En esta tesis, se recogen los resultados de un estudio aleatorizado y comparativo llevado a cabo en nuestro centro, en el que se demuestra que la combinación de peginterferon alfa-2b y ribavirina es igual de segura y más eficaz que el interferón convencional y la ribavirina para el tratamiento del VHC en pacientes coinfectados por VIH. Es preciso destacar la importancia de la monitorización durante el tratamiento las manifestaciones clínicas secundarias a toxicidad mitocondrial, asociada con la co-administración de ribavirina y determinados fármacos antiretrovirales, sobre todo con didanosina, que debe ser evitada. Finalmente, destaca la importancia práctica de la monitorización de la dinámica de respuesta durante las primeras semanas de tratamiento. Así, la respuesta virológica observada en las semanas 4ª, 8ª y 12ª nos permite detectar a los pacientes sin posibilidad respuesta virológica a los que podremos suspender precozmente el tratamiento. Este hecho, aparte del ahorro económico que supone, tiene especial relevancia en los pacientes coinfectados por el mayor riesgo de toxicidad asociado al tratamiento concomitante de ambas infecciones. Además, nuestros resultados cuestionan la validez de un reciente documento de consenso en el que se aconseja tratar a todos los pacientes coinfectados por VIH durante 48 semanas con independencia del genotipo del VHC. En este estudio, los pacientes con genotipo 3 que muestran una respuesta virológica rápida (ARN VHC indetectable en la semana 4ª de tratamiento) pueden ser tratados durante 24 semanas con un riesgo de recidiva muy bajo. Aun considerando las limitaciones de este estudio como el limitado número de pacientes con genotipo 3 incluido y el análisis post-hoc de los datos, estos resultados sugieren que la monitorización de la respuesta virológica en la 4ª semana de tratamiento puede ser utilizada como guía para individualizar la duración del tratamiento en este subgrupo de pacientes, que representa el 25% del total de pacientes tratados. Otro aspecto analizado es la utilidad de la monitorización de la concentración de ribavirina en suero como guía para ajustar e individualizar precozmente la dosis de ribavirina, con la finalidad de disminuir la toxicidad y aumentar su eficacia. Entre los resultados obtenidos, destaca que la concentración valle sérica de ribavirina depende de la dosis administrada ajustada al peso del paciente, y que la co-administración de tenofovir se asoció con concentraciones más elevadas de ribavirina. A diferencia de la mayoría de los datos preliminares, publicados recientemente en otros estudios, observamos una correlación inversa entre la concentración de ribavirina en suero y la respuesta virológica en la semana 4ª de tratamiento. Estos datos concuerdan con los resultados publicados recientemente por Dahari et al (J Hepatol 2007; 47:1 23-30) y sugieren que la incorporación intracelular de ribavirina durante las primeras semanas de tratamiento pude mejorar la dinámica de respuesta del VHC al tratamiento. Sin embargo, en nuestro estudio, la concentración de ribavirina en suero mostró escasa capacidad para discernir entre los pacientes con y sin respuesta virológica en las semanas 4ª y 12ª de tratamiento. Además, correlación entre la concentración de ribavirina y el descenso de hemoglobina fue débil. Por tanto, los datos de este estudio no apoyan la utilidad de la monitorización de ribavirina en suero en la optimización del tratamiento del VHC en pacientes coinfectados por VIH. No obstante, son necesarios nuevos estudios para verificar la hipótesis de la incorporación intracelular de ribavirina y la dinámica de respuesta precoz, y estudios que aborden la potencial interacción entre el tenofovir y la ribavirina. Finalmente, hemos evaluado la eficacia del tratamiento con peginterferon alfa-2b y ribavirina en pacientes con historia de fracaso virológico previo al tratamiento con interferón convencional y ribavirina. Los resultados obtenidos deben merecen una interpretación cautelosa por el limitado número de pacientes incluidos. El 43% (9/21) de los pacientes obtuvo respuesta virológica al final de las 48 semanas de tratamiento, a pesar de las características pre-tratamiento adversas (genotipo 1/4, 76%; cirrosis 42%) y de que hasta el 71% de los pacientes precisó disminuir la dosis de peginterferon por efectos adversos. No obstante, se produjo un elevado porcentaje de recidivas (55%) por lo que sólo 4 pacientes (19%) obtuvo una respuesta virológica mantenida. Estos datos sugieren que son necesarias estrategias de tratamiento individualizadas que refuercen el cumplimiento terapéutico o bien pautas de tratamiento más prolongadas para mejorar la eficacia en este subgrupo de tratamiento muy difícil.

