Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les glycophanes sont des molécules cycliques, chirales contenant des sucres séparés par des segments hydrocarbonés. Ils sont considérés comme des hybrides de cyclophanes et de cyclodextrines. Ce travail concerne la synthèse de glycophanes symétriques à partir du D-glucal. Après la synthèse de O-glycosides insaturés et de bis-O-glycosides d’alkyle 2,3 insaturés par réarrangement de Ferrier, nous avons préparé des précurseurs bifonctionnels pour différentes réactions de macrocyclisation pour l’obtention de ces macrocycles à savoir les bis-ethers de propargyle pour la réaction de Glaser ; les azido-alcynes pour la réaction de Huisgen et les amino-acides de sucres pour le couplage peptidique. Les conditions de dilution ont permis d’obtenir des molécules-cages de symétrie C2 que nous avons déprotégées pour des essais de complexation. / The aim of this work was the design and synthesis of symmetrical glycophanes from D-glucal. Glycophanes may be considered as sugar-cyclophanes hybrids. Having prepared unsaturated O-glycosides and unsaturated alkyl bis-2,3-O-glycosides by a Ferrier rearrangement, we synthetized bifunctional precursors for various reactions of macrocyclization: propargyl-ethers for the reaction of Glaser; azido-alkynes for the reaction of Huisgen and sugar amino-acids for the peptide coupling. The conditions of dilution allowed us to obtain C2 symmetric molecule-cages which were deprotected for complexation purposes.

L’objectif de ce travail est le développement de nouvelles voies d’accès à des dérivés de l’acide L-iduronique à partir d’un sucre abondant et peu couteux, le méthyl a-D-glucopyranoside. Plusieurs approches de synthèse ont été envisagées. Tout d’abord, l’obtention d’un composé 1,6-anhydro-5-ulose a été réalisée avec fixation de la configuration L-ido en C-5 et une fonctionnalisation adéquate en C-4. Par la suite, la désoxygénation de ce composé a fait l’objet d’une étude approfondie en employant diverses méthodes (radicalaires, ioniques…). Dans la troisième partie, la chimie (formation et réactivité) des septanosides a été également explorée comme une nouvelle stratégie vers les dérivés L-ido. Enfin, la quatrième partie concerne l’étude de trois voies annexes potentielles qui utilisent des intermédiaires précédemment obtenus afin de préparer des dérivés du L-idose. / This work deals with the development of new routes to L-iduronic acid derivatives from a cheap and abundant sugar, the methyl a-D-glucopyranoside. Many approaches were studied. First, the 1,6-anhydro-5-ulose compound preparation was achieved with the right configuration L-ido at C-5 and the adequat protection at C-4. Then, a large study of its deoxygenation was made by using different methods (radicals, ions…). The third part is focused on the septanoside chemistry (preparation and reactivity) as a new strategy to the L-ido compound derivatives. To finish, three auxiliary routes are tested from different molecules obtained previously in order to prepare L-idose derivatives.

Le projet présenté au cours de cette thèse porte sur la formation de centres quaternaires entièrement carbonés. Plusieurs axes d’approche ont été établis, et seront présentés par chapitre : le premier fait état de l’utilisation d’une réaction de Vilsmeier-Haack, le second rapporte la fabrication de nouveaux catalyseurs pour la réaction de condensation de Claisen et le dernier utilise la réaction de Vilsmeier-Haack pour la formation d’acides [béta]-aminés non-racémiques. Lors du premier chapitre, le sujet abordé sera l’utilisation de la réaction de Vilsmeier-Haack pour la formation de composés 1,3-dicarbonylés contenant un centre quaternaire entièrement carboné. D’abord nous verrons comment, théoriquement, la chiralité du centre quaternaire peut être contrôlée par l’utilisation d’amines chirales. Puis nous suivrons le développement d’une méthode d’hydrolyse spécifique à l’obtention de composés 1,3-dicarbonylés avec ses forces et ses limites. La deuxième partie de cette thèse portera sur le développement de nouveaux catalyseurs pour la réaction de condensation de Claisen. Plusieurs avenues seront exposées. Dans un premier temps, nous verrons la rationalisation validant chacune des idées d’avenues envisagées, puis nous aborderons les méthodes de synthèses essayées pour les catalyseurs imaginés dans chacune de ces avenues. Le dernier chapitre portera sur la formation de dérivés d’acides [béta]-aminés non-racémiques via l’utilisation d’une réaction de Vilsmeier-Haack. Dans un premier temps, différentes méthodes de réduction applicables à cette réaction seront présentées, et ensuite, le concept d’un nouveau groupe protecteur spécifique aux ions iminiums sera démontré.

