La prématurité et la restriction de croissance fœtale (RCF) sont deux pathologies néonatales fréquentes, qui ont en commun des difficultés d'adaptation à la naissance, avec le développement d'une tubulopathie chez le prématuré, et le développement d'une hypertension artérielle (HTA) a l'âge adulte. L’objectif de ce travail était d’évaluer l'implication des voies de signalisation corticostéroïdes rénales dans la survenue de ces complications dans un modèle murin de prématurité induite par des lipopolysaccharides, et un modèle de RCF par exposition périnatale a la dexaméthasone. Dans ce travail nous avons montré que ces deux pathologies programment la survenue d’une HTA à l’âge adulte chez les mâles, associée à des altérations franches de la signalisation corticostéroïde rénale en période périnatale et une augmentation de la sensibilité rénale aux glucocorticoïdes à l’âge adulte. Dans le modèle de prématurité, nous avons identifié la transmission transgénérationelle d’anomalies de régulation de la pression artérielle chez les mâles jusqu’à la 3ème génération de souris, associée à une hypométhylation du promoteur de GILZ et une augmentation d’expression de GILZ. Notre étude a permis l’identification de potentiels mécanismes moléculaires impliqués dans la programmation fœtale de l’HTA, sur plusieurs générations, ce qui pourrait aboutir à une meilleure prise en charge des patients nés prématurés ou avec une RCF, et de leurs descendants. / Preterm birth and fetal growth restriction (IUGR) are prevalent neonatal diseases, which both induce poor perinatal adaptation, including the development of tubulopathy in premature infants, and the development of high blood pressure in adults. The objective of this work was to evaluate the involvement of renal corticosteroid signaling pathways in the development of these complications in a lipopolysaccharide-induced mouse model of preterm birth, and a dexamethasone-induced model of IUGR. In this work, we have shown that these two pathologies program the development of hypertension in former preterm and IUGR male mice, associated with strong alterations of renal corticosteroid signaling in the perinatal period, and an increase in renal sensitivity to glucocorticoids in adulthood. Moreover, we have identified a transgenerational inheritance of altered blood pressure regulation induced by preterm birth, in males, up to the 3rd generation of mice, associated with GILZ promoter hypomethylation and increased GILZ expression.Our study has identified potential molecular mechanisms involved in the fetal programming of hypertension, over several generations. These findings could facilitate better management of patients born prematurely

Le placenta humain est un organe indispensable au bon déroulement de la grossesse. La villosité choriale est l’unité structurale et fonctionnelle du placenta. Elle est constituée essentiellement de cellules trophoblastiques. Les cytotrophoblastes extra-villeux (CTEV) présentent des propriétés invasives et assurent l’ancrage du placenta dans l’endomètre maternel. De plus, une apoptose physiologique assure le renouvellement des cytotrophoblastes tout au long de la grossesse.Le Facteur Préimplantatoire (PIF) est un peptide de 15 acides aminés, sécrété par des embryons viables. Le PIF exerce un effet autocrine positif sur le développement embryonnaire. Le PIF est également impliqué dans le contrôle de l’immunité et de l’inflammation dans divers types cellulaires.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux rôles du PIF dans le développement placentaire humain. Dans un premier temps, nous avons caractérisé l’expression protéique du PIF dans des placentas humains de 1er et 3ème trimestre de grossesse.Nous avons montré que i) l’expression du PIF diminue au cours de la grossesse et ii) le PIF est majoritairement exprimé dans les CTEV.Dans un second temps, nous avons mis en évidence que le PIF i) favorise l’invasion trophoblaste et ii) inhibe l’apoptose des CTEV en régulant la voie de signalisation de p53.Par ailleurs, des altérations de l’invasion et de l’apoptose trophoblastiques sont associées à des pathologies de la grossesse telles que la pré-éclampsie et le retard de croissance intra-utérin. Ainsi, dans un dernier temps nous avons montré que l’expression du PIF est diminuée dans des placentas humains de 3ème trimestre issus de grossesses pathologiques par comparaison avec des grossesses normales.L’ensemble de ces résultats démontrent que le PIF est un nouvel acteur de la placentation humaine. De plus, le PIF pourrait être considéré comme un nouveau biomarqueur des pathologies de la grossesse. / Human placentation is a critical step in the establishment of a successful pregnancy. The chorionic villus constitutes the structural and functional unit of the