Aquesta tesi doctoral per compendi de publicacions avalua la importància clínica de les variants del VIH-1 minoritàries que alberguen mutacions de resistència. La primera publicació presenta una avaluació sistemàtica de la PCR específica d'al·lel (ASPCR) com a eina per detectar variants víriques minoritàries que amb mutacions de resistència a la transcriptasa inversa (M184V, M184I) i proteasa (regions de D30N), així com a la envolta (V38A). A la segona publicació, utilitzem aquesta tècnica conjuntament amb d'altres per caracteritzar amb alta resolució la dinàmica de pèrdua de mutants M184V a pacients infectats amb el VIH-1 resistents a múltiples tractaments i que interrompen tractament amb inhibidors de la transcriptasa inversa i continuen amb inhibidors de la proteasa. Aquest estudi mostra que la ASPCR es pot utilitzar per calcular la fitness de variants al·lèlics particulars in vivo i ajuda a millorar la nostra comprensió de dinàmica de la quasispecie viral en presència i absència de tractament antiretroviral. La tercera publicació mostra com es pot aplicar la detecció de mutants minoritàries a l'estudi de la resistència antiretroviral primària, duplicant o triplicant la prevalença de mutacions de resistència en comparació amb seqüenciació poblacional de virus a plasma. A la quarta publicació, mostrem que dones embarassades infectades pel VIH-1 i naive als antiretrovirals freqüentment seleccionen mutacions de resistència a antiretrovirals amb barrera baix genètica durant teràpia antiretroviral limitada a l'embaràs; de nou, la freqüència de mutacions de resistència augmenta més de dues vegades amb l'assaig d'ASPCR. Aquests descobriment te implicacions clíniques importants, doncs les dones que seleccionin mutacions de resistència durant la teràpia antiretroviral limitada a l'embaràs tenen més risc de fracassar a un tractament antiretroviral després del part. A la cinquena publicació demostrem que la detecció de variants minoritàries resistents als anàlegs de la transcriptasa inversa no-nucleòsids s'associa a un increment del risc de fracàs virològic a una primera línea de tractament antiretroviral amb efavirenz als pacients que prenen el fàrmac correctament. En resum, aquest treball demostra que les variants del VIH minoritàries resistent, que sovint no es detecten pels assaigs de resistències estàndards, modifiquen la resposta al tractament antiretroviral i per això són d'una importància clínica essencial. / This doctoral thesis by compendium of publications addresses the clinical relevance of minority HIV-1 variants harboring resistance mutations. The first publication presents a systematic evaluation of allele-specific polymerase chain reaction (ASPCR) as a tool to detect low-frequency viral variants harboring resistance mutations in the reverse transcriptase (M184V, M184I) and protease (D30N)-coding regions of pol, as well as in env (V38A). In the second publication, we use this technique alongside others to characterize with high resolution the decay dynamics of M184V mutants in subjects infected with multidrug-resistant HIV-1 who interrupt treatment with reverse transcriptase inhibitors and continue protease inhibitors. This study shows that ASPCR can be used to estimate the fitness of particular allelic variants in vivo and helps to improve our understanding of quasispecies dynamics in the presence and absence of therapy. The third publication shows how detection of low-frequency mutants can be applied to the surveillance of primary antiretroviral resistance, increasing the prevalence of resistance mutations by 2 to 3-fold relative to using bulk sequencing of plasma viruses. In the fourth publication, we show that antiretroviral naïve HIV-1-infected pregnant women frequently select resistance mutations to drugs with low-genetic barrier during pregnancy-limited antiretroviral therapy; again, the frequency of resistance mutations increases more than two-fold using the ASPCR assay. These findings have important clinical implications, given that women selecting resistance mutations during pregnancy-limited antiretroviral therapy may be more likely to fail postpartum antiretroviral therapy. In the fifth publication we demonstrate that pre-existing minority variants harboring resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors more than triple the risk of virological failure to first-line efavirenz-based antiretroviral therapy in drug-adherent subjects. In summary, this work demonstrates that minority HIV-1 resistant variants, which are often missed by standard viral population sequencing assays, do modify antiretroviral therapy outcomes and therefore are of major clinical importance.

