Un statut pauvre en Acides Gras Poly-Insaturés ω3 (AGPI ω3), favorisé par une alimentation occidentale comportant un faible ratio en ω3/ω6, semble contribuer au déclin cognitif chez les personnes âgées, mais les mécanismes cellulaires impactés sont encore mal connus. Nous avons donc étudié l’influence du statut en ω3 sur l’évolution de la neurotransmission glutamatergique et des fonctions astrocytaires au cours du vieillissement dans l’hippocampe de rats. Ces processus sont impliqués dans la formation de la mémoire et leurs dérégulations participent aux dommages cérébraux conduisant au déclin cognitif. Nous avons comparé 6 groupes de rats agés de 6 et 22 mois nourris avec un régime déficient en ω3, équilibré en ω3/ω6 ou supplémenté en ω3 (huile de poisson) : Jeunes équilibrés (JEq), déficients (JDef) ou supplémentés (JSup) et Agés équilibrés (AEq), déficients (ADef) ou supplémentés (ASup). Nous avons évalué l’efficacité synaptique et la plasticité (enregistrements électrophysiologiques), les fonctions astrocytaires (capture de glutamate et expression de la GFAP), les marqueurs neuronaux (transporteurs et récepteurs du glutamate), les capacités cognitives (Openfield et Labyrinthe de Barnes) et analysé la composition lipidique cérébrale. Les manipulations nutritionnelles d’apport en ω3 modifient efficacement l’incorporation de l’acide docosahexaénoïque (DHA, principale ω3 des membranes cellulaires) dans le cerveau (-50% deficient vs équilibré, +10% supplementé vs équilibré). Le vieillissement induit une diminution de 35% de l’efficacité synaptique en raison d’une baisse de la libération de glutamate pré-synatique, et une diminution de 30% de la capture de glutamate associé à une astrogliose conséquente (+100% GFAP). La déficience en ω3 acentue les effets du vieillissement (rats ADef vs AEq: -35% efficacité synaptique, -15% capture de glutamate, +30% GFAP). Al’inverse, la supplémentation en ω3 améliore l’efficacité synaptique (rats ASup vs AEq +25%) et semble inhiber l’astrogliose chez le rat âgé (ASup vs JEq : pas de modification de la GFAP). Les tests comportementaux montrent que le vieillissement a des effets plus marqués chez les déficients en ω3 et au contraire atténués chez les supplémentés. Nos résultats révèlent des altérations de la synapse glutamatergique de l’hippocampe au cours du vieillissement aggravées par la déficience en ω3 et atténuées par la supplémentation en ω3. Afin d’évaluer l’influence du statut en ω3 sur l’activation astrocytaire, des modèles in vitro d’astrocytes « âgés » et « activés » par des cytokines inflammatoires dont l’augmentation à bas bruit est caractéristique du vieillissement cérébral, ont été développés. / A poor ω3 polyunsaturated fatty acids (ω3 PUFA) status, favored by the low ω3/ω6 ratio in western diets, seems to contribute to cognitive decline in the elderly, but mechanistic evidence is lacking. We therefore explored the impact of ω3 status on the evolution of glutamatergic transmission and astrocytic functions in the hippocampus during ageing in rats. These processes are involved in memory formation and their dysregulation participates to the age-related brain damage leading to cognitive decline. We have compared 6 groups of rats aged 6 to 22 months fed ω3-deficient, ω3/ω6-balanced, or ω3 (fish oil) supplemented diets: Young ω3 Balanced (YB), Deficient (YD) or Supplemented (YS), and Old ω3 Balanced (OB), Deficient (OD) or Supplemented (OS) rats. We have evaluated synaptic efficacy and plasticity (electrophysiological recording), astroglial regulations (glutamate uptake and GFAP expression), neuronal markers (glutamate transporters and receptors), cognitive abilities (Barnes maze and Openfield) and analyzed brain fatty acids composition. Dietary modulation of ω3 intakes efficiently modified the incorporation of docosahexaenoic acid (DHA, the main ω3 in cell membranes) in brain (-50% deficient vs balanced, +10% supplemented vs balanced). Ageing induced a 35% reduction of synaptic efficacy due to decreased pre-synaptic glutamate release, and a 30% decrease in the astroglial glutamate uptake associated to a marked astrogliosis (+100% GFAP). ω3 deficiency further decreased these hallmarks of ageing (OD vs OB rats: -35% synaptic efficacy, -15% glutamate uptake, +30% GFAP). On the opposite, ω3 supplementation increased synaptic efficacy (+25% OS vs OD) and seems to abolish astrogliosis (OS vs YS : no change in GFAP). Behavioural tests showed some increased effects of age in deficient rats and attenuated effects in supplemented ones. Our results characterize some specific age-related alterations of the glutamatergic synapse in the hippocampus that are aggravated by a dietary deficit in ω3 and attenuated by ω3 supplementation. In order to explore ω3 status on astrocytic activation, in vitro models of “old” astrocytes and “activated” by inflammatory cytokines which characterize the low-grade inflammation in brain aging, have been developed.

