Les travaux de recherche de ce mémoire portent sur l'évaluation des performances de la méthode de la couverture saturée pour la prévention du drainage minier acide face aux conséquences anticipées des changements climatiques au Canada. Deux principaux impacts ont été étudiés dans le cadre de cette maîtrise, soit l'augmentation de la variabilité des régimes de précipitation et l'augmentation de la fréquence des cycles de gel et de dégel. Les conditions des essais encourus sont basées sur les caractéristiques physico-chimiques observées au site de Lower William Lake, en Ontario, qui a été restaurée au moyen de la méthode de la couverture saturée. Afin de valider l'hypothèse selon laquelle les changements climatiques pourraient nuire à la qualité des eaux de drainage sur les sites réhabilités par des recouvrements monocouches avec contrôle du niveau d'eau, deux différentes approches ont été utilisées pour quantifier les performances de la méthode de la couverture saturée. D'abord, l'impact de l'augmentation de la variabilité des régimes de précipitation sur la cinétique d'oxydation de résidus générateurs d'acide recouvert par une monocouche inerte a été étudiée en utilisant une approche géochimique, au moyen d'essais en colonnes de lixiviation. La composition chimique du lixiviat collecté et l'évaluation des caractéristiques physiques, chimiques et minéralogiques des résidus, mesurés avant et après l'essai, ont été utilisé comme indicateurs de performance. Ensuite, l'impact d'une hausse des cycles de gel-dégel sur le flux diffusif d'oxygène qui traverse un matériel de recouvrement inerte a été évalué en utilisant une approche physique, au moyen d'une cellule de diffusion à chambre double adaptée pour les températures de gel. L'efficacité du matériel de recouvrement à limiter la diffusion de l'oxygène a été quantifié en évaluant l'évolution du coefficient de diffusion de l'oxygène et des caractéristiques géotechniques du recouvrement en condition partiellement saturée en fonction du nombre de cycle de gel. / This thesis investigates the performances of saturated covers as a waste management strategy for the prevention of acid mine drainage in the context of climate change in Canada. Two anticipated impacts of climate change were studied, namely the increase in precipitation regime variability and the increase in freeze and thaw cycles frequency. It is believed that climate change could adversely impact water quality on sites rehabilitated with saturated covers. To validate this hypothesis, two different approaches were used. Testing conditions for the experiment described in this thesis were based on the physical and chemical characteristics historically measured at the Lower William Lake site in Ontario. First, the impact of an increased precipitation regime variability on the oxidating kinetic of acid generating tailings rehabilitated using the saturated cover method was investigated from a geochemical point of view, using trickle leach columns. The chemical composition of the leachate and the evaluation of the physical, chemical and mineralogical characteristics of the tailings, measured before and after the column study, were used as performance indicators. Secondly, the impact of an increase in freeze and thaw cycles on the diffusive flux of oxygen passing through an inert material cover was evaluated using a physical approach, using a double chamber diffusion cell adapted for freezing conditions. The efficiency of the cover material to prevent oxygen diffusion was quantified by evaluating the evolution of the oxygen diffusion coefficient and the geotechnical properties of the partially saturated cover material as a function of the number of freeze and thaw cycles applied.

Plusieurs pathologies sont liées à un excès de cholestérol, notamment l'athérosclérose et les maladies neurodegeneratives, telles que l'Alzheimer et le Parkinson. Le cérébrostérol (24S-hydroxycholestérol) constitue la principale forme d'élimination du cholestérol du cerveau et excrété au niveau du foie. Dans le foie, environ 50% du cérébrostérol est métabolisé en un dérivé glucuronidé et sulfaté. Par ailleurs, le cérébrostérol a aussi une fonction biologique comme activateur naturel des récepteurs nucléaires LXRa et p. Nos travaux avaient pour but de clarifier le rôle de la glucuronidation dans l'homéostasie et le contrôle de l'activité biologique du 24S-hydroxycholestérol. Nous avons identifié le 24S-hydroxycholestérol et le 24S-hydroxycholestérol-3-sulfate-24-glucuronide comme étant les metabolites circulants les plus abondants chez l'humain. Également, nous avons identifié l'enzyme UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A4 comme étant l'enzyme responsable de la glucuronidation du 24S-hydroxycholestérol. Enfin, nous avons mis en évidence l'effet positif de l'activation de LXRa sur l'expression hépatique d'UGT1A4, suggérant ainsi que le 24S-hydroxycholestérol est capable de réguler son propre métabolisme. Ces résultats permettent de mieux comprendre les processus moléculaires régissant le métabolisme et l'inactivation du 24S-hydroxycholestérol, et méritent d'être approfondis, afin de déterminer l'intérêt thérapeutique de la glucuronidation du cérébrostérol dans le cadre de traitements visant à réduire l'excès de cholestérol au cerveau.