La generalització del tractament antiretroviral de gran activitat (TARGA) va canviar profundament la perspectiva de la infecció pel VIH-1. Amb la incorporació de nous agents terapèutics es va fer possible el control de la replicació viral, el que va repercutir en un allargament en la perspectiva vital dels pacients infectats pel VIH-1. Com a conseqüència el mantenir una bona adherència al tractament va esdevenir de vital importància, així com l'establiment de pautes de tractament que fossin el suficientment senzilles per a ser portades a terme de manera continuada. La tesi s'ha estructurat en tres grans escenaris: pacients amb experiència antiretroviral limitada; pacients en fracàs virològic i sense possibilitats de dissenyar una pauta supressora; pacients que han aconseguit el control de la replicació viral, però amb una llarga experiència antiretroviral i sota una pauta de que conté enfuvirtida. En els primer dels articles, la diana poblacional foren pacients sota el seu primer TARGA, sense antecedents de teràpies subòptimes anteriors, i en supressió viral continuada als què se'ls simplificà la teràpia a una pauta contenint exclusivament anàlegs a la transcriptasa. Es van incloure un total de 134 pacients als què s'aleatoritzà a canviar tractament a Trizivir ® (grup experimental) o nevirapina més dos anàlegs (grup control). Els resultats va mostrar la no inferioritat de la branca experimental quant al control de la replicació vírica i una tolerància i satisfacció vers la teràpia superior en la branca experimental respecte a la branca control i al moment basal.Dels dos següents treballs presentats com a part de la tesi en pacients altament pretractats en fracàs terapèutic, es conclou que, en pacients amb virus multiresistent que presenten mutacions associades a resistència als anàlegs de nucleòsids (TAMS i M184V), i sense possibilitat de porta a terme un tractament plenament actiu, un règim de transició amb Trizivir® i tenofovir es mostra segur. Aquesta afirmació es basa en l'estabilitat de l'estat immunològic, la manca de progressió clínica, així com la manca d'acumulació de mutacions que poguessin comprometre futures estratègies terapèutiques. El tractament amb Trizivir® i tenofovir va presentar una millor tolerància i un perfil lipídic més favorable que el tractament de la branca comparadora. La persistència de la sensibilitat del virus a zidovudina es va associar a bona resposta. La teràpia de transició no va presentar diferències respecte a la branca control quant a resposta terapèutica un cop iniciat el tractament plenament actiu. Aquesta estratègia pot ser d'utilitat en pacients a l'espera de teràpies actives, o en aquells amb adherència compromesa, que no són candidats a iniciar pautes noves fins no assegurar la millora d'aquesta. Finalment, en els pacients igualment altament pretractats i amb virus multiresistent, però amb càrrega viral sostingudament suprimida i sota una pauta que inclou enfuvirtida, la discontinuació d'aquest fàrmac comporta una alta taxa de fracàs virològic i una disminució en la xifra de limfòcits CD4+. Els pacients que van fracassar van incrementar el nombre de mutacions en el gen de la retrotrascriptasa i de la proteasa. De tots aquests resultats es conclou que la discontinuació d'enfuvirtida en aquest tipus de pacients s'ha de portar a terme només quan sigui possible la substitució per un nou fàrmac plenament actiu. Com a conclusions generals dels treballs presentats, podem afirmar que la simplificació de la teràpia antiretroviral pot ser factible en pacient amb infecció pel VIH en diferents estadis de la infecció. Per assegurar l'èxit d'aquestes estratègies de simplificació, s'ha de tenir en compte l'historial terapèutic previ, les mutacions acumulades, la tolerància prèvia als fàrmacs, així com l'estat clínic, immunològic i virològic en el moment de l'inici del tractament de simplificació. / The generalization of highly active antiretroviral therapy (HAART) radically changed the perspective of HIV-1. With the addition of new therapeutic agents made possible the control of viral replication which resulting in greater control of clinical progression and a lengthening in life perspective of patients infected by HIV-1, being of vital importance that the established treatment for infection control was carried out continuously. The thesis is structured in three main areas of action, the first one, represented in the first article, is the establishment of simplification strategies in patients with limited antiretroviral experience. Secondarily explored the possibilities of simplifying therapy in patients with virologic failure and unable to devise a suppressive regimen. A third area of action, in patients on long-lasting viral suppression, but with a long experience and under complex antiretroviral rescue treatment containing enfuvirtide, we assessed the possibility of discontinuing this drug.In the first article submitted as part of this doctoral thesis, the target population was patients undergoing their first HAART with no history of previous suboptimal therapy, and on continued viral suppression. These patients were simplified to a pattern containing only NRTIs. We included a total of 134 patients who were randomized to change the previous treatment for Trizivir ® (experimental group) or nevirapine plus two NRTIs (control group). The results showed non-inferiority of the experimental arm in terms of controlling viral replication and tolerance to the therapy and higher satisfaction in regard to the experimental arm versus the control arm and from baseline.The next two papers were carrying out in heavily pretreated patients on viral failure. It is concluded that in patients with multidrug-resistant viruses that have mutations associated with resistance to nucleoside analogues (TAMS and M184V) and carries no possibility of fully active after treatment, transitional treatment with Trizivir ® and tenofovir was safe. This assertion is based on the stability of immune status, lack of clinical progression and the non-accumulation of mutations that might compromise future therapeutic strategies. Treatment with tenofovir and Trizivir ® presented a better tolerance and a more favorable lipid profile than treatment of the control arm. The persistence of the virus sensitivity to zidovudine was associated with good response. Transition therapy showed no differences regarding the control arm in terms of therapeutic response when a fully active therapy was initiated. This strategy may be useful in patients awaiting active therapies, or those with compromised adhesion, which are candidates to initiate new guidelines to ensure not improving it. Finally, the last of the studies presented as part of the thesis was also focused in heavily pretreated patients with multidrug-resistant virus, on suppressed viral load and under a regimen that included enfuvirtide. The discontinuation of this drug involved, however, a high rate of virologic failure and a decrease in CD4 count. Patients who experienced treatment failure were increased in number of mutations in the gene retrotrascriptase and protease. From these results we conclude that the discontinuation of enfuvirtide in such patients should be performed only when replacement for another fully active drug is possible. As thesis' general conclusions, we can say that the simplification of antiretroviral therapy may be feasible in patients with HIV infection at different stages of infection. To ensure the success of these strategies of simplification, it must take into account prior therapeutic history, accumulated mutations and previous patient's tolerance, as well as the clinical, immunological and virological status at the time of start the simplification strategy.

