L'ozone (O3) est l'une des espèces moléculaires les plus réactives auxquelles sont exposés les êtres vivants. L'O3 agit essentiellement au niveau du système pulmonaire par l'intermédiaire d'un stress oxydatif. Parce que la susceptibilité au stress oxydant varie avec l'âge, nous avons étudié les altérations de l'équilibre pulmonaire entre production des dérivés réactifs de l'O2 (ROS) et leur élimination, chez des rats immatures (21 jours), adultes (6 mois) et âgés (20 mois) lors d'une exposition à l'O3 (0,5 ppm, 12 heures/jour pendant 7 jours). Pour cela nous nous sommes particulièrement intéressés aux mitochondries pulmonaires comme sources de ROS, aux activités des principales enzymes antioxydantes, au contenu en protéine de stress (HSP72), 8-oxodGuo et adduits de l'ADN issus de la peroxydation lipidique. Ces travaux ont montré que notre protocole d'exposition ne provoque pas de stress oxydant pulmonaire chez les rats adultes. Nous avons confirmé la plus grande susceptibilité à l'O3 des populations immatures et âgées. En effet, l'O3 engendre un stress oxydant qui conduit à une modification de la régulation de la fonction ventilatoire et à l'oxydation de l'ADN nucléaire (ADNn) pulmonaire chez ces deux populations. Les éléments qui participent à la plus grande susceptibilité à l'O3 diffèrent en fonction de l'âge. Nous avons conclu que la mitochondrie n'est pas une source majeure de ROS pulmonaire dans notre modèle d'exposition à l'O3, la réponse inflammatoire à l'O3 représenterait donc une importante source de ROS. Dans un deuxième temps, au vu des propriétés anti-inflammatoires des acides gras polyinsaturés Ω3, nous avons étudié l'effet d'une supplémentation en Ω3 chez les rats immatures et âgés exposés à l'O3. La supplémentation en Ω3 permet de limiter l'oxydation directe de l'ADNn pulmonaire chez les deux populations. Paradoxalement, une telle supplémentation en Ω3 provoque chez les rats âgés une accentuation de la susceptibilité à la peroxydation lipidique

Contexte. L'alimentation apporte à la fois des nutriments nécessaires au fonctionnement physiologique normal de l'organisme et des contaminants susceptibles d'impacter sur la santé. Il convient donc de prendre en compte ces deux aspects dans la détermination des consommations optimales du point de vue de la santé publique. Les produits de la mer représentent un cas d'étude intéressant car ils apportent à la fois des acides gras polyinsaturés oméga 3 à longue chaine (AGPI LC n-3), des vitamines et des oligoéléments, mais aussi du méthylmercure, de l'arsenic ou encore de polluants organiques persistants. Objectifs. L'objectif de la thèse était de déterminer dans quelles quantités la consommation de produits de la mer présentait un bénéfice nutritionnel, tout en limitant le risque lié aux contaminants apportés par l'alimentation. Méthodes. Les analyses ont principalement porté sur les données de l'étude Calipso menée sur 996 forts consommateurs de produits de la mer (au moins deux occurrences par semaine) de 18 ans et plus. Leurs apports nutritionnels et leur exposition aux contaminants ont été estimés à partir du recueil des consommations alimentaires et de biomarqueurs. Ce travail a permis, au regard de la couverture des besoins nutritionnels et des risques nutritionnels et sanitaire, la sélection de nutriments et contaminants pertinents, à l'apport desquels et à l'exposition auxquels les produits de la mer contribuent majoritairement. L'analyse risque-bénéfice a consisté en l'utilisation d'un modèle d'optimisation sous contraintes pour déterminer des consommations optimales de produits de la mer. L'objectif était d'optimiser les apports nutritionnels et l'exposition aux contaminants, sous contrainte d'atteinte des apports nutritionnels conseillés (ANC) et de non dépassement des valeurs toxicologiques de référence (VTR), en tenant compte des apports par le reste du régime. Résultats. Chez les forts consommateurs de produits de la mer, le risque sanitaire lié à l'exposition aux méthylmercure et l'arsenic inorganique ne sont pas négligeables. Chez ces mêmes consommateurs, les produits de la mer apparaissent également comme contributeurs majeurs d'apport en vitamine D et certains minéraux. Par ailleurs, une consommation de plus de 200 g/sem de poissons très gras n'entraine pas de bénéfice supplémentaire en termes de biomarqueur de santé cardiovasculaire. Tenant compte de ces éléments, il a été déterminé une consommation dite optimale, permettant à la fois de minimiser l'exposition à l'arsenic inorganique et d'augmenter l'apport de vitamine D en population générale, tout en garantissant l'atteinte de l'ANC pour les AGPI LC n-3, le sélénium et l'iode, le non dépassement des VTR établies pour le méthylmercure, le cadmium, les dioxines et polychlorobiphényles, ainsi que le non dépassement des limites de sécurité établies pour le zinc, le calcium et le cuivre. Cette consommation est de 200 g/semaine environ de certaines espèces de poissons gras et de 50 g/semaine environ de poissons maigres, mollusques ou crustacés. Conclusion. Une consommation optimale de produits de la mer entrainant à la fois un bénéfice nutritionnel et un risque sanitaire maitrisé a pu être définie. Il ressort de ce travail la nécessité de réduire les expositions à l'arsenic et d'affiner les résultats en utilisant le modèle pour certaines populations, en tenant compte des spécificités de ces populations.