Ces travaux de thèse avaient pour objectif la synthèse asymétrique d’hétérocycles énantioenrichis par des méthodes à hautes valeurs ajoutées. Pour cela des catalyseurs ont été employés dans des réactions de cycloaddition. D’une part, l’organocatalyse asymétrique permet d’utiliser un matériel chiral peu coûteux en faible quantité pour générer des produits chiraux, d’autre part, les réactions de cycloadditions permettent une économie d’atome certaine et la création de plusieurs liaisons en une réaction.La première partie de cette thèse concerne des réactions de cycloadditions d’aza-Diels-Alder à demande inverse en électrons. Ces travaux mettent en jeu des 1-Azadiènes et des énecarbamates pour générer des tétrahydropyridines possédant 3 centres stéréogènes contigus.Les produits ont été obtenus sous la forme d’un seul diastéréomère avec de bons rendements et de bons excès énantiomérique. La modification des substrats sur diverses positions a été possible sans influencer l’efficacité de la réaction.Dans la seconde partie, une réaction de cycloaddition entre des quinones et des énecarbamates a été étudiée. L’utilisation d’un acide phosphorique à squelette SPINOL s’est révélée très efficaces, menant à des 2,3-Dihydrobenzofuranes optiquement actifs. Les produits sont isolés avec d’excellents rendements et excès énantiomériques, mais des ratios diastéréomériques faibles. Ces derniers peuvent être améliorés en engageant des énethiocarbamates.Une cascade réactionnelle peut aussi être effectuée en formant la quinone in situ à l’aide d’un réactif hypervalent iodé. L’étendue de notre cycloaddition ainsi que sa variante initié par du PIDA est conséquente mais reste encore à améliorer. Différentes hydroquinones seront ainsi évaluées. Les cycloadduits seront ultérieurement transformés de manière à valoriser cette méthodologie. Les configurations relatives et absolues des centres asymétriques formés seront déterminées avec précision par cliché de diffraction des rayons X. Ces pistes sont en cours d’étude et de réalisation au laboratoire.Enfin, la dernière partie concerne une réaction de cycloaddition 1,3-Dipolaire entre des nitrones et des énecarbamates. Si l’utilisation d’un acide phosphorique ne s’est pas révélée efficace, l’utilisation d’un phosphate de cuivre est en revanche convaincante. Initialement, la réaction a montré d’excellents résultats, malheureusement non reproductibles. Une optimisation rigoureuse a été nécessaire pour obtenir des résultats satisfaisants. Cette réaction nécessite une évaluation de son étendue vis-À-Vis des énecarbamates. Des transformations sont également envisagées pour valoriser cette méthodologie. / This thesis works were aimed the asymmetric synthesis of optically pure heterocycles by high added value methodology. On one hand, the asymmetric organocatalysis allows using an inexpensive chiral materials in small quantities to generate chiral products, on the other hand, the cycloaddition reactions allow atom economy and the creation of several bonds in one reaction.The first part of this thesis concerns inverse electron demand aza-Diels-Alder cycloaddition reaction. These works involve 1-Azadienes and enecarbamates to generate tetrahydropyridines with three contiguous stereocenters.The products were obtained as a single diastereomer in good yields and good enantiomeric excess. The modification of substrates at various positions was possible without influencing the efficiency of the reaction.In the second part, a cycloaddition reaction between quinones and enecarbamates was studied. The use of a backbone SPINOL phosphoric acid proved to be very effective, leading to optically active 2,3-Dihydrobenzofurans. The products are isolated in excellent yields and enantiomeric excesses, but low diastereomeric ratios. These can be improved by engaging enethiocarbamates.A cascade reaction may also be carried out by forming the quinone in situ with a hypervalent iodine reagent. The scope of our cycloaddition and its variant initiated by PIDA is substantial but still needs to be improved. Different hydroquinones will thus be evaluated. The cycloadducts will later be transformed to develop this methodology.The last part concerns a 1,3-Dipolar cycloaddition reaction between nitrones and enecarbamates. If the use of a phosphoric acid has not proved effective, using a copper phosphate is convincing. Initially, the reaction shown excellent results, unfortunately not reproducible. A rigorous optimization was necessary to obtain satisfactory results. This reaction requires an assessment of its extent. Transformations are also envisaged to enhance the methodology.