Introducción. Desde que se comunicaron los primeros casos de SIDA pediátrico, por transmisión vertical, en diciembre de 1982 han ocurrido cambios trascendentes en la profilaxis de la transmisión vertical, especialmente desde que en 1994 se publicaron los resultados del PACTG 076, que han contribuido a disminuir, de forma global la tasa de transmisión vertical de un 25% a un 2%. En Cataluña, la tasa de transmisión ha ido disminuyendo de una manera drástica, a lo largo de los años. En la publicación de F. Ramos y colaboradores, del grupo NENEXP, donde se recogen datos desde enero de 1997 hasta diciembre de 2001, se observa una tasa de transmisión vertical del 7% (IC 95%: 2,6-11,4) que desciende al 1,6% en 2000 (IC 95%: 0,2-5,6) y hasta el 0% (IC 95%: 0,0-2,9) en 2001.La prevalencia de la infección entre las gestantes catalanas, en la actualidad, es del 0,17% (SIVES, 2004). En nuestro medio, el Hospital del Mar, en Barcelona, la prevalencia de gestantes infectadas por el VIH ha sido del 0,5% en 2005.Justificación. El Hospital del Mar, debido a su ubicación y a las características de parte de su población asistida, ha sido uno de los hospitales de Cataluña con una mayor incidencia de infección por VIH en las gestantes. Hemos considerado interesante analizar lo que estaba pasando, en nuestro medio, con la profilaxis realizada, con la tasa de transmisión y los factores implicados en la misma desde que, en el año 1996, el "Departament de Sanitat i Seguretat Social de la Generalitat de Catalunya" recomendase la realización de la serología VIH a toda gestante, hasta la actualidad, para detectar aquellos factores que han sido más importantes en la transmisión y aquellos susceptibles de mejora, para minimizarla al máximo.Objetivos. 1) Analizar el número de nuevos casos de infección VIH en los hijos de las madres infectadas que han dado a luz en el Hospital del Mar. 2) Detectar la importancia de los diferentes factores de riesgo conocidos en la transmisión vertical. 3) Demostrar la importancia fundamental de identificar a las gestantes infectadas por VIH para poder realizar una profilaxis correcta. 4) Objetivar el papel del test rápido para la detección del VIH en sala de partos. 5) Detectar los fallos en la aplicación de las pautas de prevención de la transmisión vertical, con el fin de corregirlos.Pacientes y métodos. Se han incluido, de manera prospectiva, todos los recién nacidos hijos de madre VIH positiva nacidos en nuestro hospital, desde enero de 1996, fecha en la que se recomendó, en Cataluña, la realización de la serología VIH en el primer trimestre de la gestación, hasta diciembre de 2005. El total de recién nacidos incluidos ha sido 124, provenientes de 109 gestantes. Se han dividido en diferentes grupos para hacer las comparaciones entre ellos.Resultados y Conclusiones más relevantes. Del total de recién nacidos, han resultado infectados 8, lo que supone un 6,45%. En el grupo de los recién nacidos cuyas madres fueron identificadas y la profilaxis fue correcta, la tasa de transmisión baja al 3,6%. En el grupo posterior a 1999, el porcentaje de infectados ha sido del 3,8%. El resultado del modelo multivariado de regresión logística mostró como significativas dos variables, de tal manera que, aquellos recién nacidos que nacen tras una ruptura de bolsa superior o igual a 4 horas tienen 6,14 veces más posibilidades de resultar infectados y aquellos cuyas madres no han sido identificadas en el momento del parto como VIH+ tienen 8,2 veces más posibilidades de infectarse. Cuando la profilaxis es correcta, hay un 30% más de gestantes que llegan al final del embarazo con una carga viral <1000 copias/ml, respecto a aquellos casos en los que la profilaxis es incorrecta, diferencias estadísticamente significativas. Respecto a la utilización de antirretrovirales para la profilaxis, en un 25% de los infectados, no se realizó en ningún momento, porcentaje que baja al 1,3% en los casos posteriores a 1999, lo que indica una mayor implicación en el abordaje de estas gestaciones. Las cesáreas electivas son tres veces más frecuentes en el grupo serorrevertido. La identificación de la gestante como infectada ha sido un factor primordial para evitar la transmisión vertical del VIH. La realización del test diagnóstico rápido del VIH en sala de partos, en gestaciones en las que se desconoce la serología materna para el VIH, es fundamental para establecer medidas preventivas y evitar la transmisión de la infección al recién nacido. Pese a tener medidas para evitar la transmisión vertical, los porcentajes de profilaxis correcta son bajos y susceptibles de una gran mejoría.

