Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Desde el inicio de la epidemia de SIDA, hacia 1980, se estima que en todo el mundo se han producido más de 16 millones de muertes. En la actualidad se calcula que viven unos 33 millones de personas infectadas por el VIH, mas del 90% de ellas en países del Tercer Mundo. España, con más de 50.000 casos de sida declarados, es uno de los países europeos con mayor tasa de incidencia. La profilaxis de determinadas infecciones oportunistas y el adecuado diagnóstico y tratamiento de las enfermedades asociadas, permiten mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los sujetos infectados. Pero ha sido la introducción de los medicamentos antirretrovirales (ingeridos en forma de combinaciones o "cócteles") lo que ha permitido la mejora sustancial del pronóstico de infección por VIH en los últimos años. Debido a distintos factores (como los efectos secundarios o la interacción entre los diversos componentes del "cóctel") los tratamientos antirretrovirales de gran actividad que se recomiendan en la actualidad son difíciles de tomar correctamente para los pacientes. El objetivo de la presente tesis es justamente examinar dichas dificultades, especialmente lo relacionado con la adherencia y la respuesta clínica a las modalidades de tratamiento antirretroviral que se utilizan en la actualidad.

La resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a los fármacos antirretrovirales (ARV) es uno de los problemas clave que limita la eficacia a largo plazo del tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Debido a los patrones de resistencia cruzada entre los fármacos de las diferentes clases de ARV, la selección de ciertas mutaciones de resistencia puede limitar la eficacia de prácticamente todos los fármacos de la familia cada una de las clases de ARV. Por esta razón, la ausencia de alternativas terapéuticas a la tres familias clásicas de ARV - los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN), los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de la proteasa (IP)- durante casi una década ha hecho que la infección por VIH multi-resistente se convirtiera en un problema clínico de gran magnitud, principalmente para aquellos pacientes con infección de larga evolución y que han recibido múltiples líneas de tratamiento. En diversos estudios se ha demostrado un mayor riesgo de progresión clínica y muerte en aquellos pacientes con infección por VIH resistente a las tres familias clásicas de ARV. Por otro lado, el hecho de no poder controlar la replicación viral en estos pacientes hace que se incremente el riesgo de transmitir nuevas infecciones y, además, por virus resistentes a los ARV. En los últimos años, la aparición prácticamente simultánea de nuevos fármacos ARV contra nuevas dianas en el ciclo replicativo del VIH (el inhibidor de la integrasa raltegravir y el antagonista del correceptor CCR5 maraviroc) y fármacos de nueva generación dentro de familias clásicas (el nuevo IP darunavir y el nuevo ITINN etravirina), ha abierto abanico de recursos terapéuticos para los pacientes con infección por VIH multi-resistente, a los que no se les podía ofrecer tratamiento eficaz con los fármacos disponibles previamente. Cada uno de estos nuevos fármacos ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados una eficacia significativamente mayor que los tratamientos previos en este complicado escenario de tratamiento. Sin embargo, los ensayos clínicos han aportado muy escasa información acerca de la eficacia de las diferentes combinaciones posibles con los nuevos fármacos y, por lo tanto, en ausencia de ensayos clínicos que evalúen y comparen la eficacia de estas nuevas posibles combinaciones, los estudios no comparativos y los estudios observacionales, basados en la información recogida en la práctica clínica, serán de gran utilidad en el conocimiento de la eficacia y limitaciones de las diferentes combinaciones de nuevos ARV en el tratamiento de rescate de la infección por VIH-1 con resistencia múltiple a los ARV. En esta tesis doctoral se estudia de la eficacia y seguridad de las combinaciones de los nuevos fármacos darunavir, etravirina, raltegrevir y maraviroc en el tratamiento de los pacientes con infección por VIH resistente a ITIAN, ITINN e IP en un escenario real de de la práctica clínica diaria. Los trabajos que aquí se presentan recogen la evolución clínica de una serie de pacientes que recibieron combinaciones de tres de estos nuevos ARV, seleccionadas según el patrón de mutaciones de resistencia e historia farmacológica previa. En el primero de los trabajos se evaluó la eficacia y seguridad a las 24 semanas de tratamiento, de la combinación de darunavir, etravirina y raltegravir en una serie de 32 pacientes con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP. En el segundo trabajo se recogieron todos los pacientes de 6 hospitales españoles que, con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP, recibieron tratamiento de rescate con una combinación de fármacos que incluía tres de los cuatro nuevos ARV. Se evaluó la eficacia y seguridad de estas combinaciones a las 48 semanas de tratamiento. Por otra parte, dado los ITIAN con actividad comprometida por la acumulación de mutaciones de resistencia en el VIH son habitualmente incluidos en los regímenes de rescate por la teórica actividad residual que en esta situación pueden mantener, se comparó el grupo de pacientes que recibieron únicamente