L’emplacement spécifique dans le corps où s’accumule le tissu adipeux est un déterminant important de la santé cardiométabolique. L’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral est particulièrement dommageable. Au cours des 10 dernières années, l’émergence des sciences de type omiques, notamment la métabolomique, nous ont permis d’identifier certains acides aminés en circulation qui sont associés à l’obésité et aux dysfonctions métaboliques. Les acides aminés les plus étudiés sont certainement ceux à chaîne ramifiée, soit la leucine, l’isoleucine et la valine. Le niveau circulant de ces trois acides aminés est associé positivement à l’obésité ainsi qu’au développement du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires à long terme. Le glutamate est un autre acide aminé en circulation dont les niveaux sont augmentés en contexte d’obésité et de dysfonction métabolique. Il est fortement associé à l’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral. Bien qu’il soit un sous-produit du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, le glutamate est beaucoup moins étudié que ceux-ci. L’objectif de ce projet de recherche était d’évaluer si le glutamate circulant représente un biomarqueur intéressant pour identifier les individus ayant une obésité abdominale/viscérale et un risque cardiométabolique augmenté. Dans une première étude portant sur 59 femmes en santé, nous avons montré que le glutamate circulant permettait, à lui seul, d’identifier 78% des femmes ayant une obésité viscérale (aire de tissu adipeux viscéral ≥100 cm2 ). Dans un deuxième article, nous avons étudié un échantillon de plus grande envergure (n=198) et comprenant les deux sexes. Nous avons alors montré que le glutamate circulant seul permettait d’identifier 90% des hommes et des femmes ayant une obésité abdominale et ~80% des personnes à haut risque cardiométabolique. Globalement, ces résultats indiquent que le glutamate circulant est un biomarqueur potentiellement intéressant et qu’il mérite des recherches plus approfondies. / The specific location where adipose tissue accumulates in the body is an important predictor of cardiometabolic health. Accumulation of fat in the abdominal and visceral region is particularly deleterious. In the last 10 years, development of omics sciences, notably metabolomics, has brought to light the circulating amino acid alterations associated with obesity and metabolic dysfunction. Branched-chain amino acids, namely leucine, isoleucine and valine, are certainly the most studied. Circulating levels of these three amino acids has been shown to be positively associated with obesity and to be predictive of long-term type 2 diabetes and cardiovascular diseases incidence. Glutamate is another amino acid circulating in the blood, and its level are elevated in obese and metabolically unhealthy individuals. Moreover, it is strongly associated with abdominal and visceral fat accumulation. Glutamate has been much less studied than the branched-chain amino acids, even though it is a by-product of their catabolism. The aim of the present project was to assess the potential of circulating glutamate level to identify individuals presenting abdominal/visceral obesity and a high cardiometabolic risk. In a first study of 59 healthy women, we showed that circulating glutamate had the ability to identify 78% of women presenting visceral obesity (visceral adipose tissue area ≥100 cm2 ). In a second study, we investigated a larger sample (n=198) which included both sexes. We showed that circulating glutamate was able to identify 90% of men and women with abdominal obesity and ~80% of individuals considered at high cardiometabolic risk. Overall, these results indicate that circulating glutamate represents a potentially interesting biomarker and deserves further investigation.

