inhomogeneity of the structure at all length scales, and seems to confirm the polyamorphism theory in oxide glasses

Les appariements d’ions sontomniprésents dans la nature, des océans auxaérosols, et passant par les organismes vivants.Les paires d’ions présentes dans les solutionsriches en ions y jouent un rôle crucial, notammentdans le déroulement des mécanismes réactionnelschimiques et biochimiques. En dépit de leurimportance, la caractérisation expérimentale despaires en solution reste problématique en raison dela coexistence de plusieurs types. Ainsi, le premierobjectif de ce travail est de développer uneapproche originale en phase gazeuse, pour l’étudedes paires d’ions modèles entre un groupementcarboxylate et un cation alcalin, illustrant le typed’appariement observé dans le milieu biologique.Ces premières études sont menées à l’aide d’uneapproche de spectroscopie IR et UV sélective enconformation, combinée à des calculs au niveauchimie quantique sur des modèles de formulegénérale (C6H5-(CH2)n-COO-, M+; M = Li, Na, K,Rb, Cs et n ≤ 4). L’appariement entre les ions a étéainsi caractérisé sur l’ensemble de ces systèmes, etune compétition entre les interactions cation-anionet cation-π a été observée pour les systèmes de plusgrande taille.Dans un second temps, une étude théorique estdéveloppée dans l’objectif de proposer un spectrethéorique pour chaque type de paires, et de leconfronter aux spectres expérimentaux en solutionde la littérature. L’approche repose sur le calcul dela signature vibrationnelle de paires (CH3-COO-,M+; M = Li, Na) et de l’anion libre, entouréssuccessivement de molécules d’eau explicitesdécrites au niveau chimie quantique, puis auniveau champ de force et enfin par un modèle desolvant continu.Cet apport original pour l’étude des paires d’ionsneutres ouvre la voie vers une meilleurecaractérisation de ces paires dans les solutions électrolytiques. / Ion pairs are ubiquitous in nature andwere documented in sea waters, aerosols andliving organisms, thus they play a crucial role inmany chemical and biochemical mechanisms.Although many experimental approaches aimedat identifying these ion pairs in solutions, theyfailed in characterizing their microscopicproperties, mainly due to the coexistence of manytypes of pairs in solution. This original study aimsto identify the structural properties of ion pairmodels in the gas phase that depicts theinteraction between carboxylate group and alkalication, largely present in biological media.Model systems (M+, C6H5(CH2)nCOO-, M = Li,Na, K, Rb, Cs and n ≤ 4) were the subject of thefirst studies conducted using gas phaseconformational selective IR and UV spectroscopycombined to quantum chemistry calculations.Among the identified structures, we found asecondary interaction between the cation andphenyl ring (cation-π interaction) for systems witha flexible carbon chain, which led us to study thecompetition between cation-anion and cation-πinteractions.The second study developed focused mainly oncharacterizing ion pairs (M+, CH3COO-; M = Li,Na) and free anion in solution, where the firstsolvation layer were described at the quantumlevel, followed by a solvent continuum. Thus thevibrationnal signatures proposed for theseaggregates were compared to solution spectra inlitterature, thus offering a reliable structuralassignement.This study on neutral ion pairs paves way to a betterunderstanding of ion pairing and offers a uniqueapproach to adress the structural characterization ofthese systems in solution.