Avec les préoccupations environnementales actuelles, la recherche se tourne vers des solutions alternatives à l’utilisation de fibres synthétiques. Les fibres végétales apparaissent comme de bonnes candidates, avec de bonnes propriétés spécifiques. Cependant, leur faible durabilité constitue une problématique majeure, notamment lorsque les composites sont soumis à des sollicitations hygro(hygro)thermiques.L’objectif de cette thèse est donc d’analyser et de comprendre les mécanismes de dégradation au cours de sollicitations hydro-thermo-mécaniques, afin de réaliser un modèle prédictif de la durabilité de ces composites.Pour cela, le procédé de fabrication a été étudié et optimisé afin d’obtenir des composites robustes et répétables. Deux matériaux ont ainsi été fabriqués, différenciés par leurs taux volumiques de fibres, de 37.7 % et 51.1 %.Des campagnes expérimentales avaient pour but la caractérisation du comportement mécanique des matériaux sous différentes sollicitations. Un vieillissement hydrothermique a été étudié via des essais sous chargement monotone et des essais sous chargement cyclique (fatigue) en immersion in situ. Aussi, un vieillissement hygrothermique cyclique a été étudié afin de se rapprocher des conditions de service visées.Ces différentes campagnes expérimentales ont mis en évidence le fait que les composites étudiés présentent une forte chute de propriétés mécaniques en fonction du vieillissement, avec une influence finalement peu significative du taux volumique de fibres sur les propriétés après vieillissement, ce qui permet de questionner l’utilité industrielle d’atteindre ces taux volumiques de fibres.Les propriétés mécaniques élastiques sous chargement monotone après des cycles de sollicitations hygrothermiques sont stables après le premier cycle, ce qui peut être rassurant pour une utilisation de ces matériaux. En revanche, des endommagements semblent s’accumuler jusqu’à environ 4 cycles avant de se stabiliser.Les résultats en fatigue montrent également que la saturation peut améliorer la résistance en fatigue en dessous d’une certaine contrainte maximale appliquée, ce qui est particulièrement intéressant pour l’utilisation industrielle visée.Un modèle a pu être implémenté, intégrant l’évolution des propriétés mécaniques au cours de la diffusion, étudiée sur une surface. Ce modèle a permis non seulement de montrer que le matériau est globalement en compression, ce qui est cohérent avec le gonflement contraint des fibres dans la résine, notamment, mais également de mettre en évidence des développements qui seraient nécessaires afin d’aboutir à un modèle prédictif robuste, dont notamment des couplages forts en intégrant une modification de la diffusion en fonction de l’état de contraintes et de déformations des constituants.De nombreuses perspectives ont été discutées, notamment sur des campagnes expérimentales lors de sollicitations mécaniques multiaxiales ou avec des modes de rupture différents (choc, fluage). De plus, le modèle prédictif n’est pas encore atteint et des développements nécessaires ont été identifiés. / With the current environmental concerns, research turns to alternative solutions to synthetic fibres. Vegetal fibers appears as good candidates, with good mechanical properties. However, their low durability is a major issue, especially when the composites are exposed to hydro(hygro)thermal loadings.The purpore of this thesis is to analyse and understand the degradation mechanisms when hydro-thermo-mechanical loadings are applied, in order to implement a predictive modelisation of the composite durability.The manufacturing process wasstudied and optimised to produce reproducible and strong composites. Two materials were produced. Their only difference is their volumetric fiber contents (37.7 % and 51.1 %).Experimental campaigns were led to characterize the composite mechanical behavior under different loadings. A hydrothermal ageing was studied through monotonic mechanical testing and cyclic mechanical testing (fatigue) with in situ immersion. A hydrothermal ageing was also studied in order to be closer to the aimed service conditions.These differents test campaigns showed an important loss of mechanical properties with the ageing processes. The volumetric fiber contents also showed almost no difference after the hydrothermal ageing. The industrial use of a high fiber content can then be questionned.After the first hygrothermal cycle, the composite mechanical elastic properties were found constant, which is reassuring for an industrial use. However, damages accumulated throughout the first 4 cycles before stabilizing.Fatigue results showed that the saturation can enhance the fatigue resistance below a certain maximal loading, which is very interesting for the aimed industrial use.A surfacic numeric modelisation was implemented with the evolution of the mechanical properties thoughout the diffusion process. This modelisation showed that the composite is mostly in compression, which is expected from the constrained swelling of the fibers within the resin, but also showed some developpement ideas which would be necessary to achieve an accurate predictive modelisation. Among these ideas, strong coupling between the diffusion process and the internal strains/stresses of the components.Numerous perspectives were discussed. Multiaxial loadings or breakage mode with impact or creep tests were mentionned. Moreover, the predictive modelisation that was aimed was not achieved yet, but amelioration axes were identified.