Résumé : L’apolipoprotéine E (apoE) joue un rôle important dans le transport des acides gras (AG) via les lipoprotéines. Cependant, il existe possiblement une perturbation dans l’homéostasie des AG au niveau des lipoprotéines chez les porteurs du génotype de l’apolipoprotéine E epsilon 4 (E4+). L’objectif de cette étude est de déterminer le profil en AG dans les lipoprotéines de hautes et de faibles densités (HDL et LDL) chez les E4+ et les non-porteurs (E4-), pendant une supplémentation en AG oméga-3 (n-3) de 28 jours. Matériels et Méthodes: 80 participants (34 hommes et 46 femmes) en santé, âgés entre 20-35 ans, ont consommé 1,6 g/jour d’AG n-3 sur une période de 28 jours. Des prélèvements sanguins à jeun ont été récoltés chaque semaine. Les lipoprotéines ont été séparées par ultracentrifugation sur gradient discontinu de sucrose. Les lipides totaux des particules de HDL et de LDL ont été analysés par chromatographie en phase gazeuse. Les génotypes de l’APOE (E4+ ou E4-) ont été déterminés par la méthode de polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) et les données ont été analysées par logiciel SAS à l’aide d’une procédure MIXED. Résultats: Les caractéristiques anthropométriques et habitudes de vies ne variaient pas significativement entre les E4+ et E4-. Le ratio d’AG n-6/n–3 était environ 17% plus élevé chez les E4+ dans les LDL (P = 0.043) pendant la supplémentation. Ceci peut être attribuable au niveau plus élevé d’AG n-6, sans changement dans le niveau d’AG n-3 chez les E4+. Une interaction génotype × temps a été trouvée pour l’acide linoléique (LA) dans les HDL ainsi qu’un effet génotype pour les AG n-6 totaux dans les HDL et LDL (P ≤ 0.05). De plus, l’acide palmitique (PA) et palmitoléïque (PAL) est plus bas chez les E4+ comparativement aux E4-. Conclusion: Le débalancement de la distribution des AG dans les HDL et LDL chez les E4+ peut être causé par une altération de la spécificité de la β-oxydation des AG chez les E4+. Plus d’investigation doit être faite à cet égard afin de confirmer ces hypothèses.

Le glutamate (Glu) est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Ses analogues peuvent se comporter comme des ligands sélectifs et sont intéressants pour élucider le rôle spécifique des différents types de transporteurs ou de récepteurs du système glutamatergique. Ce travail avait pour objectif de synthétiser de nouveaux analogues fonctionnalisés du Glu en utilisant les aminotransférases en tant que biocatalyseurs de façon à convertir les analogues de l'acide 2-oxoglutarique (KG) en analogues du Glu. La plupart des analogues du KG se sont avéré substrats de l'Aspartate Aminotransférase d'E. coli (AspAT) permettant la préparation stéréosélective des analogues du Glu correspondants. Une étude de modélisation moléculaire a été réalisée afin d'expliquer la spécificité de substrat de l'AspAt. Quatre analogues se sont comportés comme des ligands sélectifs et offrent des perspectives pour le développement de nouveaux analogues actifs dans le système glutamatergique

Les substances humiques sont des macromolécules possédant de nombreux sites pouvant chélater les métaux. De petites molécules organiques de faibles masses molaires leur sont associées. Bien que minoritaires, elles sont plus mobiles dans les sols et constituent un vecteur essentiel dans le transport des métaux. Les spectroscopies UV - visible et de fluorescence ont permis de déterminer la composition et la stabilité des complexes formés entre l'acide caféique et Al (III) en milieu aqueux à pH 5 et 6,5. On constate qu'une augmentation de pH favorise les complexes de haute stoechiométrie. La complexation d'Al (III) par l'acide humique et la compétition entre cette macromolécule et l'acide caféique ont également été étudiées. Lors de la complexation du métal sur l'acide humique, l'extinction de la fluorescence a permis de déterminer la constante de Stern Volmer. Une interaction entre les deux acides ainsi qu'un partage d'Al (III) pour arriver à un état quasi équilibré ont été observés.