placenta. The extravillous trophoblast (EVT) is a placental cell type that differentiates from the highly proliferative cytotrophoblast located at the base of the anchoring villous. EVT have invasive properties, essential for placenta anchoring in the endometrium and uterine artery remodeling. Moreover, programmed cell death is an active process required for normal trophoblastic cell turnover during pregnancy.PreImplantation Factor (PIF) is a 15-amino-acid peptide secreted by developing embryos. PIF exerts autotrophic and protective effects on the embryo. PIF is also implicated in the control of immune and inflammatory processes in various cell types.In this work, we aimed to determine the direct effects of PIF on human placental development.In a first part, we characterized PIF protein expression in first and third trimester human placentas. We showed that PIF protein expression i) decreased over the course of the pregnancy and ii) was higher in EVT compared to villous trophoblast.In a second part, we showed that PIF i) enhanced pro-invasive capacities and ii) prevented cell death by regulating p53 signaling pathway in human EVT.Dysregulation of trophoblastic invasion and apoptosis have been associated with pregnancy pathologies. Thereby, in a last part, we showed that PIF protein expression was lower in placentas from preeclampsia and intra-uterine growth restriction as compared with non-pathological placentas. Altogether, we highlighted for the first time, that PIF is a new positive regulator of placental functions. PIF could be considered as a novel biomarker of a favorable outcome of pregnancy.

Les cellules souches embryonnaires (ES) sont porteuses de grands espoirs en recherche biomédicale dans le but d’apporter un traitement définitif à l’ostéoarthrose. Parce que certaines articulations des chevaux sont similaires à celles des humains, cet animal représente un modèle important dans l’évaluation de stratégies de régénération du cartilage. Cependant, pour expérimenter un traitement par les cellules ES chez le cheval, des cellules ES équines (eES) n’ont toujours pas pu être dérivées. Dans ce contexte, l’objectif principal de cette étude est de dériver des lignées de cellules eES. Le premier objectif de notre étude consiste à optimiser la technique de dérivation des cellules eES. Nous démontrons que la lignée de cellules nourricières et le stade de développement des embryons influencent l’efficacité de la technique de dérivation tandis que l’inhibition de voies de signalisation menant à la différenciation des cellules ES ne l’influence pas sous nos conditions. Le deuxième objectif de notre étude est de caractériser de façon plus approfondie les lignées de cellules eES obtenues. Nous démontrons que les cellules eES dérivées expriment autant des marqueurs associés aux cellules pluripotentes qu’aux cellules différenciées et que l’inhibition de voies de signalisation menant à la différenciation n’influence pas l’expression de ces marqueurs. Pour conclure, nous confirmons avoir dérivé des lignées de cellules semblables au cellules eES (eES-like) ne correspondant pas complètement aux critères des cellules ES. / Embryonic stem (ES) cells carry high hopes for biomedical research in order to provide definitive treatment for osteoarthritis. The horse is considered to be an important animal model for examining osteoarthritis treatments. However, despite almost thirty years of research, authentic equine ES (eES) cells have not yet been derived. In this context, the main objective of this study was to derive eES cell lines. The first objective of our study was to optimize the technique for deriving eES cells. We show that different feeder cell lines and embryo development stages influence the effectiveness of this technique while the use of cell signalling inhibitors does not influence eES cell derivation. The second objective was to characterize markers of pluripotency and differentiation in eES cell lines by RT-PCR. We demonstrate that the eES cells express both markers associated with pluripotent cells and differentiated cells and that the presence of cell signalling inhibitors in the culture medium does not influence the expression of these markers. In conclusion, we confirm having derived eES-like cells but these do not meet all the molecular criteria of authentic ES cells.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Objectifs: Malgré leur grande hétérogénéité histologique et moléculaire, la prise en charge clinique des carcinomes ovariens de haut-grade (COHG) reste peu variable. Le pronostic sombre de cette pathologie implique un réel besoin des nouvelles thérapies. Au-delà des marqueurs pronostiques histologiques classiques et des enquêtes oncogénétiques, l’objectif de cette étude a consisté à rechercher des cibles moléculaires pharmacologiquement recrutables afin de pouvoir proposer aux patientes un accès à la thérapie innovante et personnalisée. Méthodes: Cette étude a été réalisée chez 53 patientes (pts) (âge moyen 58,9 ans, intervalle 25-87) de COHG histologiquement prouvés dont 45 pts de sous-type séreux. 