L’épidémiologie du VIH est en train de changer. Une nouvelle population, vieillissant avec le VIH, émerge et devrait prendre une place considérable dans les années futures. Les comorbidités liées à l’âge (CLA) sont nombreuses dans cette population et peu d’études évaluent leur impact conjointement. La création d’index pronostique dans cette population est une priorité de recherche. Les objectifs de cette thèse étaient donc d’étudier chez les patients vivant avec le VIH (PVVIH) âgés de 60 ans ou plus, la prévalence des principales CLA, d’identifier celles prédictives de la mortalité globale ou de l’excès de mortalité liée au VIH sur 5 ans, et de construire et réaliser la validation interne d’un score prédictif de mortalité sur 5 ans associant CLA et facteurs liés au VIH. Pour cela nous avons constitué une cohorte de 1415 PVVIH âgés de 60 ans ou plus, suivis entre 2008 et 2013 issus de la cohorte nationale française Dat’AIDS. Nous montrons que les CLA sont nombreuses chez les PVVIH âgés, et qu’elles impactent la mortalité globale ainsi que la mortalité liée au VIH. Les maladies cardiovasculaires et la maladie rénale chronique méritent une attention toute particulière du fait de leur prévalence et de leur impact. Le développement d’un score de comorbidités prédictif de la mortalité sur 5 ans, simple et discriminant, concernant une population qui sera considérable dans les années futures, pourra sous réserve de sa validation externe être utile au clinicien pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque, et au chercheur pour stratifier une population par groupe de risque de mortalité ou pour évaluer l’impact d’une intervention dans un groupe particulier. / The epidemiology of HIV is changing. A new population, aging with HIV, is emerging and is expected to take a significant place in future years. Age-related comorbidities (ARC) are numerous in this population and few studies evaluate their impact simultaneously. The validation of prognostic indexes in this population is a research priority. The objectives of this thesis were therefore to study, in people living with HIV (PLHIV) aged 60 or over, the prevalence of the main CLAs, to identify those predictive of overall mortality or HIV-related excess mortality over 5 years, and to construct and carry out the internal validation of a 5-year mortality prediction score associating CLA and HIV-related factors. For this purpose, we selected, from the French national Dat'AIDS cohort, 1415 PLHIV aged 60 or older followed between 2008 and 2013. We showed that CLA are numerous in older PHAs, and that they impact overall mortality as well as HIV-related mortality. Cardiovascular disease and chronic renal disease deserve special attention because of their prevalence and impact. The development of a simple and discriminating 5-year mortality comorbidity-based prediction score for a population that will be considerable in future years may, once externally validated, be useful to the clinician for the evaluation of the risk-benefit ratio, and to the researcher to stratify a population by mortality-risk groups or to assess the impact of an intervention in a particular group.

La présence de buée sur des surfaces transparentes altère la transmission de la lumière. La buée est un ensemble de gouttes condensées sur une surface froide. Ces gouttes absorbent, réfléchissent et diffractent la lumière, réduisant la transparence de la surface sur laquelle elles se sont formées. Ce phénomène peut, en fonction des applications, causer des problèmes esthétiques et de sécurité. Une solution répandue dans le secteur industriel est l’utilisation de revêtements chimiques. Mais cette approche à un coût ; elle oblige à ajouter une nouvelle étape sur la chaine de production. Une autre solution, celle choisie durant ce doctorat, est l’approche topographique. En contrôlant la topographie par texturation de surface, les propriétés de mouillage peuvent être pilotées. Ainsi, des surfaces antibuées peuvent être développées. En fonction de la surface initiale, deux mécanismes sont possibles. Sur des surfaces hydrophiles, la création d’un film liquide uniforme remplaçant les gouttes d’eau est à privilégier. Avec ce type de film, la surface conserve de bonnes propriétés de transparence. Si la surface est plutôt hydrophobe, l’idée est de favoriser le déperlement des gouttes et ainsi d’évacuer l’eau le plus rapidement possible. Les travaux de ce doctorat portent sur le développement d’un traitement de surface topographique par injection plastique. Ce traitement vise à supprimer l’impact optique de la buée sur les surfaces en polycarbonate transparent des phares automobiles. L’une des contraintes majeures de ces travaux est de concevoir des texturations de surfaces facilement industrialisables. Les moyens de texturations doivent être adaptés. / The presence of dew on transparent pieces impairs light transmission. Dew is a group of droplets condensed on cold surfaces. These droplets absorb, reflect and diffract light, reducing condensation surface transparency. This can cause aesthetic or security issues. The most widely used method currently for improving transparency of surfaces covered with dew is to apply anti-fog chemical coatings. These coatings suppress the whitish opaque layer caused by condensation by reducing the surface tension of water droplets, causing them to disperse into a thin liquid sheet. However, this solution is expensive. It is adding a step in the production line. Surface texturing offers a viable alternative to the use of chemicals. Controlling the surface topography by modifying textured allows wetting property management. This approach, chosen during this PhD thesis, allows the design of anti-fog surfaces. Depending on the surface, two droplets suppression mechanisms are possible. On hydrophilic surfaces, liquid sheet formation replacing droplets has to be favored. If the surface is hydrophobic, droplets sliding off should be increased, thus water evacuation will be faster. Our work consists in the development of a topographical surface treatment by molding injection. The aim is to limit the optical impact of the dew on transparent polycarbonate surfaces of car headlights. The major constraint of this work is to design easy industrialized textured surfaces. Production means must be adapted.

Pendant près d’un siècle, la France construit une politique de la vieillesse résultant de la progressive mise sur l’agenda politique de la question du vieillissement de la population dont la prise en charge se tournera récemment vers la problématique de sa prévention dans l'objectif d’un « vieillissement actif », en santé et/ou d’un « bien-vieillir ». Dans cette perspective, nourrie des avancées scientifiques et des transformations sociales, la prévention du vieillissement va intégrer dans les différents textes et dispositifs les activités physiques et sportives (APS) comme outil fondamental. On observe ainsi au détour des années 2000 en France, l’inscription des APS au sein des politiques publiques de prévention. Notre travail se propose de tracer la place des APS dans les différents textes de politique de la vieillesse au niveau international et national pour comprendre quand, comment et pourquoi celles-ci apparaissent incontournables. Nous plaçons aussi la focale sur les différents dispositifs de prévention du vieillissement mobilisant les APS aux différentes échelles des politiques publiques en France. Nous mettons alors au jour la présence d’une multitude d’acteurs publics et privés issus de secteurs d’activités différents et une forte fragmentation des dispositifs ainsi qu’une pluralité de modèles d’interventions dont les formes de coordination restent partielles. / For nearly a century, France has been gradually building its policy on ageing, as the topic took a larger and larger part in the political agenda. It has recently concentrated on prevention, to aim for active ageing, healthy ageing or ageing well. As a result, in a backdrop of scientific progress and social transformations, sports and physical activities have become the main tool of ageing prevention strategies.It was in the 2000’s that sports and physical activities became fully part of the French public policy for prevention. Our research is especially concerned with the international and national ageing policies, which use sports and physical activities as a privileged tool to keep seniors healthy. The aim is to understand when, how and why sports and physical activities became the cornerstone of these policies.We will also focus on the various schemes which rely on sports and physical activities and which are currently implemented across the country at each level of public policy making.We will show that there are a huge number of private and public actors, with all kinds of expertise, who take part in these schemes. The programmes of action are numerous and varied, but appear fragmented and sometimes lacking in coordination.