A partir del surgimiento de las terapias antirretrovirales se ha podido reducir el número de muertes causadas por el SIDA. Sin embargo, a pesar de sus beneficios no se pueden soslayar sus numerosos efectos secundarios. Entre ellos se encuentra el síndrome de lipodistrofia. Su etiología es multifactorial y se caracteriza por alteraciones metabólicas y cambios en la distribución de la grasa corporal produciendo efectos morfológicos en la persona seropositiva al VIH. Su carácter irreversible, hace de la lipodistrofia una situación difícil de manejar por lo que muchas veces puede comprometer la adhesión terapéutica, así como también producir un deterioro en la calidad de vida. En esta tesis se han considerado las siguientes variables: los recursos psicológicos o estrategias de afrontamiento (pensamientos, sentimientos o conductas) que las personas VIH positivas con lipodistrofia utilizan para hacer frente a sus problemas de salud y su relación con la calidad de vida; otra variable es el género cuya evidencia empírica demuestra que hombres y mujeres no responden de la misma manera a la enfermedad y al tratamiento. Las anteriores variables se han analizado a partir de un estudio transcultural entre dos poblaciones, que aunque comparten similitudes como la lengua, son socio-económicamente distintas, tal es el caso de España y México. Los dos grandes objetivos de este trabajo fueron; 1) identificar si hay diferencias en la calidad de vida entre la muestra de personas seropositivas española y la muestra de personas seropositivas mexicana y 2), identificar si hay diferencias en la calidad de vida de los sujetos con diagnóstico de lipodistrofia entre las dos muestras. Como parte de este segundo objetivo se plantearon diez objetivos específicos para examinar de forma detallada lo que sucede con las personas VIH positivas con lipodistrofia de ambas muestras. Los resultados indican diferencias significativas en la calidad de vida entre las muestras de España y México, observándose una mayor pérdida de calidad de vida en los mexicanos VIH+, situación que se exacerba cuando presentan lipodistrofia y cuando son del género femenino.En ambas muestras de sujetos seropositivos al VIH con lipodistrofia se observa el uso y frecuencia de distintas estrategias de afrontamiento, así como su repercusión eficaz o ineficaz sobre la calidad de vida. Por ejemplo, la estrategia de pensar con frecuencia o siempre que la enfermedad tiene algún aspecto positivo, produce menor pérdida de calidad de vida en todas las áreas que ésta contempla.Por otro lado, la muestra de sujetos mexicanos con lipodistrofia utiliza con mayor frecuencia la estrategia de búsqueda de información acerca de su enfermedad en comparación con los sujetos españoles con lipodistrofia. Lo anterior se discute a partir de que aún en México los mismos profesionales de la salud discriminan y estigmatizan a las personas infectadas con el VIH, lo cual se ve reflejado en el poco tiempo que les dedican y la escasa información recibida.A partir de los resultados hallados en esta tesis, se sugiere la urgente necesidad de diseñar programas de intervención para personas seropositivas al VIH con lipodistrofia a fin de aminorar el impacto negativo en su calidad de vida.Palabras clave: VIH, Lipodistrofia, Calidad de vida / The appearance of anti-retroviral treatments has made possible the decrease in the number of deaths caused by AIDS. However, in spite of their benefits their numerous side effects cannot be ignored. Among them is the lipodystrophy syndrome, with a multifactorial etiology and characterised by metabolic alterations and changes in the distribution of body fat, producing visible morphological effects in the HIV-positive person. Its irreversibility makes lipodystrophy a condition difficult to deal with, and therefore it can often compromise adherence to the treatment, and produce a deterioration in quality of life. In this doctoral thesis the following variables have been considered: the psychological resources or coping strategies (thoughts, feelings or behaviour) that HIV-positive people with lipodystrophy use to deal with their health problems and its connection with their quality of life; and gender, since empirical evidence indicates that men and women do not react in the same way to this illness and its treatment. The aforementioned variables have been analysed through a transcultural research of the sample populations of Spain and Mexico, which despite similarities such as the language, are socio-economically different. The two major objectives of this research were: 1) identify if there are differences in quality of life between the sample of HIV-positive people in Spain and the sample of HIV-positive people in Mexico and 2) identify the differences in quality of life of the individuals with diagnosed lipodystrophy between the two samples. As part of this second objective, ten specific objectives were formulated to examine in detail the situation of HIV-positive people with lipodystrophy in both samples. The results indicate significant differences in quality of life between the Spanish and Mexican samples: there is greater deterioration in the quality of life among the HIV-positive Mexicans, a situation aggravated when the subjects show lipodystrophy and are females. In both samples of HIV-positive subjects with lipodystrophy, we can observe the use and frequency of different coping strategies, and their effective or ineffective repercussion on the subjects' quality of life. For example, the strategy of thinking frequently or always that this illness has some positive aspects produces less deterioration in all areas related to quality of life.Moreover, the sample of Mexican subjects with lipodystrophy uses with greater frequency the strategy of looking for information on their illness, compared to the Spanish subjects with lipodystrophy. This is discussed in the context that nowadays in Mexico even health professionals still stigmatise and discriminate against people infected with AIDS, a fact which is made evident in the little time they dedicate to them and the scarce information the patients receive. From the results of this doctoral thesis, the urgent necessity of designing intervention programs for HIV-positive people with lipodystrophy is recommended, in order to reduce the negative impact in their quality of life. Keywords: HIV, Lipodystrophy, Quality of Life