19 pts ont fait l’objet d’une consultation et d’un test oncogénétique sur la base d’antécédents familiaux / personnel de cancer de sein/ovaire. chez. L’expression de P53 et de PTEN a été évaluée sur des tissus fixés au formol et inclus en paraffine par immunohistochimie. Les mutations somatiques de KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA et MET ont été recherchées par PCR-HRM (Polymerase Chain Reaction High Resolution Melting) puis vérifiées par NGS (Next Generation Sequencing) sur des extraits d'ADN préparés à partir d'échantillons de tumeurs congelés, prélevés au moment du diagnostic. Résultats: Des mutations germinales de BRCA1 / 2 ont été identifiées chez 7 pts, toutes atteintes des carcinomes séreux. Une mutation du gène KRAS (exon 2), 2 mutations du gène NRAS (exon 3), 6 mutations du gène PIK3CA (exon 5, 10 et 21) et 5 mutations du gène MET (exon 14 et 18) ont été identifiées chez les 53 tumeurs par NGS, dont deux mutations du gène NRAS et 2 mutations du gène PIK3CA détectées précédemment par PCR-HRM. Aucun profil mutationnel multiple n’a été retrouvé. La surexpression de P53 et la perte d’expression de PTEN ont été constatées chez 32 sur 53 (60%) et 19 sur 46 (41%) des tumeurs. L’analyse statistique n’a été réalisée que chez le sous-groupe de pts atteintes des carcinomes séreux à cause de l’effectif de l’étude. Avec un suivi médian de 38 mois (intervalle de 6-93), 35 pts ont eu une rechute de la maladie et 25 pts sont décédées. La survie sans progression à 2 ans est 28%, et la survie globale à 5 ans est 37%. La surexpression de P53 a été trouvée associée à une meilleure chimiosensibilité, une meilleure survie sans progression et une meilleure survie globale. Conclusion: Pour des COHG, au-delà des altérations de P53 et PTEN, des anomalies génétiques somatiques concernant les voies de signalisation PI3K et MAPK ne sont pas rares et peuvent être détectées par NGS. L’identification de ces anomalies somatiques pourrait offrir une possibilité des thérapies ciblées innovantes pour les patientes sur la base d’éléments diagnostics moléculaires. / Objectives: Despite the great histological and molecular heterogeneity, the clinical management of high-grade ovarian carcinoma remains univo-cal. As a major subgroup of ovarian carcinoma, high-grade ovarian carci-nomas (HGOC) need novel therapy. Additionally to conventional histolog-ical prognostic markers and oncogenetic investigations, molecular diag-nostic was performed using PCR-HRM (Polymerase Chain Reaction High Resolution Melting) and NGS (Next Generation Sequencing) to identify "druggable" targets that could provide access to innovative personalized therapy. Methods: This study was performed in 53 patients (pts) (mean age 58.9 years, range 25-87) with histologically proven HGOC of which 45 pts with serous carcinoma. BRCA1/2 germline mutations had been screened in 19 pts with familial/personal history of breast/ovarian cancer justifying on-cogenetic investigations. P53 and PTEN expression was assessed on for-malin fixed paraffin-embedded tissues using immunohistochemistry. So-matic mutations of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and MET were screened using PCR-HRM and then confirmed using NGS on DNA extracts from frozen tumor specimens taken at diagnosis. Results: Seven pts had BRCA1 / 2 germline mutations, all had serous carcinomas. One mutation of KRAS (exon 2), 2 mutations of NRAS (exon 3), 6 mutations of PIK3CA (exon 5, 10 and 21) and 5 mutations of MET (exon 14 and 18) were identified using NGS, of which 2 mutations of NRAS and 2 mutations de PIK3CA detected previously by PCR-HRM, no multiple mutation was detected. P53 overexpression and PTEN loss of expression was detected respectively in 32 of 53 (60%) and 19 of 46 (41%) of all the tumors. Because of the efffective of the study, statistical analyses were restricted to pts with serous carcinoma. With a median follow-up of 38 months (range 6-93), 35 pts had disease progression and 25 pts died during the follow-up. The 2-year progression-free survival (PFS) rate was 28% and 5-year overall survival (OS) rate was 37%. Overexpression of mutant P53 was found to be associated with chemosensitivity and longer PFS and OS. Conclusion: In HGOC, beside P53 and PTEN alterations, somatic genetic abnormalities of PI3K and MAPK signaling pathways can be detected us-ing NGS and provide molecular rationale for targeted therapies, potential-ly offering new therapeutic opportunities to the patients.