La presbyacousie est une perte de l'audition liée au vieillissement qui représente la troisième maladie chronique la plus répandue chez les personnes âgées. À ce jour, il est admis que le stress oxydant peut causer des dommages irréversibles à l'ADN et entraîner une sénescence prématurée dans les cellules en cycle. Cependant, il n'existe aucune donnée concernant le rôle des dommages de l'ADN dans la dégénérescence des cellules cochléaires liée à l’âge. En plus le lien entre le stress oxydant, les dommages à l'ADN et le vieillissement des cellules cochléaires demeure obscure.Le premier objet de ce travail était d'élucider le rôle des dommages de l'ADN dans la dégénérescence des cellules cochléaires. Pour ce faire, nous avons utilisé des approches de biologie moléculaire et cellulaire pour identifier des voies de signalisation associées aux lésions de l'ADN dans des explants cochléaires issus de souris âgées de 3 jours traitées au cisplatine (CDDP), molécule connue pour son effet secondaire ototoxique. De plus, nous avons étudié l'implication de p53, un des effecteurs clés de la signalisation des dommages de l'ADN, in vivo en traitant avec le CDDP des souris dont le gène codant pour ce facteur de transcription a été invalidé. Les possibilités de protéger l’audition contre l’effet nocif du CDDP ont été également étudiées en utilisant des inhibiteurs spécifiques ciblant les étapes clés des voies de signalisation. Enfin, nous avons utilisé des modèles murins porteurs de xénogreffes de cancer du sein humain afin de vérifier si les co-traitements permettaient de préserver l’audition sans compromettre l’efficacité anti-tumorale du CDDP. Nos résultats montrent que le CDDP induit des cassures doubles brins de l'ADN dans les cellules ciliées qui sont à l'origine de l'activation de la voie ATM-Chk2-p53 et, in fine, de la mort de ces cellules par apoptose. Nous avons également montré que l'absence de p53 in vivo prévient la perte de l'audition et la dégénérescence des cellules ciliées externes après injection intrapéritonéale de CDDP. L’application systémique ou locale de PFT-α, un inhibiteur de p53 prévient efficacement la perte auditive sans compromettre l’efficacité anti tumorale du CDDP.Le deuxième objectif de ma thèse a reposé sur l’identification des liens existant entre la surproduction des espèces réactives de l'oxygène (ROS), les dommages de l’ADN et l’apparition précoce des marqueurs de la sénescence cellulaire et de la perte de l’audition liée à l’âge. Pour ce faire, j’ai utilisé des explants cochléaires de souris âgées de 3 jours traitées au peroxyde hydrogène (H2O2). L’apparition des dommages à l’ADN et des cellules en sénescence a été étudiée en utilisant des techniques d’immunomarquage et de Western blot. Les résultats ainsi obtenus in vitro ont été ensuite validés in vivo sur les cochlées provenant de souris SAMP8 et de souris SAMR1. Afin de confirmer le rôle du stress oxydant dans l’apparition précoce de la presbyacousie, nous avons utilisé une lignée de souris invalidées pour le gène P66Shc, qui est un gène d'adaptation au stress connu pour ses rôles dans la surproduction de ROS et dans l’inhibition des enzymes antioxydants. Enfin, nous avons évalué la possibilité de prévenir ou de ralentir la perte de l’audition liée à l’âge en traitant les souris SAMP8 avec un mimétique de SOD/catalase, le EUK207. Nos résultats ont montré que: i) la surproduction de ROS est l'un des principaux facteurs causaux de la dégénérescence des cellules sensorielles de la cochlée liée à l’âge ; ii) L’activation de la voie p53-p21 entraînant l’apparition précoce de la sénescence dans les cellules cochléaires post-mitotiques, peut expliquer le vieillissement prématuré de la cochlée; iii) Le EUK207, un piégeur du superoxyde et du peroxyde d'hydrogène peut atténuer la ARHL chez les souris SAMP8. L’ensemble de ces résultats mettent en évidence des stratégies novatrices et efficaces pour la protection de l'audition. / Presbycusis or age-related hearing loss is the third most common chronic disease. It represents a major health issue in our modern society. This is due to its evolving feature and the invalidating character of this disease. To date, it is generally accepted that oxidative stress can cause irreversible DNA damage and lead to premature senescence in cycling cells. However, there is no data on the role of DNA damage in age-related cochlear cell degeneration. Moreover, the link between oxidative stress, DNA damage and cochlear cell aging remains unclear.The main objective of this work was therefore to elucidate the role of DNA damage in the degeneration of cochlear cells. To do this, we used molecular and cellular biology approaches to identify signaling pathways associated with DNA damage in cochlear explants from 3-days old mice treated with cisplatin (CDDP). This antineoplastic drug is cytotoxic by causing DNA damage and is known for its harmful effects on hearing. In addition, we investigated the involvement of p53, one of the key effectors of DNA damage signaling, in vivo by treating p53ko mice with cisplatin. Using specific inhibitors targeting key steps of signaling pathways, hearing protection from the harmful effect of CDDP have also been studied. Finally, we used mouse models carrying xenografts of human breast cancer to check whether the co-treatments we had implemented made it possible to preserve the hearing without compromising the anti-tumor efficacy of the CDDP. Our results show that CDDP induces DNA double-strand breaks in the hair cells that are responsible for the activation of the ATM-Chk2-p53 pathway and, ultimately, for the death of these cells by apoptosis. . We have also shown that the absence of p53 in vivo prevents hearing loss and external hair cells degeneration upon intraperitoneal injection of CDDP. The systemic or local treatment using the p53 inhibitor PFT-α effectively prevents hearing loss without compromising the anti-tumor efficacy of CDDP.The second objective of my thesis was to identify the links between the overproduction of reactive oxygen species (ROS), DNA damage, markers of cell senescence and age-related hearing loss. To do this, I used cochlear explants of 3-days old mice treated with increasing concentrations of hydrogen peroxide (H2O2). The appearance of DNA damage and senescent cells was investigated using