Les propriétés optiques des nanoparticules métalliques, caractérisées par l'existence d'une résonance plasmon de surface (SPR) dans le domaine visible, sont aujourd'hui couramment utilisées afin de détecter et de caractériser des espèces chimiques, en solution ou déposées sur des substrats (dans les capteurs par exemple). Dans ce travail, j'ai optimisé la réalisation puis la caractérisation physico-chimique et optique d'interfaces composées de nanoparticules d'or d'environ 15 nm de diamètre sur des substrats de silicium et de verre fonctionnalisés par des silanes, à l'aide de méthodes d'optique linéaire et non linéaire. La spectroscopie UV-visible en réflexion et transmission, couplée aux microscopies électronique et à force atomique, et aidée par la modélisation, m'a permis de corréler les propriétés optiques des particules à leur densité locale sur la surface. La spectroscopie optique non linéaire par génération de fréquence somme (SFG) permet de sonder la chimie de surface des particules et du substrat ainsi que de tirer parti de l'amplification locale des processus optiques par excitation de la SPR. Après avoir montré qu'elle amplifie effectivement des signaux SFG moléculaires peu intenses de la couche de silanes, j'ai révélé la présence dans la couche organique de greffage de groupements méthyles résultant d'une réaction de silanisation incomplète, démontré le lien entre la stabilité temporelle chimique et plasmonique des interfaces et l'irradiation laser, caractérisé finement la qualité de fonctionnalisation des particules par des thiols et montré la relation de proportionnalité entre réponses optiques linéaire et non linéaire en surface. Finalement, j'ai étudié directement le processus d'amplification de la SFG par le couplage à la SPR en réalisant une spectroscopie à deux dimensions infrarouge et visible. J'ai montré que ce couplage est mesurable même sur de petites particules déposées, et qu'il se produit dans la zone spectrale d'existence du plasmon de surface (du vert au rouge). La comparaison avec une surface plane de platine et d'or m'a permis d'extraire de façon fine des facteurs d'amplification, qui correspondent à ce que prédit une modélisation simple de la plasmonique en jeu dans ces interfaces. / Optical properties of metallic nanoparticles, exhibiting a surface plasmon resonance (SPR) in the visible range, are nowadays extensively used to detect and characterize chemical entities, either in solution or deposited on substrates (e.g. sensors). In this work, I have optimized the creation of interfaces composed of 15nm in diameter gold nanoparticles on silicon and glass substrates after functionnalization by silanes, and their chemical and optical characterization by linear and nonlinear optical methods. I have used UV-visible spectroscopy in reflexion and transmission geometries, coupled to electronic and atomic force microscopies, with the help of optical simulations, to correlate the optical properties of the particles to their local density at the surface. Nonlinear sum frequency generation spectroscopy is able to probe the surface chemistry of both the particles and the substrate, through a local amplification of optical processes due to the excitation of the SPR. After showing that the latter does indeed amplify the low intensity molecular SFG signals from the silane layer, I have revealed the presence, in the organic layer, of unreacted methyl groups arising from an incomplete silanization, evidenced the link between plasmonic and chemical stability in time and laser irradiation, finely assessed the quality of surface functionnalization of the particles by thiols, and established the linear relationship between linear and nonlinear optical responses at the surface. Finally, I have directly studied the amplification process itself by coupling to the SPR through two dimension spectroscopic studies in the visible and infrared ranges. I have shown that the coupling is indeed measurable, even on small deposited particles, and that it happens in the spectral zone where the surface plasmon exists (from green to red). A comparison to flat platinum and gold surfaces leads to a fine estimation of amplification factors, which correspond to the predictions of a simple model for the plasmonic processes at stake at such interfaces.