L’eczéma allergique de contact (EAC) est une réaction inflammatoire aiguë médiée par les lymphocytes T (LT), survenant suite à l’exposition répétée de la peau avec une molécule allergisante présente dans l’environnement quotidien ou professionnel. Les molécules allergisantes sont des composés de faible poids moléculaire, appelés haptènes, qui activent les cellules dendritiques (DC). Les DC jouent un rôle essentiel dans la mise en place d’un EAC : elles acquièrent un phénotype mature, contrôlé par la voie des MAPK et la voie NF-B, leur permettant de présenter l’haptène aux LT afin d’initier ainsi une réponse immunitaire spécifique.Nous avons identifié au sein de la DC une nouvelle kinase, la protéine kinase CK2, indispensable à l’acquisition d’un phénotype mature et à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires clés dans l’orientation d’une réponse immunitaire. L’activité de la CK2 dans la DC est nécessaire à la génération d’une réponse Th1 en contrôlant la sécrétion d’IFN par les LT, et maintient une réponse Th17 préexistante. De plus, la CK2 permet à la DC de contrôler l’induction d’une réponse Th2 spontanée. Par ailleurs, la CK2 contrôle l’expression des gènes cibles de Nrf2, un facteur de transcription majeur dans la lutte contre le stress chimique induit par les haptènes. L’activation de Nrf2 met en jeu de nombreuses voies de signalisation, et nous avons mis en évidence c-Jun, facteur de transcription activé par les molécules allergisantes, comme un potentiel partenaire transcriptionnel de Nrf2. / Allergic contact dermatitis represents a severe health problem with increasing worldwide prevalence. It is a T cell-mediated inflammatory skin disease caused by chemicals present in daily or professional environment. Contact sensitizers are low molecular weight compounds termed haptens. These molecules are known to induce an up-regulation of phenotypic markers and cytokine secretion in dendritic cells (DCs), professional antigen-presenting cells, leading to the generation of effector T lymphocytes (LT).We identified a new kinase, termed CK2 (formerly casein kinase 2), as a key kinase in DCs in the acquisition of a mature phenotype and in the production of pro-inflammatory cytokines, involved in T cell polarization in response to contact sensitizers. CK2 activity in DC is necessary to induce a Th1 polarization by controlling the secretion of IFN- by LT, and maintains a pre-existing Th17 response. Moreover, CK2 in DC negatively controls a spontaneous Th2 response.Finally, CK2 controls the expression of Nrf2 target genes mRNA. Nrf2 is a protective transcription factor playing a major role in detoxification, oxidative stress and allergic inflammation generated by contact sensitizers. Nrf2 activation involves different kinases and we highlight that c-Jun could be bound to Nrf2 to generate an active transcriptional complex in response to chemicals.