immunolabeling and Western blotting technics. The results obtained in vitro were then validated in vivo on cochleae from SAMP8 (Senescence Accelerated Mouse Prone 8) and SAMR1 (Senescence Accelerated Mouse Resistant 1) mice. In order to confirm the role of oxidative stress in the early onset of presbycusis, we used a mouse line invalidated for the P66Shc gene, which is a stress adaptation gene known for its roles in ROS overproduction and in the inhibition of antioxidant enzymes. Finally, we assessed the possibility of preventing or slowing-down age-related hearing loss by treating SAMP8 mice with a SOD/catalase mimetic; EUK207. Our results showed that: i) overproduction of ROS is one of the major causal factors of age-related cochlear sensorial cells degeneration; ii) Activation of the p53-p21 pathway resulting in the early onset of senescence in postmitotic cochlear cells may explain premature aging of the cochlea; iii) EUK207 which is a superoxide and hydrogen peroxide scavenger, can attenuate ARHL in SAMP8 mice.All together our results highlight innovative and effective strategies for hearing protection.

Les biocomposites sont des matériaux renforcés de fibres issues de ressources renouvelables. Ces matériaux sont une solution alternative aux composites renforcés de fibres de verre ou de carbone. En effet, leur légèreté et leurs propriétés mécaniques intéressantes leur confèrent un intérêt grandissant dans les secteurs tels que la construction (terrasse, meubles de jardin) ou l’automobile (panneaux de porte, tableaux de bord). Toutefois, les milieux humides, la température et le rayonnement UV sont des paramètres pouvant compromettre la stabilité physico-chimique des biocomposites. L’objectif principal de cette thèse a été d’évaluer la durabilité des biocomposites sous leurs conditions d’usage principales. Pour cela, ces matériaux ont été exposés pendant une année à l’extérieur (lames de terrasse) et sous vitre pare-brise (tableaux de bord). Les résultats ont montré que, bien que la performance mécanique des biocomposites ait été affectée, celle-ci n’a pas été grandement influencée par le type d’exposition. Par contre, les différences de variations de couleur et de cristallinité différant entre les deux expositions suggèrent des mécanismes de dégradation différents et très dépendants des conditions d’usage.Puisque les biocomposites peuvent être utilisés dans des environnements clos tels que les habitacles d’automobile, ils peuvent être également des sources de polluants dans l’air intérieur. L’étude des émissions de composés organiques volatils (COV) par les biocomposites au cours de leur vieillissement sous vitre pare-brise, a permis de générer des données nécessaires à l’évaluation de l’impact sur la qualité de l’air intérieur de véhicule de ces nouveaux matériaux. Cependant, l’augmentation drastique de la concentration de surface en COV au cours du vieillissement suggère que l’exposition a fortement affecté les biocomposites à cause de la sensibilité des composants structurant les fibres végétales face aux conditions d’exposition.La compréhension des mécanismes de dégradation peut s’effectuer à travers l’interprétation des liens de causalité entre les propriétés mécaniques et de microstructure, les émissions de COV, et l’apparence visuelle. Un traitement statistique par analyse en composantes principales (ACP) a ainsi permis de dégager les relations entre les paramètres quantitatifs.Le vieillissement naturel nécessite souvent une durée d’exposition longue pour apercevoir une dégradation effective des matériaux. De ce fait, le vieillissement accéléré en enceinte de laboratoire est de plus en plus réalisé en industrie permettant un gain de temps. Afin de vérifier la représentativité des mécanismes de dégradation en environnement extérieur par l’enceinte, une étude comparative entre le vieillissement naturel extérieur et un vieillissement accéléré en enceinte a été menée. / Biocomposites are fiber-reinforced materials from renewable resources. These materials are an alternative to fiberglass or carbon reinforced composites. Indeed, their lightweight and interesting mechanical properties give them a growing interest in sectors such as building (decking, garden furniture) or automobile (door panels, dashboards). However, humidity, temperature and UV radiation are parameters that can compromise the physicochemical stability of biocomposites.The main objective of this thesis is to assess the biocomposites durability in their main conditions of use. For this purpose, these materials have been exposed for one year outdoors (deck boards) and under windshield glass (dashboards). The results showed that the mechanical performance of biocomposites was affected and greatly influenced by the type of exposure. On the other hand, the differences in color and crystallinity variations that differ between the two exposures suggest different degradation mechanisms that are very dependent on the conditions of use.Since biocomposites can be used in environments such as the passenger cabin, they can also be sources of pollutants in indoor air. The study of emissions of volatile organic compounds (VOCs) by biocomposites during their ageing under windshield glass allowed generating data necessary for the evaluation of the impact on the car indoor air quality of these new materials. However, the drastic increase of VOCs surface concentration during exposure suggests that weathering strongly affected biocomposites due to the sensitivity of the structural components of plant fibers to exposure conditions.Understanding of the degradation mechanisms can be carried out through the interpretation of the causal links between mechanical and microstructural properties, VOC emissions and visual appearance. Statistical treatment by Principal Component Analysis (PCA) revealed the links and relationships existing between the quantitative parameters.Natural weathering often requires long time of exposure for an efficient perception of the materials degradation. Thus, accelerated ageing in laboratory is more and more carried out in industry for time saving. In order to verify the representativeness of the degradation mechanisms occurring during exterior weathering by weathering chambers, a comparative study between the exterior aging and the artificial aging was carried out.