La infección por el VHC afecta a un 3% de la población mundial. El tratamiento de esta infección consiste en la combinación de interferón pegilado por vía subcutánea una vez por semana, junto a la administración de RBV oral a diario. La curación se obtiene en menos de un 50% de los pacientes. La infección por el VHC es muy frecuente en pacientes con infección crónica por el VIH, llegando hasta un 50% de la población global de VIH. En estos pacientes la infección por el VHC tiene unas características propias. El VHC evoluciona más rápidamente a cirrosis, el porcentaje de hepatocarcinoma asociado al VHC es más alto, y la respuesta al tratamiento (interferón pegilado más ribavirina) es peor, llegando tan solo a un 40% de respuesta viral sostenida o RVS tras la finalización del tratamiento. En la actualidad, el tratamiento doble descrito pasará a ser un tratamiento triple, ya que en octubre del año 2011, se han aprobado dos nuevos fármacos para el tratamiento del VHC: boceprevir y telaprevir. Los nuevos fármacos obtienen porcentajes de RVS mucho más elevados. Por contra, aumentan el nivel de toxicidad y su precio es muy elevado. No está definido el algoritmo de tratamiento contando con la presencia de los nuevos inhibidores de la proteasa: no todos los pacientes serán tributarios de recibir un tratamiento triple. Es fundamental contar con la presencia de factores predictivos de respuesta al tratamiento. Con ellos podremos determinar cual es la mejor opción terapéutica para nuestros pacientes. En septiembre del año 2009 se publicó en Nature la influencia de diversas variantes alélicas a nivel del gen de la IL28B, situado en el cromosoma 19, en la RVS al tratamiento doble del VHC. En febrero del 2010 se publicó el efecto beneficioso de varios determinados genotipos del gen de la ITPA, situado en el cromosoma 20, sobre la anemia secundaria a RBV, en el tratamiento del VHC. No existen datos acerca del efecto conjunto de estos dos marcadores farmacogenéticos en el tratamiento del VHC en pacientes coinfectados por el VIH/VHC. La presente tesis analiza la influencia de estos dos marcadores farmacogenéticos como factores predictivos de respuesta y toxicidad al tratamiento VHC en pacientes coinfectados. Se han incluido 73 pacientes coinfectados con el VIH-VHC que han sido tratados al menos 12 semanas con interferón pegilado más RBV. A todos estos pacientes se les ha realizado la detección de las variantes alélicas a nivel rs12979860 en el gen de la IL28B, y también del rs1127354 a nivel del gen de la ITPA. A nivel del gen de la IL28B encontramos tres genotipos posibles: CC, CT y TT. Un 40% de la población es portador del genotipo CC que habitualmente se asocia con mejores porcentajes de RVS al tratamiento Los genotipos rs1127354 de la ITPA son: CC, CA, AA. La población portadora del alelo A es un 20%. Se asocia el ser portador del alelo A con una menor presencia de anemia secundaria a RBV. En nuestra población de pacientes coinfectados, la RVS se produjo globalmente en un 53%. En los portadores del genotipo CC la RVS asciende hasta el 70%, siendo del 40% en los portadores CT, TT (p = 0,04). La presencia de anemia es claramente superior en los pacientes portadores del genotipo CC del gen de la ITPA: el descenso porcentual de Hb a la semana 12 respecto la basal es del 23 % en los portadores CC, y del 12 % (p > 0,001) en los portadores CA/AA. Los pacientes portadores del alelo A de la ITPA presentan una RVS del 78% vs un 38% de los portadores CC (p = 0,03). Podemos concluir que existe una clara asociación entre RVS y ser portador del genotipo CC del IL28B y del genotipo CA/AA de la ITPA. La presencia de estos polimorfismos protectores puede ser de ayuda en la elección de la terapia anti VHC en pacientes VIH. / Hepatitis C virus (HCV) affects around 3% of the population worldwide. The standard of care is combination therapy with weekly subcutaneous pegylated interferon and twice daily oral ribavirine (RBV) for one year. Fewer than 50% of patients are cured. HCV infection is one of the most common co-morbid conditions in patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection. It occurs in 50% of cases. Cirrhosis develops faster in coinfected patients and end-stage liver disease due to HCV is an important cause of death in HCV/HIV patients. Only 40% of HCV/HIV patient’s response to interferon/RBV (sustained viral response-SVR-). HCV treatment is now changing from double to triple therapy as two new therapies, telaprevir and boceprevir, were approved in 2011. This new triple combined therapy achieves higher percentages of SVR. However, such therapy increases toxicity and is very expensive. New treatment algorithms have not yet been defined. Use of predictive factors for SVR is fundamental to help in selecting the best therapeutic option for our patients. In September 2009 Nature published that some allelic variants in IL28B gene, located at chromosome 19, influence SVR to HCV treatment. In February 2010, the same journal published the beneficial effects of allelic variants of ITPA gene, located at chromosome 20, related to anaemia due to RBV use in HCV treatment. No data are yet available about how these two pharmacogenetic markers influence HCV treatment in HCV/HIV coinfected patients. This thesis analyses the influence of pharmacogenetic markers as predictive factors of SVR and toxicity to HCV treatment in HIV/HCV patients. A total of 73 coinfected patients were analysed and treated for at least 12 weeks. Allelic variants of IL28B (rs12979860) and ITPA genes (rs1127354) were determined in all patients. IL28B gene has three possible genotypes: CC, CT and TT. Forty percent of the population in Europe is CC carriers. This genotype is associated with higher percentages of SVR. ITPA gene also has three possible genotypes: CC, CA and AA. A-allele carriers have less anaemia due to RBV. In our series of coinfected patients the global percentage of SVR was 53%. CC carriers showed percentages of SVR around 70%, while CT/TT carriers only showed 40% (p = 0.04) Anaemia was higher in rs1127354 CC-ITPA gene carriers. Hb decreased from week 1 to week 12 by 23% and 12% for CC and CA/AA carriers, respectively (p>0.001). A-allele carriers showed SVR percentages of 78% while CC carriers showed 38% (p = 0.03) We can conclude that being a CC-IL28B and CA/AA-ITPA carrier correlates strongly with SVR. Moreover, CA/AA ITPA protects from anaemia. Presence of these protective polymorphisms helps select the best HCV therapy for our HIV/HCV coinfected patients.