Les porteurs de l’apolipoprotéine E ε4 (APOE4) sont à risque accru de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires comparativement aux non-porteurs. Ceci serait partiellement attribuable à un débalancement dans le métabolisme de l’acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras (AG) polyinsaturé oméga-3 qui joue un rôle crucial dans la santé du cerveau et du cœur. La consommation d’une diète riche en AG saturés et la présence de surpoids pourraient exacerber ce débalancement puisque ces facteurs modifient l’homéostasie du DHA. Des données préliminaires suggèrent que la consommation d’un supplément à haute dose de DHA, sur le long terme, permettrait de rétablir l’homéostasie de cet AG chez les porteurs de l’APOE4. L’objectif de la première étude était d’évaluer la réponse plasmatique à un supplément de DHA chez des participants consommant une diète riche en AG saturés, et ce, en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) et du statut de porteur de l’APOE4. Cette étude a démontré une interaction génotype x IMC sur la réponse plasmatique de l’acide arachidonique (AA) et du DHA au supplément. De plus, les porteurs de l'APOE4 étaient de plus faibles répondeurs au supplément de DHA comparativement aux non-porteurs, mais seulement chez les participants en surpoids. L’objectif de la seconde étude était d’évaluer si une diète riche en DHA pendant huit mois permet de rétablir les niveaux de DHA dans le foie de souris porteuses de l’APOE4 et d’évaluer si les transporteurs hépatiques d’AG sont impliqués dans ce rétablissement. Les résultats ont démontré que sous une diète contrôle, les concentrations hépatiques d’AA et de DHA étaient plus élevées chez les souris APOE4 comparativement aux souris APOE3 et que le transporteur d’AG hépatiques FABP1 est impliqué. Par contre, chez les souris ayant consommé la diète riche en DHA, les niveaux d’AA et de DHA étaient similaires entre les génotypes. Ceci suggère qu’une supplémentation à long terme en DHA pourrait rétablir l’homéostasie de l’AA et du DHA chez les porteurs de l’APOE4. Puisque le DHA est impliqué dans la santé du cerveau et du cœur, la consommation de hautes doses de DHA chez les porteurs de l’APOE4 pourrait contribuer à diminuer leur risque de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires mais cette association devra être évaluée dans des études ultérieures.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les prostaglandines (PG) jouent un rôle clé dans la régulation de la prolifération cellulaire, la différenciation et la régénération dans les systèmes gastro-intestinaux et cardio-vasculaires, et les réponses inflammatoires et immunitaires. Après un demi-siècle de développement, il a été démontré que PGs ont un large éventail de puissantes propriétés pharmacologiques sur l'inflammation, le glaucome, l'ostéoporose, le cancer, le diabète de type 2 et les maladies neuro-dégénératives. Les structures intéressantes et complexes de la PG et de leur disponibilité très limitée dans la nature ont suscité des chimistes organiques pour créer des méthodes de synthèse les plus élégantes afin de répondre à la recherche scientifique et les exigences pharmaceutiques. Dans cette thèse, nous avons réalisé la synthèse totale de la prostaglandine E2 (PGE2) en 24 étapes avec un rendement total de 1,33%, avec seulement 5 purifications chromatographiques pour l'ensemble du processus. Une synthèse efficace en one-pot des lactones de Corey a été mise au point à partir des dérivés chloro-cétoacide, en présence d'Oxone. Une méthode pratique pour la résolution racémique de l’acide 2-oxotricyclo [2.2.1.03,5]heptane-7-carboxylique avec haute valeur e.e. (> 99%) a également été développée. Les acides nucléiques et les glucides sont présents dans tous les systèmes vivants et jouent des rôles très importants en biologie comme l'expression des gènes et des processus de reconnaissance intracellulaires. Beaucoup d’efforts récents ont été consacrés au développement de mimes d'oligosaccharides et d’oligonucléotides synthétiques pour diverses applications biologiques, thérapeutiques et diagnostiques. Dans cette thèse, nous avons décrit la synthèse d'une nouvelle série d’oligosaccharides et d’oligonucléotide liés par des liaisons N-oxyamide. A partir de la diacétone D-glucose, les D-ribofuranoid glycoaminooxy acides ont été préparés comme une nouvelle famille de briques constitutives de sucre. Des homo-oligomères (de dimères à l'hexamère) ont été générés en tant que mimes d'oligosaccharides. Les nucléosides aminooxy acides ont été synthétisés pour la première fois, via la N-glycosylation des glycoaminooxy acides avec les cinq bases nucléiques. Le couplage entre les nucleosides aminooxy acides conduit aux dinucléosides liés par une liaison N-oxyamide. / Prostaglandins (PGs) play key roles in the regulation of cell proliferation, differentiation, and regeneration in gastrointestinal and cardiovascular systems, and a fundamental role in inflammatory and immune responses. After half century of development, PGs have been demonstrated to have a wide range of potent pharmacological properties on inflammation, glaucoma, osteoporosis, cancer, type 2 diabetes and neurodegenerative disorders. The interesting and complex structures of PGs and their very limited availability in nature have sparked the organic chemists to create more elegant synthesis methods to meet the scientific research and pharmaceutical demands. In this thesis, we have realized the total synthesis of prostaglandin E2 (PGE2) in 24 steps with a total yield of 1.33%, with only 5 chromatographic purifications for the whole process. An efficient one-pot synthesis of Corey lactones have been realized from the chloro-ketoacid derivatives in the presence of Oxone. A practical method for the resolution of racemic 2-oxotricyclo[2.2.1.03,5]heptane-7-carboxylic acid with high e.e. value (> 99%) has also been developed. Nucleic acids and carbohydrates are existing in all the living systems and play very important biological roles as gene expression and intracellular recognition processes. Much recent efforts have been devoted to the development of oligosaccharide mimetics and synthetic oligonucleotides for various biological, therapeutic and diagnostic applications. In this thesis, we have described the synthesis of a new series of N-oxyamide linked oligosaccharide and oligonucleotide mimetics. From the readily available diacetone D-glucose, D-ribofuranoid glycoaminooxy acid derivatives have been successfully prepared as a novel family of sugar building blocks. Homo-oligomers (dimer to hexamer) have been generated as oligosaccharide mimetics. Nucleoside aminooxy acids have been synthesized for the first time by N-glycosylation of sugar aminooxy acids with five common nucleic bases. Coupling reaction of nucleoside aminooxy acid derivatives furnished the desired N-oxy amide-linked dinucleosides.