una combinación de tres nuevos fármacos con el grupo de pacientes que recibieron, además un ITIAN con actividad reducida. Los resultados observados muestran que las combinaciones con tres de los nuevos ARV darunavir, etravirina, raltegravir y maraviroc, seleccionados a partir de los test genotípicos de resistencia y la historia farmacológica previa, permitieron conseguir la máxima supresión viral en un alto porcentaje de los pacientes con infección por VIH con resistencia extensa a ITIAN, ITINN e IP. Por otra parte, cuando estos nuevos fármacos eran potencialmente activos, según la predicción basada en los test genotípicos de resistencia, la inclusión de ITIAN con actividad reducida no mejoró la eficacia del tratamiento y en algunos casos se debieron retirar por toxicidad. Estos trabajos, basados en una experiencia clínica, ponen de manifiesto el cambio radical que han supuesto los nuevos fármacos ARV en el tratamiento de rescate de los pacientes con infección por VIH multi-resistente, permitiendo conseguir la máxima supresión viral en un elevado porcentaje de pacientes que carecían de opciones terapéuticas eficaces con los fármacos disponibles previamente. / Drug resistance is one of the key problems in the management of long-term HIV-1-infected patients. Due to cross-resistance patterns within classes, broad resistance to the three original antiretroviral classes can develop in some patients, mainly those with extensive antiretroviral treatment experience and multiple treatment failures. Triple-class-resistant HIV-1 infection has been associated with a higher risk of clinical progression and death. Additionally, it increases the probability of transmission of multidrug-resistant HIV-1 strains. Over the last years, the availability of new antiretroviral agents against novel targets (integrase inhibitors and CCR5 antagonists), and new drugs within old classes (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors) has opened a range of new therapeutic options for patients with multiclass drug-resistant HIV-1 infection and scarce therapeutic options with previous drugs. In randomized clinical trials, each of these new drugs has shown exceptional efficacy results, especially in patients who received other fully active drugs in the regimen. However, randomized clinical trials have provided scarce information about the efficacy of salvage regimens in which three of the new drugs are combined is scarce and so, the evaluation of the efficacy and safety of such combinations in non-comparative and observational studies is warranted. In this doctoral thesis we studied the efficacy and safety of salvage therapies for patients with triple-class drug resistant HIV-1 infection when three of the new antiretroviral drugs darunavir, etravirine, raltegrevir and maraviroc are used, in a real clinical practice setting. We conducted two different studies in which we studied the clinical evolution of patients who received a salvage therapy with three of the new drugs according with the HIV resistance profile and patients’ treatments history. In our firs study we assessed the efficacy and safety alter 24 weeks of treatment of the combination darunavir, etravirine and raltegravir, in 32 patients who have failed with previous therapies including nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI) and resistance of HIV to the there classes has been documented. In the second study we included all patients with history of virologic failure to prior therapies including NRTI, NNRTI and PI and documented resistance of HIV to all three classes, who received a salvage regimen including three of the new antiretroviral drugs in 6 hospitals in Spain. We assessed the efficacy and safety of theses drug combinations during 48 weeks of treatment regimens. In addition, as NRTIs are usually included in advanced salvage strategies due to their residual activity even in presence of resistance, we compared the group of patients who were treated with a salvage regimen including only new drugs and the group of patients who also received NRTIs. Our results show that a high proportion of patients with multi-drug class HIV-1 infection who received combinations of three of the new antiretroviral agents darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc, selected according to cumulative resistance tests and patient’s treatment history, achieved the optimal virologic suppression. In addition, when these new agents are fully active, according with the HIV resistance profile, the inclusion of NRTIs did not improved the efficacy of the salvage regimen. These studies, conducted in a real clinical practice setting, show that the availability of four new antiretroviral drugs (darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc) has changed radically the salvage therapeutic options for patients multi-drug class resistant HIV-1 infection. The new drugs make possible that the optimal virologic suppression could be attainable in a high proportion of patients who had very limited treatment options with the previously available drugs.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. 69-77. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1998. / Thèse présentée sous forme d'un recueil d'articles scientifiques rédigés en anglais, soumis ou publiés dans différents titres de périodiques, avec un résumé, une introduction et une conclusion en français. Bibliogr.: f. [53]-56. Publié aussi en version électronique.