Au cours de ma thèse, mes projets de recherche ont visé à mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la prolifération et la spécification des cellules progénitrices dans la rétine du xénope à travers trois projets principaux. Le réseau de régulation qui contrôle la spécification des cellules progénitrices vers les sous-types neuronaux est à ce jour très peu connu. C’est dans ce contexte que j’ai étudié le rôle du facteur de transcription à domaine bHLH, Ascl1, dans la détermination des sous-types rétiniens au cours du développement. Par des approches in vivo de gain et perte de fonction d’Ascl1, des expériences d’épistasie et la recherche de ses cibles transcriptionnelles, j’ai pu mettre en évidence qu’Ascl1 (i) est impliqué dans la genèse des neurones GABAergiques rétiniens, (ii) qu’il est épistatique sur des facteurs glutamatergiques tels que Neurog2, NeuroD1 ou Atoh7, (iii) que son activité GABAergique est conférée par son domaine basique de liaison à l’ADN et (iv) que cette activité implique la régulation directe du facteur de transcription Ptf1a. Ces données ajoutent donc une nouvelle pièce au réseau transcriptionnel gouvernant la spécification des sous-types GABAergiques au cours du développement de la rétine. La mise en place correcte des types et sous-types cellulaires de la rétine nécessite une coordination avec le moment de sortie du cycle cellulaire des progéniteurs rétiniens. Dans ce contexte, j’ai contribué à l’avancée d’un projet visant à étudier le réseau de signalisation contrôlant la prolifération des précurseurs de la rétine. Par des approches in vivo, génétiques et pharmacologiques, cette étude a montré que les voies Wnt et Hedgehog s’antagonisent pour réguler l’activité proliférative des cellules souches et progénitrices rétiniennes. Nos données préliminaires suggèrent que ces voies agissent de façon opposée à la fois sur la sortie et sur la cinétique du cycle cellulaire. Ce travail nous a conduit à proposer un modèle selon lequel ces voies Wnt et Hedgehog réguleraient la balance entre prolifération et différenciation dans la rétine post-embryonnaire. Enfin, dans le but d’élargir nos connaissances sur les réseaux de signalisation et les réseaux transcriptionnels impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la détermination cellulaire dans la rétine, j’ai également contribué à la recherche de nouveaux marqueurs spécifiques des différentes populations cellulaires rétiniennes au travers d’un crible à grande échelle par hybridation in situ. De nombreux gènes spécifiquement exprimés dans les cellules souches ou les cellules progénitrices constituent des gènes candidats pour de futures approches fonctionnelles. / My thesis research work aimed to better understand the molecular mechanisms underlying proliferation and specification of retinal progenitors in Xenopus through three main projects. As the mechanisms governing specification of retinal progenitors towards the different neuronal subtypes are still poorly understood, I focused my work on the role of Ascl1, a bHLH transcription factor, in cell-subtype determination during retinogenesis. Using in vivo gain- and loss-of-function experiments, I have investigated Ascl1’s epistatic relationships with other bHLH factors and identified its transcriptional targets. My results indicate that Ascl1 (i) is implicated in the genesis of retinal GABAergic neurons (ii) is epistatic to glutamatergic factors such as Neurog2, NeuroD1 and Atoh7 (iii) that its basic DNA-biding domain is sufficient for its GABAergic-inducing activity (iv) and that this activity involves a direct regulation of the Ptf1a transcription factor. The correct order of neural cell types and subtypes formation is tightly coordinated with the timing of cell-cycle exit of retinal progenitors. Ongoing work in the laboratory, to which I have contributed, was therefore investigating the role of signaling pathways controlling retinal precursor proliferation in this process. Using in vivo genetic and pharmacological tools, we have shown that an antagonistic cross-regulation between Wnt and Hedgehog signaling governs stem cell and progenitor proliferation in post-embryonic retina. Preliminary data shows that Wnt and Hedgehog have opposite effects on both cell cycle exit and kinetics and may therefore regulate the proliferation/differentiation balance in the post-embryonic retina. Lastly, in order to broaden our knowledge on the transcriptional and signaling networks which govern proliferation and cell fate determination in the retina, I have participated in a large scale screen by in situ hybridization aiming to identify new molecular markers of different retinal cell population. Many genes that are exclusively expressed in retinal stem cells or progenitors are promising candidates for future functional studies.