Dans ce travail de thèse, nous avons synthétisé des dérivés de poly(acide (R,S)-3,3-diméthylmalique) (PDMMLA). Les copolymères de PDMMLA sont composésprincipalement de deux monomères: un monomère hydrophobe contenant un groupementhexylique et un monomère hydrophile contenant un groupement acide. Grâce à la proportionde chaque monomère dans le copolymère final, la balance hydrophile/hydrophobe est ajustée.Donc six copolymères ont été obtenus: trois copolymères statistiques PDMMLAHn-co-Hex100-n et trois copolymères à blocs PDMMLAHn-b-Hex100-n. Ces copolymères sont àl’origine de nanoparticules sans et avec un principe actif. La Warfarine a été encapsulée à lafois avec des nanoparticules de PDMMLAHn-co-Hex100-n et de PDMMLAHn-b-Hex100-n.Les nanoparticules formées sont caractérisées afin d'en déterminer la forme, la taille et lacharge de surface. Donc des nanoparticules de forme sphérique, ayant une taille inférieure à100 nm et ayant une charge de surface inférieure à -30 mV ont été obtenues. Lesnanoparticules de PDMMLAH30-co-Hex70, ont été choisies pour étudier la libérationcontrôlée de la warfarine dans des conditions de température et de pH physiologiques. Lesrésultats obtenus montrent une libération lente et progressive de la warfarine à partir dessystèmes nanoparticulaires ainsi conçus et réalisés. De tels systèmes nanoparticulaires à basede dérivés amphiphiles du PDMMLA offriraient ainsi des outils d'intérêt pour l'encapsulationet la libération contrôlée de nombreux principes actifs hydrophobes tels que le dérivécoumarinique inhibiteur de la thrombine (DCBC) dont l'activité antithrombine en systèmepurifié est plus élevée que celle de l'argatroban. / In this work we synthesized derivatives of poly((R,S)-3,3-dimethylmalic acid) (PDMMLA).PDMMLA copolymers are mainly composed of two monomers: a hydrophobic monomercontaining a hydroxyl group and a hydrophilic monomer containing an acid group. Due to theproportion of each monomer in the final copolymer, the hydrophilic / hydrophobic balance ismodulated. Thus, six copolymers were obtained: three random copolymers PDMMLAHn-co-Hex100-n and three block copolymers: PDMMLAHn-b-Hex100-n.These copolymers are at the origin of nanoparticles without and with an active principle.Warfarin, which has been successfully encapsulated with both PDMMLAHn-co-Hex100-nand block, copolymer nanoparticles: PDMMLAHn-b-Hex100-n. The formed nanoparticlesshowed fairly high encapsulation efficiency for both types of copolymers.The PDMMLA nanoparticles are characterized in order to determine their shape, size andsurface charge. Thus nanoparticles of spherical shape, having less than 100 nm size andhaving a surface charge of less than -30 mV have been obtained. The PDMMLAH30-co-Hex70nanoparticles were chosen to study the controlled release of warfarin under physiologicaltemperature and pH conditions. Obtained results show a slow and progressive release ofwarfarin. Such nanoparticulate systems based on amphiphilic derivatives of PDMMLA wouldthus offer tools of interest for the encapsulation and controlled release of many hydrophobicactive principles such as the coumarin derivative thrombin inhibitor (DCBC) whoseantithrombin activity in purified system is higher than that of argatroban.

Les microcapsules de polyélectrolytes préparées par dépôt couche-par-couche suscitent depuis plusieurs années un intérêt croissant lié à leurs applications potentielles dans divers domaines, notamment ceux des biotechnologies et de la libération contrôlée de médicaments. L'objectif de ce travail était de développer de nouvelles microcapsules à base d'acide hyaluronique (HA), un polysaccharide biocompatible et biodégradable. La première partie de ce travail a consisté à optimiser les conditions de synthèse de microcapsules à partir de HA et de poly(allylamine) (PAH). Le PAH a par la suite été remplacé par des polymères biocompatibles : la poly(L-lysine (PLL), ou un dérivé quaternisé du chitosane (QCH). L'influence du partenaire polycationique sur la morphologie, ainsi que les propriétés de stabilité, perméabilité et de dégradation enzymatique des capsules a été analysée. L'encapsulation d'un dextrane comme médicament modèle a par ailleurs été démontrée.