La composition en acides gras du tissu adipeux mammaire est reconnue comme marqueur qualitatif de la consommation lipidique antérieure mais aussi de la part nutritionnelle du risque / pronostic du cancer du sein. Ceci ouvre la perspective d’individualiser dans la population générale, un groupe de personnes à risque, susceptibles de bénéficier d’une intervention nutritionnelle ciblée. L’approche du dépistage d’une population à risque par l’utilisation de la composition du tissu adipeux comme biomarqueur se heurte i) à l’aspect invasif que représente le prélèvement d’un fragment de tissu adipeux mammaire, et ii) à la lourdeur contraignante du conditionnement et de l’analyse systématique des acides gras du tissu adipeux. Les méthodes analytiques actuellement disponibles sont incompatibles avec la perspective d’un dépistage de masse. Cependant, les descriptions récentes de l’utilisation de la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) pour décrire la composition lipidique des triglycérides du tissu adipeux permettent d’envisager de l’utiliser dans cet objectif. Ce travail de thèse présente: 1) l’évaluation de la SRM pour caractériser la composition en acides gras du tissu adipeux chez l’animal (le rat) suite à une intervention nutritionnelle, 2) l’évaluation du profil lipidique du tissu adipeux par SRM chez la femme sur une plateforme clinique 3T, 3) l’étude des liens entre la composition en acides gras du tissu adipeux et la présentation du cancer du sein, et 4) la comparaison des données de la SRM in vitro (11.7T) et in vivo (3T) du tissu adipeux chez des patientes prises en charge pour un cancer du sein avec les données de la chromatographie gazeuse. / Fatty acid composition of the white adipose tissue remains the most reliable qualitative biomarker of previous dietary intake of fatty acids and may provide information on the nutritional part of the risk or evolution of breast cancer. This opens the prospect of individualization of women at high nutritional risk of breast cancer that may benefit from a targeted nutritional intervention but 1) the need for biopsy and 2) subsequent time-consuming biochemical analyses hamper any application of this approach. Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) of adipose tissue lipids represents an appealing, non-invasive approach, which could circumvent these limitations. This manuscript reports: 1) an assessment of feasibility of (1H-MRS) to evaluate the consequences of a nutritional intervention in a rat mammary tumor model on the adipose tissue fatty acid composition, 2) an assessment of the feasibility of in vivo measurement of the fatty acid composition of breast adipose tissue by (1H-MRS) on a clinical platform, 3) an assessment of the relation of specific patterns of composition of adipose tissue fatty acids with the presentation of breast cancer, and 4) a comparison with gas chromatography of (1H-MRS) data acquired on breast adipose tissue in vitro (11.7T) and in vivo (3T) on patients managed for breast cancer.