Une molécule soumise à un champ laser infra-rouge intense (dans la gamme des 10 14 W.cm−2) peut être ionisée par effet tunnel. Le paquet d’ondes électroniques (POE) ainsi libéré est alors accéléré par le champ laser et, lorsqu’il repasse à proximité de l’ion parent, il a une certaine probabilité de se recombiner dans son état fondamental. Lors de cette recombinaison, le POE libère son énergie sous la forme d’un flash attoseconde (1as=10 −18s) de rayons XUV. Cette émission cohérente est produite à chaque demi-cycle laser résultant en un train d’impulsions attosecondes. Dans le domaine spectral, ce train correspond à un spectre discret d’harmoniques de la fréquence lasers. L’étape de recombinaison de l’électron avec l’ion parent peut être considérée comme une sonde de la structure des orbitales de valence moléculaires participant à la génération d’harmoniques et de la dynamique ayant lieu dans l’ion pendant l’excursion de l’électron dans le continuum. En caractérisant en amplitude, phase et polarisation, l’émission harmonique associée à cette recombinaison, il est possible de remonter à ces informations structurales et dynamiques avec une précision de l’ordre de l’Ångström et une résolution attoseconde. En particulier, la phase de l’émission harmonique qui est difficile à caractériser, encode des informations indispensables à la bonne compréhension des processus ayant lieu dans le milieu de génération. Nous présentons les principes et testons de nouvelles techniques permet tant de caractériser la phase de l’émission attoseconde suivant plusieurs dimensions à la fois et dans un laps de temps optimisé. Dans une première partie, nous présentons une méthode permettant de caractériser rapidement la phase spectrale de l’émission harmonique, fondée sur un modèle en champ fort de la photoionisation à deux couleurs (RABBIT). Nous introduisons ensuite une nouveau dispositif interférométrique à deux sources, permettant de mesurer les variations de phase de l’émission attoseconde induites par l’excitation d’un paquet d’ondes rotationnelles ou vibrationnelles. Ce dispositif très stable, compact et sobre énergétiquement repose sur l’utilisation d’un élément optique de diffraction (DOE) binaire. Après avoir qualifié notre dispositif par des simulations numériques et des expériences préliminaires, nous montrons qu’il est si sensible qu’il permet de mesurer les variations de phase en fonction du paramètre d’excitation pour différentes trajectoires électroniques dans le continuum. Pour l’azote et le dioxyde de carbone, les mesures expérimentales montrent des variations de phase très différentes pour les deux premières trajectoires électroniques. Ce DOE est ensuite utilisé pour mesurer la phase de l’émission harmonique dans les molécules alignées dans les mêmes conditions expérimentales que le RABBIT. Les deux expériences menées successivement donnent des résultats compatibles que nous combinons par deux méthodes différentes : le CHASSEUR et le MAMMOTH. Enfin, nous proposons de combiner le DOE avec un réseau transitoire pour caractériser simultanément la phase de l'émission attoseconde moléculaire suivant deux axes de polarisation différents. Ces différentes techniques de mesure de phase nous ont permis d’étudier précisément l’émission harmonique suivant différentes dimensions (angle d’alignement, intensité de génération, trajectoire électronique) et d’en tirer de nouvelles informations sur le mécanisme de génération dans les molécules. / When a low-frequency laser pulse is focused to a high intensity into a gas, the electric field of the laser light may become of comparable strength to that felt by the electrons bound in an atom or molecule. A valence electron can then be 'freed' by tunnel ionization, accelerated by the strong oscillating laser field and can eventually recollide and recombine with the ion. The gained kinetic energy is then released as a burst of coherent XUV light which is spectrally organized as harmonics of the fundamental driving field frequency.In high-harmonic molecular spectroscopy, the recombining electron wave-packet probes the structure of the molecule and the dynamics occurring in the ion left after tunnel ionization. The XUV burst is imprinted with this information which can be retrieved through an accurate characterization of the amplitude, phase and polarization of the harmonics. In the case of small molecules as nitrogen and carbon dioxide, impulsive alignment allows to change the direction of recombination of the electron wave-packet with respect to the molecular axis. The XUV burst from the molecular sample should then be characterized both along the spectral dimension and the alignment angle one, and this for the two polarization components. In this report, we present a new experimental scheme to perform two-source interferometry to measure the phase of the emission in aligned molecules along the alignment angle dimension. We how a refined spatio-spectral analysis of the fringe patterns obtained with this very stable interferometer allows one to extend high-harmonic spectroscopy from short to long trajectories. We then show how the combination of this setup together with RABBIT gives access to a bidimensionnal (spectrum and alignment angle) phase map with no arbitrary constant. Finally comparing two-source interferometry with transient grating spectroscopy leads to inconsistent results that can be interpreted taking into consideration polarization effects.