En este trabajo se presenta el estudio clínico de 335 hombres seropositivos al VIH-1 que acuden a un centro de reproducción con deseos de tener hijos. Se estudia también cómo influyen los diferentes par metros cl'nicos e inmunológicos relacionados con el SIDA en la calidad seminal de estos hombres. Se describe la técnica de lavado seminal utilizada para eliminar el virus del semen y aislar la fracción de espermatozoides móviles libres de virus para su utilización en TRA. Tras los lavados se aplica la técnica de PCR para detectar la presencia del VIH-1. Sólo las muestras de semen lavadas que han sido negativas al virus se utilizan clínicamente para la aplicación de TRA.Estudio del hombre seropositivo al VIH-1Las vías de contagio fueron: uso de drogas inyectadas, 233 (69,5%); sexual, 69 (20,6%); sangre o hemoderivados contaminados, 23 (6,9%), otras, 10 (3%). La mayoría (63%) eran seropositivos pero no afectos de SIDA. El 80,9% estaban bajo tratamiento antirretroviral. Se realizaron controles de carga viral el 66,9% de los pacientes, de ellos, el 58,5% mostró niveles indetectables de copias de RNA.Calidad seminal del hombre seropositivo al VIH-1Los pacientes seropositivos al VIH-1 presentaron una disminución significativa del volumen seminal (P=0,04), del porcentaje de movilidad traslativa (P<0,001) y del porcentaje de espermatozoides normales (P<0,001) respecto a un grupo de candidatos a donantes de semen. Se observó una disminución significativa del volumen seminal (P=0,04) y del porcentaje de espermatozoides normales (P=0,03) en el grupo de pacientes que habóan recibido terapia antirretroviral respecto a los que no.Lavado seminal y detección del VIH-1 por PCRLa técnica de doble lavado empleada en este estudio presenta una baja tasa de recuperabilidad espermática (6,8%). El 96,4% de las muestras son negativas al VIH-1 tras los lavados. Técnicas de inseminación artificial (IA) y fecundación in vitro con microinyección (FIV-ICSI)La IA consigue altas tasas de gestación por ciclo (26,3%) y reduce la probabilidad de contagio de la pareja respecto a la práctica de coito no protegido. Aplicando la técnica de IA, los hombres en un estadio más avanzado de la enfermedad (grupos A3, B3, C1, C2 y C3 del CDC) presentan una probabilidad menor de gestación estadísticamente significativa respecto a los pacientes de los grupos A1, A2, B1 y B2 (30,2% vs 18,5, P <0,01). La técnica de FIV-ICSI con semen lavado, congelado y testado es una técnica útil que permite solucionar los problemas de esterilidad masculina a los pacientes seropositivos al VIH-1; puede aplicarse como recurso en los pacientes en los que la IA haya fallado y a mujeres que presenten obstrucción tubárica. Las tasa de embarazo aplicando FIV-ICSI en estos pacientes es alta (49,2%/ciclo). / This paper presents a clinical study of 335 HIV-1-seropositive men who visited the reproduction centre because they wanted to father children. The effect of the different AIDS-related clinical and immunological parameters on the menÕs semen quality was also studied. We describe the semen-washing technique used to eliminate the virus from the semen and isolate the fraction of motile spermatozoa free of virus for use in assisted-reproduction techniques. After washing, the PCR technique was applied to detect the presence of HIV-1. Only those samples of washed semen that tested negative for the virus were used clinically for the application of assisted-reproduction techniques. Study of HIV-1-seropositive menThe routes of infection were: injection-drug use, 233 (69.5%); sexual, 69 (20.6%); contaminated blood or blood products, 23 (6.9%); other, 10 (3%). Most of the men (63%) were seropositive but not affected with AIDS. 80.9% were following antiretroviral treatment. The viral load was measured in 66.9% of the patients, 58.5% of whom showed undetectable levels of RNA copies. Semen quality of HIV-1-seropositive menHIV-1-seropositive patients showed a significant reduction in semen volume (P=0.04), percentage of translative motility (P<0.001) and percentage of normal spermatozoa (P<0.001) compared to a group of semen-donor candidates. A significant reduction in semen volume (P=0.04) and percentage of normal spermatozoa (P=0.03) was observed in the group of patients that had received antiretroviral therapy compared to those who had not. Semen washing and detection of HIV-1 using PCRThe double-washing technique used in this study presented a low rate of sperm retrieval (6.8%). 