Les glycoprotéines d'enveloppe (Env) du VIH-1 se caractérisent par leur long domaine cytoplasmique (DC) qui joue un rôle essentiel dans la morphogenèse et l’infectivité virales. La multiplication virale in vitro et in vivo dépend ainsi étroitement de l’intégrité de ce domaine. Nous avons cependant identifié un patient infecté par un VIH-1 présentant des Env avec un DC tronqué de 20 acides aminés. Cette anomalie structurale aurait dû aboutir à la production de virions dont la capacité infectieuse était fortement diminuée. Mon travail de thèse a donc consisté à évaluer les conséquences fonctionnelles d’une telle troncation et à explorer les mécanismes moléculaires permettant au virus présentant cette anomalie de se multiplier efficacement in vivo. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont abouti à l’identification de mécanismes de compensation des capacités de multiplication de ce virus portant des Env tronquées dans leur DC impliquant des mutations dans la protéine de matrice. En conclusion, toutes ces données ont permis d’apporter des éléments de compréhension nouveaux quant à l’assemblage du VIH-1 et son fort potentiel d’évolution in vivo. / The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) typically encodes envelope glycoprotein transmembrane subunits with long cytoplasmic tails (CTs) involved in viral infectivity and morphogenesis. The integrity of the gp41 CT thus seems to be essential for viral replication in vitro and in vivo. However, we report here the emergence and dominance in vivo of a primary HIV-1 variant carrying a natural 20-amino-acid truncation of the gp41 CT. Such a deletion would therefore be expected to impair viral replication. The aims of this study were thus to assess the functional consequences of the gp41 truncation and to identify the molecular mechanisms by which a primary HIV-1 harboring such a deletion in the gp41 CT maintained its ability to replicate efficiently in vivo. Our findings reveal that replication capacity of a primary HIV-1 carrying truncated CT could be rescued by compensatory mechanisms involving mutations in the matrix protein. In conclusion, our findings provide new insignt into HIV-1 assembly and evolution potential in vivo.

Los pacientes con infección por VIH tienen que lidiar con cambios bruscos en sus estilos de vida, lo que provoca un cambio en sus valores interpersonales. Además, existen diferentes factores psicológicos que impiden que el paciente se adapte a su tratamiento. Se identificaron los niveles de los valores interpersonales por dimensión así como el grado de adhesión al tratamiento. La población estuvo constituida por 71 pacientes con VIH, de ambos sexos, para describir los factores sociodemográficos predominantes en estos pacientes de un hospital estatal de nivel III-1 de Chiclayo, agosto - diciembre, 2017. Esta investigación fue de tipo no experimental, descriptiva. Para ello, se aplicó el cuestionario de valores interpersonales (SIV) elaborado por Gordon, en 1998. Se validó en 30 pacientes del mismo hospital y se obtuvo una validez general de 0,70. También se aplicó el cuestionario de adhesión al tratamiento (CEAT-VIH/SIDA), elaborado por Remor y validado en Perú por Tafur, Ortiz, Alfaro, García y Faus (2008). Se obtuvieron niveles altos para la dimensión de benevolencia; niveles altos y medios en la dimensión de soporte e independencia y niveles bajos en la dimensión de conformidad, reconocimiento y liderazgo. En cuanto al grado de adhesión al tratamiento en pacientes con VIH, se encontró mayor prevalencia en el grado de insuficiente adhesión a este. En referencia a los aspectos sociodemográficos, la mayor parte de la población se encuentra entre 18 a 30 años, recibe apoyo económico por parte de su familia y el tiempo que lleva con su tratamiento es menor a un año. / Tesis