Il a été démontré au sein du laboratoire du Pr Tazi que les isoformes du gène LMNA issu d’un épissage alternatif jouent des rôles opposés sur le métabolisme lipidique et énergétique (Lopez-Mejia et al., 2014). Ces travaux suggèrent que la modulation pharmacologique de cet épissage pourrait représenter une approche nouvelle et originale dans le traitement de l’obésité. Cette hypothèse a été testée dans les travaux ici présentés en utilisant 2 systèmes de criblage complémentaires, et ceci afin d’identifier un potentiel modulateur de l’épissage présentant un impact sur le métabolisme énergétique. Un composé appelé ABX300 a ainsi été sélectionné pour être testé sur deux modèles murins d’obésité, un modèle de souris génétiquement modifié et un modèle nutritionnel. Son administration journalière a conduit à une perte de poids chez ces animaux. La modulation spécifique de l’épissage du gène LMNA par ABX300 a quant à elle été confirmée à l’aide d’un système rapporteur d’épissage. Les données générées montrent qu’ABX300 interagit directement avec SRSF1 avec pour conséquence son effet sur l’épissage de LMNA. Le travail de thèse ici présenté a consisté à déterminer le mécanisme d’action de la molécule ABX300, ainsi que son impact sur le métabolisme. Les résultats ont montré qu’ABX300 n’a pas d’effet ni sur la différenciation adipocytaire, ni sur le contenu en triglycérides au sein de lignées cellulaires (cellules 3T3-L1 et préadipocytes de tissu adipeux brun). Cependant, des analyses in vivo de « pair-feeding », des analyses PET-scan, et des études en cages métaboliques, ont montré une différence entre les groupes traités et non-traités au niveau de leur prise alimentaire, la consommation d'oxygène et la source énergétique utilisée. Parallèlement une série d'approches transcriptomiques ont permis de mettre en évidence une importante modulation par ABX300 de microRNA dont les cibles sont mitochondriales, et ceci en absence d’une restructuration globale du profil d'épissage.Ces travaux montrent que l’identification de modulateurs de l'épissage alternatif du gène LMNA est une stratégie innovante et prometteuse pour la découverte de molécules bioactives dans le traitement de l’obésité. / The discovery within our laboratory that the different LMNA isoforms play opposite roles on metabolism (Lopez-Mejia et al., 2014), led to the proposal that pharmacologically modulating this splicing could be a novel and original approach for the treatment of obesity. In this thesis I have challenged this proposal by performing two complementary screens in order to identify potential modulators of splicing with impact on energy metabolism. Following this initial screen, a compound termed ABX300 was selected and tested on animal models of obesity. Specific modulation of the LMNA splicing by ABX300 was confirmed using splicing reporters. Our data show that ABX300 interacts directly with SRSF1 to mediate its effect on LMNA splicing.The daily treatment with ABX300 lead to a weight loss in both, genetically modified mouse models and diet induced obesity mouse models. During my PhD I have established the mode of action of ABX300, along with its impacts on metabolism. Results demonstrated that ABX300 did not have an effect on adipocytes differentiation, nor in triglycerides content on in vitro cell lines (3T3-L1 and BAT preadipocytes). However, in vivo analysis, by means of pair-feeding experiments, PET-scan analysis, and metabolic chambers, among others, exhibited differences in between treated and untreated groups regarding food intake, oxygen consumption and fuel source. Concurrently, a series of transcriptomic approaches showed that ABX300 modulates the expression of miR whose targets encode proteins involved in mitochondrial functioning, but did not have an effect on global pre mRNA splicing. This work validates the screening for modulators of the LMNA alternative splicing as a promising strategy for the identification of bio-active small molecules and therefore promotes a complementary approach in the treatment of obesity.