96.4% of the samples tested HIV-1 negative after washing. Artificial-insemination techniques (AI) and in vitro fertilisation by microinjection (IVF-ICSI)High pregnancy rates per cycle (26.3%) were achieved with AI and the probability of infecting the partner was reduced in relation to the practice of unprotected intercourse. When AI techniques were applied, the probability of the men in the more advanced stages of the disease (groups A3, B3, C1, C2 and C3 of the CDC classification) impregnating their partners was significantly lower compared to patients in the A1, A2, B1 and B2 groups (30.2% vs. 18.5, P<0.01). The IVF-ICSI technique using washed, frozen and tested semen is a useful technique that helps solve problems of sterility in male HIV-1-seropositive patients. It can also be applied in patients that do not respond successfully to AI and to women with tubular obstructions. The pregnancy rate after applying IVF-ICSI in these patients is high (49.2%/cycle).

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La infecció pel VIH ha esdevingut una malaltia crònica gràcies a la introducció del tractament antiretroviral. Tot i la disminució de la mortalitat, la incidència de complicacions metabòliques relacionades amb el tractament i la infecció adquireixen cada cop més rellevància clínica. La infecció pel VIH promou un estat pro-oxidatiu que afavoreix la mateixa replicació viral i l'aparició d'alteracions metabòliques com l'aterosclerosi o la lipodistròfia. L'aterosclerosi és reconeguda com una malaltia inflamatoria crònica. La paraoxonasa-1 (PON1) és un enzim associat a les lipoproteïnes d'alta densitat (HDL) que li confereix gran capacitat antioxidant. Tot i que el seu sustrat fisiològic encara no es coneix, s'ha estudiat el seu rol protector en diverses malaties cròniques. Per aquesta raó creiem interessant investigar la possible funció d'aquest enzim antioxidant en la evolució immunològica i virològica de la infecció pel VIH i així també en l'aparició de complicacions metabòliques com l'aterosclerosi. / HIV infection has become a chronic disease since introduction of antiretroviral treatments. Despite the decline in mortality, the incidence of metabolic complications related to treatment and the infection itself are becoming more relevant. HIV infection promotes a pro-oxidative status that favors viral replication and the emergence of the metabolic disorders such as atherosclerosis and lipodystrophy. Atherosclerosis is recognized as a chronic inflammatory disease. The paraoxonase-1 (PON1) is an enzyme bound to high-density lipoprotein (HDL), which confers high antioxidant properties. Although its physiological sustrat is not yet known, it has been studied its protective role in several chronic diseases with an increase in oxidative stress and atherosclerosis. For this reason we believe is of interest to investigate the possible role of this antioxidant enzyme in the immunological and the virological evolution of HIV infection and in the apparition of metabolic complications such as atherosclerosis.

Objetivo: determinar la relación entre adherencia al Targa y calidad de vida en pacientes con VIH/sida del Hospital Regional Docente Las Mercedes (HRDLM). Material y métodos: estudio trasversal descriptivo, muestreo probabilístico consecutivo; muestra de 80 pacientes, obtenida mediante epidat versión 3.1, con nivel de confianza de 95% , precisión de 5% y prevalencia esperada de 50%. Se usaron los instrumentos: Medical Outcomes Study HIV Health survey (MOS-HIV) y el Cuestionario de Evaluación de la Adhesión al Tratamiento Antirretroviral (CEAT-VIH). Se calcularon razones de prevalencia, intervalos de confianza y valores p. Se usó la prueba estadística de Chi2; se utilizó SPSS versión 15. Se firmó un consentimiento informado. Resultados: se encontró una tasa de rechazo de 3,75%. La media de edad fue de 34 +/-10,6 años; 50 (63%) fueron varones y 30 (37%) mujeres; el 13 (16%) tuvieron estudios superiores, 36 (45%) secundaria completa y 30 (38%) sólo primaria. La adherencia al Targa fue estricta en 30 % e insuficiente en 25 %; la calidad de vida predominantemente fue buena, en la dimensión física y mental, 80% y 77,5 % respectivamente; la dimensión más afectada fue la del dolor; se halló asociación entre calidad de vida física y mental y adherencia al Targa: p: 0,03 y 0,04, respectivamente con IC95%. Conclusiones: existe relación, entre adherencia al Targa y calidad de vida en los pacientes del HRDLM, predominando el grado de adherencia adecuado, y buena calidad de vida, tanto en su dimensión mental como física.