Les procédés industriels de transformation des grandes productions végétales génèrent des quantités importantes de coproduits qui peuvent très souvent trouver une valorisation en tant que sources de molécules à valeur ajoutée pour l'agrochimie. Les travaux de thèse se polarisent sur une matière première originale : le chanvre (Cannabis sativa L.), plante riche en une lignine particulière, de caractéristiques différentes de celle du bois et beaucoup plus accessible. Le procédé de défibrage du chanvre (Cannabis sativa L.) génère 30% de fibres pour 70% de co-produits lignocellulosiques : chènevotte (50%) et poudre organique (20%) lesquels ont été étudiés ici comme sources potentielles d'acides hydroxycinnamiques (AHC) tels que les acides férulique (AF) et p-coumarique (ApC). Leur répartition structurale dans la matrice lignocellulosique a été évaluée analytiquement par hydrolyses séquencées. L'AF est majoritairement éthérifié à la structure lignocellulosique, et ce pour les deux matières, tandis que l'ApC est principalement sous forme estérifiée dans la poudre organique et lie en proportions équivalentes par des liaisons ester et éther dans la chènevotte. Le fractionnement des coproduits du chanvre pour l'obtention d'extraits et raffinats performants en acides phénoliques a été étudié par extraction assistée par micro-ondes et extraction thermo-mécano-chimique en extrudeur bi-vis. Ces méthodes ont toutes deux permis d'intensifier l'extraction des AHC. Pour la chènevotte, un solvant hydro-alcoolique alcalin conduit aux rendements optimaux en ApC en réacteur micro-ondes et en AF par extrusion bi-vis tandis que, pour la poudre organique, ce même solvant est le plus efficace pour extraire les deux acides phénoliques par extrusion bi-vis. L'enrichissement en AHC des extraits par adsorption sur différents solides microporeux a été étudié. La zéolithe *BEA (beta) a démontré un fort potentiel tant pour l'adsorption d'AHC de solutions modèles que pour ceux contenus dans les extraits issus des schémas de fractionnement. / The industrial transformation of common cultivated crops generates significant amounts of by-products that can often be valorized as a source of value- added molecules for biochemistry. The present work focuses on an original raw material: hemp (Cannabis sativa L.), rich in a particularly, more accessible, lignin having different characteristics than that of wood. Hemp defibering process (Cannabis sativa L.) generates 30% fibers and 70% lignocellulosic by-products: hemp shives (50%) and hemp dust (20%) which were studied in this work as a potential source of hydroxycinnamic acids (HCA) such as ferulic (FA) and p-coumaric (pCA) acids. Their structural distribution in the lignocellulosic matrix was analytically evaluated by multistage hydrolysis. FA is mostly etherified to the lignocellulosic structure, while pCA is mainly esterified in hemp dust and equally bound through ester and ether linkages in hemp shives. Biorefinery of hemp by-products, to obtain extracts and raffinates which are rich in phenolic acids, was studied by using microwave-assisted extraction and thermo-mechano-chemical extraction using twin-screw extruder. Both methods have helped to intensify the extraction of HCA. For hemp shives, alkaline-hydro alcoholic solvent lead to the optimum yields of pCA by microwave extraction and of FA by twin-screw extrusion, while for hemp dust, the same solvent is the most effective for the extraction of both phenolic acids using twin-screw extraction. The enrichment of HCA extracts by adsorption on different microporous solids has been investigated. The zeolite *BEA (beta) showed a high potential of HCA adsorption from both model solutions and extracts obtained from fractionation.