Le système pelvien féminin est un système complexe jouant un rôle primordial dans la miction, la défécation et la reproduction. Il comprend de nombreux organes, muscles et ligaments tous interconnectés. Malheureusement le système pelvien peut subir de nombreuses pathologies l’une d’entre elle étant le prolapsus, ou la descente d’organe, se définissant comme déplacement anormal d’un ou plusieurs organes génitaux. Le prolapsus est une pathologie très répandue au sein de la population féminine. 1 femme sur 3 serait concernée, 1 sur 10 subissant un traitement chirurgical au cours de sa vie. Cette pathologie a d’importantes conséquences sur la qualité de vie des patientes. Son traitement se fait principalement par voie chirurgicale, mais de gros progrès doivent être faits dans ce domaine. En effet, les taux de récidive post-traitement peuvent atteindre des valeurs de 60% dans la littérature.Malgré la nécessité d’une amélioration des techniques chirurgicales celle-ci ne pourra avoir lieu sans une meilleure compréhension du comportement mécanique global de cette région très complexe et encore assez mal connue. Une connaissance approfondie de la mobilité du système pelvien sain par rapport au pathologique permettrait le développement de nouvelles techniques plus à même de soigner efficacement les patientes.Malgré de nombreuses études, un manque de compréhension mécanique est à noter. En effet très peu de données provenant de patientes jeunes et saines sont disponibles. De plus la plupart des tests réalisés sont des tests de tractions uniaxiales, qui sont par essence limités. Un manque cruel de relation entre les modèles phénoménologiques et cliniques est également à regretter.Dans ce travail nous avons donc réalisés des tests uniaxiaux sur différents tissus de cadavres jeunes (<40 ans). Cela nous a permis de prouver l’hyper-élasticité et la grande déformabilité des tissus pelviens jeunes et de mieux comprendre les phénomènes de vieillissement et d’endommagements de ces tissus en les comparants aux nombreuses données de la littérature. Nous avons ainsi pu monter que les ligaments et le vagin subissaient un vieillissement de nature différente à la vessie et au rectum. Ce vieillissement que nous avons nommé « traumatique » entraine un allongement et un raidissement non réversible des tissus à niveau en rien comparable à un vieillissement « naturel ».Notre étude mécanique s’est également élargie en testant les accolements entre organes (vésico-vaginal et recto-vaginal) en les soumettant à une contrainte de cisaillement. Ce genre de tests est, à notre connaissance, une première pour les tissus mous biologiques. Nous avons ainsi pu montrer que le comportement mécanique de ces accolements était linéaire pour les petites déformations et bien que de rigidité faible par rapport aux tissus eux même, tout de même à prendre en compte dans de prochains modèle.Suite à cette étude purement mécanique nous avons tenté de mettre nos modèles phénoménologiques, dur d’accès aux professionnels de la santé, en relation avec des modèles cliniques, histologiques dans ce cas précis. Nous avons donc réalisé un modèle histologiquement fondée du comportement mécanique des tissus pelviens, mettant en relation les taux d’élastine et de collagène d’un tissu à son comportement mécanique. A l’aide de ce modèle, inspiré de la physique des élastomères à plusieurs phases, nous avons pu corréler les taux d’élastine et de collagène d’un tissu à sa rigidité et ainsi rendre plus accessible un modèle complexe.Nous avons ensuite voulu faire le bilan de nos connaissances sur la compréhension des prolapsus et dans quelle mesure notre étude nous a permis de l’approfondir. Nous nous sommes évidemment concentrés sur les modes d’endommagements et leurs conséquences d’un point de vue mécanique et histologique. Dans un but de clarté nous avons traités d’exemples précis afin d’illustrer nos propos, comme le vieillissement, l’accouchement par voie basse ou la cystocèle. / The pelvic floor is a complex anatomical system involved in urination, defecation and reproduction. It is composed of several organs, muscles and ligaments, all interconnected. Unfortunately the pelvic floor can suffer from several pathologies like prolapses. Prolapses are defined as an abnormal displacement of one or more pelvic organs. Prolapses are widespread in the woman population. One woman out of three would be affected, one out of ten undergoing a surgical treatment in her life. This pathology has tremendous consequences on the patient quality of life. Its treatment is mainly surgical, but big improvements are needed. Indeed, the recurrence rate could reach up to 60% in the literature.The improvement of surgical technics will only be possible with a better global mechanical understanding of the pelvic floor. A deep understanding of the healthy pelvic floor mobility compared to the pathological would allow for the development of technics to better treat patients.Even though several studies have been done, a lack of mechanical understanding is to be noted. Indeed very few data coming from healthy young patients are available. Moreover most tests are uniaxial testing, which are by essence quite limited. A lack of relationship between phenomenological and clinical models is also to be noted.Within our study we have then realized uniaxial testing of different tissues from young cadavers (<40 years old). That allowed us to prove the hyper-elasticity and the great deformability of young pelvic tissues. It also helped us to better understand the ageing and damaging processes of those tissues by comparing them to data available in the literature. We could should that the ligaments and the vagina undergo a different ageing process than the rectum and the bladder. That ageing that we defined as “traumatic” induces much stronger non-reversible stretching and stiffening of the tissues than a “natural” ageing.Our mechanical study broadened up by looking at bindings between organs (vesico-vaginal and recto-vaginal). Those bindings have been, for the first time to our knowledge, under shear conditions. We could then show that those binding have a linear mechanical behavior for small displacements and that their stiffness even though limited should be taken into account in numerical models.Following that purely mechanical study we tried to accommodate our models to a public of medical professionals, by linking our phenomenological models to clinical ones, histological in that case. We then realized a histologically based model of the mechanical behavior of pelvic tissues, linking the rate of collagen and elastin of a tissue to its mechanical behavior. Thanks to that model, inspired by the physics of polymers we could correlate the collagen and elastin rates of a tissue to its rigidity and therefore make a complex model more accessible.We then gathered our knowledge on the understanding of prolapses and observed how our study could deepen it. We focused on the ageing and damaging processes and their consequences from a mechanical and histological point of view. To help the understanding we looked at precise examples like ageing, vaginal delivery or cystocele.