Les cellules souches embryonnaires (ES) sont porteuses de grands espoirs en recherche biomédicale dans le but d’apporter un traitement définitif à l’ostéoarthrose. Parce que certaines articulations des chevaux sont similaires à celles des humains, cet animal représente un modèle important dans l’évaluation de stratégies de régénération du cartilage. Cependant, pour expérimenter un traitement par les cellules ES chez le cheval, des cellules ES équines (eES) n’ont toujours pas pu être dérivées. Dans ce contexte, l’objectif principal de cette étude est de dériver des lignées de cellules eES. Le premier objectif de notre étude consiste à optimiser la technique de dérivation des cellules eES. Nous démontrons que la lignée de cellules nourricières et le stade de développement des embryons influencent l’efficacité de la technique de dérivation tandis que l’inhibition de voies de signalisation menant à la différenciation des cellules ES ne l’influence pas sous nos conditions. Le deuxième objectif de notre étude est de caractériser de façon plus approfondie les lignées de cellules eES obtenues. Nous démontrons que les cellules eES dérivées expriment autant des marqueurs associés aux cellules pluripotentes qu’aux cellules différenciées et que l’inhibition de voies de signalisation menant à la différenciation n’influence pas l’expression de ces marqueurs. Pour conclure, nous confirmons avoir dérivé des lignées de cellules semblables au cellules eES (eES-like) ne correspondant pas complètement aux critères des cellules ES. / Embryonic stem (ES) cells carry high hopes for biomedical research in order to provide definitive treatment for osteoarthritis. The horse is considered to be an important animal model for examining osteoarthritis treatments. However, despite almost thirty years of research, authentic equine ES (eES) cells have not yet been derived. In this context, the main objective of this study was to derive eES cell lines. The first objective of our study was to optimize the technique for deriving eES cells. We show that different feeder cell lines and embryo development stages influence the effectiveness of this technique while the use of cell signalling inhibitors does not influence eES cell derivation. The second objective was to characterize markers of pluripotency and differentiation in eES cell lines by RT-PCR. We demonstrate that the eES cells express both markers associated with pluripotent cells and differentiated cells and that the presence of cell signalling inhibitors in the culture medium does not influence the expression of these markers. In conclusion, we confirm having derived eES-like cells but these do not meet all the molecular criteria of authentic ES cells.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie constitue une cause majeure d’échec des traitements anticancéreux. Des études précliniques montrent que les acides gras polyinsaturés oméga-3 à longues chaînes (AGPIn-3LC), apportés par l’alimentation, améliorent l’efficacité des chimiothérapies sans majorer les effets secondaires. Cette thèse a eu pour but d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires au docétaxel. Nous avons montré que le docétaxel induit un mécanisme de résistance via l’activation des voies de signalisation PKC/ERK et Akt impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires. La modification de l’environnement lipidique membranaire par la supplémentation en AGPIn-3LC inhibe ces voies de signalisation et augmente l’efficacité du docétaxel dans des lignées tumorales mammaires et dans un modèle préclinique de tumeurs mammaires autochtones chez le rongeur. De plus, dans ce modèle in vivo, nous avons identifié une autre cible moléculaire régulée par les AGPIn-3LC : l’épiréguline, membre de la famille EGF. Les AGPIn-3LC bloquent l’induction de l’épiréguline par le VEGF dans les cellules endothéliales et induisent un remodelage de la vascularisation tumorale. Outre un effet direct des AGPIn-3LC sur les cellules tumorales, les AGPIn- 3LC agissent sur le microenvironnement tumoral. Ces travaux de thèse apportent des arguments supplémentaires pour l’utilisation des AGPIn-3LC comme molécules adjuvantes pour lutter contre la résistance des tumeurs mammaires aux agents anticancéreux. / Chemotherapy-resistant tumor cells are a major cause of cancer treatment failure. Preclinical studies show that polyunsaturated omega-3 long chain fatty acids (AGPIn-3LC), provided by food, improve the efficacy of chemotherapy without increasing side effects. AGPIn-3LCs are incorporated in cancer and stromal cells. This thesis aimed to identify molecular mechanisms involved in the increased sensitivity of mammary tumor cells to docetaxel. We have shown that docetaxel induces a resistance mechanism via activation of PKC/ERK and Akt pathways involved in cell proliferation and survival. Modification of the membrane lipid environment by AGPIn-3LCs supplementation inhibits these signaling pathways and increases the efficacy of docetaxel in mammary tumor cell lines and in a preclinical rodent model of native mammary tumors. Moreover, in this mammary tumor model we have found another molecular target regulated by AGPIn-3LCs: epiregulin, a member of the EGF family. AGPIn-3LCs inhibit epiregulin-VEGF induced in endothelial cells and induce a remodeling of tumor vasculature. Furthermore, AGPIn-3LCs act on the tumor microenvironment directly. This thesis work provides additional arguments for the use of AGPIn-3LCs as adjuvant molecules to reduce the resistance of breast tumors to anticancer agents.