En organismos eucariontes, el inicio de la síntesis de proteínas comienza con el reclutamiento de la subunidad 40S del ribosoma al mRNA. Sin embargo, dependiendo de cómo se efectúe este reclutamiento, el inicio de la traducción puede ser dependiente o independiente de la estructura 5’cap. El mecanismo cap-dependiente se basa en el reconocimiento de la estructura cap (7mGpppN), presente en el extremo 5’ de todos los mRNA, por el complejo de iniciación eIF4F. El complejo eIF4F está constituido por tres proteínas: eIF4E, la proteína de unión al cap; eIF4A, una RNA helicasa ATP dependiente y la proteína de andamiaje, eIF4G. La subunidad 40S ribosomal es reclutada al mRNA como parte de un complejo formado por eIF2-GTP/Met-tRNAi, eIF1A y eIF3. El factor de iniciación eIF4G cumple la función de proteína puente entre la subunidad 40S del ribosoma (vía eIF3) y el mRNA (vía eIF4E). Luego del reclutamiento de la subunidad 40S ribosomal en la vecindad de la estructura cap, el complejo de iniciación migra en dirección 5’ a 3’ hasta encontrar un codón de inicio de la síntesis de proteína, AUG, en un contexto óptimo. El estudio del mecanismo de traducción de los mRNA de la familia Picornaviridae, los cuales carecen de estructura 5’cap, permitió la caracterización de un mecanismo alternativo de iniciación de la síntesis de proteína. El mecanismo de inicio de la traducción en los mRNA de Picornavirus está mediado por regiones de RNA altamente estructuradas que son capaces de reclutar la subunidad 40S ribosomal de manera independiente a los extremos del mRNA. Estas estructuras de RNA se denominaron sitios internos de entrada de ribosomas, IRES (por sus siglas en inglés). Desde su caracterización inicial en los mRNA de la familia Picornaviridae, la existencia de IRES se ha extendido a otras familias virales incluyendo a la familia Retroviridae. El virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) pertenece al género Lentivirus de la familia Retroviridae. El genoma de VIH-1 está constituido por dos hebras idénticas de un RNA de cadena simple de polaridad positiva, unidas entre si por enlaces no covalentes. El mRNA de VIH-1 posee cap, 3’poli(A) y dos elementos IRES, el primero, IRES-1, en su región 5’ no traducida (5’UTR) y el segundo en su región codificante para la proteína viral Gag (IRES-40K). Este trabajo se focalizó en el estudio de la función del IRES-1 de VIH-1 partiendo del postulado que a diferencia de otros mRNAs virales que poseen un elemento IRES, y sólo pueden iniciar la traducción de manera IRES dependiente, el mRNA de VIH-1 posee la capacidad de iniciar la síntesis de proteína de manera dual, es decir, de manera dependiente y/o independiente de la estructura cap. Este trabajo establece que el mRNA completo de VIH-1 puede iniciar su traducción utilizando un mecanismo tanto dependiente como independiente de su estructura 5’cap. En este contexto se establece que el mRNA de VIH-1 comparte características funcionales descritas sólo para mRNA celulares, diferenciándose de manera importante de los otros mRNA virales que poseen un elemento IRES que inician su traducción exclusivamente de manera dependiente de IRES.

Tesis para optar al grado de Magíster en Estudios de Género y Cultura en América Latina / Este trabajo se propone dos objetivos: analizar desde una perspectiva de género las conductas detectadas en el entramado social sobre las mujeres viviendo con VIH/SIDA; y en conexión con este propósito dar cuenta de las diversas conductas que las mujeres asumen frente a su condición. Este segundo objetivo se focalizará a partir de dos dimensiones de la condición humana que configuran a la sujeto como un ser holístico, como un ser con calidad de vida total. Estas dimensiones son la sexualidad y la afectividad.