Le vieillissement est un phénomène biologique complexe et inévitable associé à un déclin progressif des fonctions cognitives, sensorielles et motrices qui affecte la qualité de vie et la santé des sujets âgés. Le vieillissement normal s'accompagne de changements structuraux et fonctionnels, conduisant au déclin cognitif. Parmi ces changements, les altérations du système noradrénergique semblent contribuer de façon significative aux déficits cognitifs. Inversement, le maintien de l'intégrité du Locus Coeruleus semble participer à la préservation des performances. Par ailleurs, une stratégie pour promouvoir le bien vieillir propose de booster la réserve cognitive associée à un haut niveau de stimulation cérébrale et à des modulations de l'activation et de la connectivité cérébrales chez l'humain. Chez les rongeurs, l'enrichissement environnemental promouvant les stimulations sensorielles, l'activité motrice et les interactions sociales, mime les conditions de mise en place de la réserve cognitive chez l'homme et a largement montré ses effets bénéfiques sur la cognition. Les objectifs de cette thèse sont premièrement, d'étudier le rôle de la NA dans le maintien de la plasticité structurale et des capacités de discrimination olfactive chez la souris âgée, puis dans un second temps de tester l'enrichissement olfactif comme modèle de construction de la réserve cognitive. Dans une première étude, nous avons utilisé le modèle d'apprentissage perceptif olfactif pour étudier la contribution de la Noradrénaline au maintien de la plasticité structurale et des performances cognitives au cours du vieillissement chez la souris. Cet apprentissage consiste en une amélioration de la discrimination entre deux odorants proches sur le plan perceptif après une exposition répétée à ces odorants. Nos résultats suggèrent que la libération de Noradrénaline dans le bulbe olfactif via une stimulation optogénétique des fibres issues du Locus Coeruleus maintient les capacités de discrimination au cours du vieillissement. Nos données révèlent aussi une forme de plasticité du réseau noradrénergique dans le bulbe olfactif âgé. Ces résultats soutiennent l'hypothèse d'une contribution importante de la Noradrénaline au bien vieillir cérébral. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé une stratégie basée sur un enrichissement olfactif, manipulation capable de mobiliser la Noradrénaline, proposé tout au long de la vie de l'animal, dans le but de permettre le développement d'une réserve cognitive. Nos résultats montrent qu'un tel enrichissement améliore les capacités de discrimination olfactive même à un âge avancé. De façon intéressante, les performances non olfactives de mémoire spatiale et de flexibilité sont aussi améliorées. Ces résultats indiquent que les effets bénéfiques de l'enrichissement s'étendent au-delà de la sphère olfactive et incluent des bénéfices sur différentes performances cognitives sensibles à l'âge. Nous proposons donc l'enrichissement olfactif comme un modèle de la construction d'une réserve cognitive qui nous permettra par la suite d'identifier les bases cellulaires du bien vieillir et de tester la contribution de la Noradrénaline dans la construction de la réserve cognitive / Aging is an inevitable and complex biological phenomenon associated with a progressive decline of sensory, motor and cognitive functions with time, affecting life quality and health. Normal brain aging is accompanied by functional and structural changes, leading to cognitive decline. Among these changes, age-related alterations of the noradrenergic system seem to contribute significantly to cognitive deficits. Conversely, the integrity of the Locus Coeruleus seems to allow healthy cognitive aging. A potentially powerful tool to achieve successful brain aging is to boost the cognitive reserve, associated with higher level of brain stimulation and modulations in brain activation and connectivity in humans. In rodents, environmental enrichment, increasing sensory stimulations, motor activity and social interactions, mimics the conditions leading to constitution of the cognitive reserve in humans and has largely proven cognitive benefits.The goals of this thesis are, in the first place, to study the role of Noradrenaline in the maintenance of structural plasticity and olfactory discrimination abilities in aged mice, then secondly, to test the olfactory enrichment as a model of the cognitive reserve build-up.In the first study, we used the olfactory perceptual learning paradigm to investigate the contribution of Noradrenaline to the maintenance of structural plasticity and cognitive abilities during aging in mice. This learning consists in an improvement of the discrimination between perceptually close odorants after repeated exposure to these odorants. Our results suggest that the local release of Noradrenaline in the olfactory bulb, by optogenetic stimulation of Locus Coeruleus fibers allows the maintenance of discrimination abilities during aging. Our data also reveal a form of structural plasticity of the noradrenergic innervation in the aged olfactory bulb. The overall work supports a contribution of Noradrenaline to healthy brain aging.In a second study, we used a strategy based on repeated olfactory enrichment during the whole life of the animal in order to enable the cognitive reserve buildup. Such enrichment maintained olfactory discrimination performances at late ages. Interestingly, mice’s performances in spatial memory and cognitive flexibility improved too. This result indicates that the benefits of an odor-based enrichment extend beyond the olfactory sphere and include broader cognitive benefits on age-sensitive functions. We thus propose lifelong olfactory enrichment as model of the cognitive reserve build-up to further identify its cellular basis and test the contribution of Noradrenaline to cognitive reserve build-up and healthy brain aging