Les accidents cardio-vasculaires représentent la première cause de décès en France. Parmi les facteurs de risque de ces pathologies figure la structure de l’apport lipidique, excédentaire en acides gras saturés, et déficitaire en acides gras polyinsaturés n-3. L’objectif de cette thèse est la mise au point d’un corps gras alimentaire, dont le profil lipidique permet de participer au rééquilibrage des apports en acides gras, avec comme cible la prévention des maladies cardio-vasculaires.Quatre études ont été réalisées pour répondre à cette problématique. Après la mise au point du profil en acides gras optimal, l’impact de la formulation de la phase concrète sur la texture du produit a été étudié afin de concilier les exigences nutritionnelles et les contraintes techniques de sa fabrication et de sa conservation.La mise au point de la formulation de la phase fluide a engendré une étude sur le développement de composés volatils délétères suite à l’addition d’une proportion importante d’huile de poisson dans la formule. Ce travail a mis en évidence deux phénomènes liés au dégagement de ces molécules, l’un attribué à l’oxydation des lipides, l’autre au contact avec l’eau.Le besoin de protéger les nutriments d’intérêt dans la matrice alimentaire a conduit à la mise au point d’une technologie de microencapsulation, originale de par son procédé de fabrication et sa finalité.Enfin, une étude de la biodisponibilité chez l’animal a montré que ce produit alimentaire est un vecteur efficace de ces nutriments d’intérêt que sont les acides gras polyinsaturés à longue chaîne. Apportés dans une telle matrice, ces composés ont modifié le profil lipidique des cellules circulantes et cérébrales, ce qui permet potentiellement d’améliorer le statut inflammatoire et coagulant des animaux / Cardiovascular events are the major cause of death in France. Among the known risk factors, lipid intake is of growing interest, saturated fatty acids being too much consumed, and n-3 polyunsaturated fatty acids not enough. The aim of this PhD study is to design a spread with a lipid profile that can improve the whole lipid intake, and with cardiovascular events prevention as main goal.Four studies were conducted regarding this issue. Following the design of the optimal fatty acid profile for the product, it appeared necessary to study the solid phase recipe impact on the product texture, to achieve both nutritional and technological restrains.The design of the liquid phase recipe generated a study on the development of deleterious volatile compounds following the addition of a high proportion of fish oil in the formula. This work highlighted two phenomena linked to the emission of these molecules, one related to lipid oxidation, and the other to a contact with water.A technology of microencapsulation, which is original because of its production process and aim, was designed to ensure the protection of the active nutrients in the product matrix.Finally, a bioavailability study in rats showed that this food product is a powerful way of providing these nutrients. Incorporated in such a matrix, these molecules modified the lipid profile of the circulating and cerebral cells membrane, potentially improving the inflammatory and clotting status of the animals

Les omégas trois ont un bénéfice prouvé dans la prévention de maladie cardiovasculaire et l’inflammation. Un apport optimal peut être réalisé avec des modifications diététiques simples permettant d’avoir un enrichissement des membranes cellulaires et un effet métabolique. Le tissu adipeux de part son rôle important dans la genèse du syndrome métabolique semble être une cible importante du traitement par oméga trois. Les patients avec une maladie rénale chronique (MRC) ont un risque cardiovasculaire accru et cumulent les perturbations métaboliques comme le syndrome métabolique et un état micro inflammatoire. Des doses supra physiologiques d’oméga trois ont été utilisés dans le passé dans des études de prévention rénale ou traitement de dyslipidémie. Or l’effet métabolique en fonction de la dose d’oméga 3 n’est pas connu. En accord, avec les études chez le sujet sain, en fonction de la dose administrée, les omégas 3 ont un impact différent métabolique et sur l’expression génique. Des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier la faisabilité et l’impact métabolique d’une modification de régime afin de diminuer le rapport n-6/n-3, ainsi que l’effet à long terme des omégas trois chez ces patients. Par ailleurs, les mécanismes impliqués dans les différences de dose réponse devront être caractérisés sur un modèle animal / Omega 3 fatty acids play an important modulatory role in metabolic and inflammatory responses, the progression of atherosclerosis and gene expression. Recent studies suggest their beneficial impact on adipocyte morphology and function. Chronic kidney disease (CKD) patients have an increased cardiovascular morbi-mortality and suffer from a cluster of metabolic disorders. On the basis of previous studies there are reasons to suggest that omega 3 supplementation may offer a host of benefits to CKD patients. Unfortunatly, published studies on the effect of such supplementation are characterized by supra physiological omega 3 doses, that may be difficult to implement for extended periods in one hand and in the other hand the metabolic effect of different doses of omega 3 hasn’t been studied in detail. Simple dietary modifications can help achieve the recommended n-6/n-3 ratio in healthy subjects. In CKD patients supplementation with n-3 shows a differential dose response effect. Further studies are required to test the faisability and metabolic impact of dietary modifications in order to decrease n-6/n-3 ratio and to assess the long term effect of omega supplementation in CKD patients. Finally the molecular pathways implicated in this differential dose response should be assessed in animal models

Le pétrissage des pâtes constitue une étape clé en panification qui conduit au développement des réseaux de gluten et d'arabinoxylanes. Lors du pétrissage, les réactions d'oxydation, pour la plupart enzymatiques, participent à l'acquisition des propriétés viscoélastiques de la pâte et contribuent à la qualité du produit final. Afin de mesurer et caractériser les réactions d'oxydations au seins de la pâte, l'objectif de ce travail de thèse est la mise au point d'un pétrin pilote, le sitoxygraphe, instrumenté pour la mesure directe de la consommation et des vitesse de consommation d'oxygène et de l'évolution du couple s'exerçant sur le bras mobile du pétrin. Ces mesures ont permis d'étudier l'influence de la composition biochimique des farines sur les consommations d'oxygène et sur les paramètres de couple, confirmant l'importance du système lipoxygénasique dans les premiers instants de pétrissage ainsi que la probable participation de réactions secondaires. Les corrélations entre les données oxygène et les paramètres de couple ainsi qu'entre les paramètres de couple du sitoxygraphe et des données rhéologiques ont mis en évidence la contribution des réactions d'oxydation dans l'acquisition des propriétés rhéologiques de la pâte. Quelques effets d'améliorants connus ont également été mesurés. Enfin, après avoir sélectionné deux laccases (polyphénoloxydases) potentiellement intéressantes en panification, leurs effets au cours du pétrissage ont été étudiés mettant en évidence un effet positif sur la consommation d'oxygène et négatif sur les paramètres de couple (probable suroxydation). L'oxydation de composés endogènes par ces enzymes via un médiateur d'oxydation constitue une voie intéressante.

Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) de la série n-3 jouent des rôles essentiels dans le fonctionnement du cerveau et notamment dans les processus de plasticité synaptique et de mémoire, altérés au cours du vieillissement. Il est maintenant bien admis que ces AGPI peuvent réguler la transcription génique en se liant à des récepteurs nucléaires spécifiques, les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), mais aussi aux récepteurs de l’acide 9-cis rétinoïque, les RXR (retinoid X receptors). En tant que partenaires communs d’hétérodimérisation des PPAR et des RAR (récepteurs de l’acide tout-trans rétinoïque), les RXR sont des acteurs clés de la modulation de l’expression génique par les acides gras et les rétinoïdes. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse était d’étudier, au cours du vieillissement chez le rat, les effets d’une supplémentation en AGPI-LC n-3 sur l’activité des voies de signalisation des acides gras et des rétinoïdes, les processus de plasticité cérébrale (plasticité synaptique et neurogenèse) et la mémoire spatiale. Nos principaux résultats montrent qu’une supplémentation en AGPI-LC n-3, pendant 21 semaines chez des rats à mi-vie, maintient dans l’hippocampe les niveaux d’expression des ARNm codant pour RXRγ et GAP-43 (protéine synaptique) altérés au cours du vieillissement. De plus les rats âgés supplémentés en AGPI-LC n-3 présentent une augmentation du nombre de néo-neurones hippocampiques et une amélioration de la mémoire spatiale de travail, comparés aux rats âgés contrôle. Les résultats de cette étude plaident en faveur d’un effet bénéfique des AGPI-LC n-3 sur la mémoire de travail au cours du vieillissement via notamment, une action sur la plasticité cérébrale. De plus, nos travaux suggèrent l’implication des RXR dans l’effet neuroprotecteur des AGPI-LC n-3, qui réguleraient l’expression de certains gènes cibles impliqués dans la plasticité synaptique et les processus de neurogenèse hippocampique. / Long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) of the n-3 series play essential roles in brain functions, including brain plasticity and memory processes which are altered during aging. It is now well accepted that these PUFA regulate gene transcription through binding and activating specific nuclear receptors such as PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) and RXR (retinoid X receptors, which also bind 9-cis retinoic acid). As a common heterodimeric partner of both PPAR and RAR (all-trans retinoic acid receptors), RXR is a key factor in the modulation of gene expression by fatty acids and retinoids. In this context, the purpose of this work was to study the effects of a n-3 LC-PUFA supplementation on fatty acid and retinoid signalling pathways and on cerebral plasticity and spatial memory processes. Our main results show that n-3 LC-PUFA supplementation for 21 weeks in mid-life rats, maintains the mRNA levels of RXRγ and GAP-43 (synaptic protein) which were altered in aged rat hippocampus. Besides, supplemented aged rats exhibited increased numbers of newly generated neurons and improved spatial working memory, when compared with control aged rats. To summarize, our results support the neuroprotective effects of n-3 LC-PUFA during aging, in particular on cerebral plasticity and working memory. Furthermore, our works suggest the implication of RXR in the set up of these effects through notably the regulation of some target genes involved in synaptic plasticity and hippocampal neurogenesis processes.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une démence neurodégénérative caractérisée par des pertes de la mémoire et des troubles cognitifs. La toxicité des oligomères solubles du peptide [bêta]-amyloïde (A[bêta]Os) est centrale dans la phase précoce de la maladie. L'absence de traitements curatifs, l'aspect chronique des mécanismes pathogéniques et le partage de facteurs de risque communs avec les pathologies cardiovasculaires, notamment les paramètres alimentaires et le métabolisme lipidique, doivent inciter à considérer l'intérêt de méthodes préventives permettant d'empêcher l'apparition de la maladie. Dès lors, l'approche nutritionnelle apparaît comme une stratégie capable de limiter sa prévalence. Une souris modèle des stades précoces de MA nous a permit d'évaluer le potentiel préventif d'une alimentation enrichie en acide docosahexaénoïque (DHA, C22:6, n-3). Les résultats obtenus montrent qu'un apport alimentaire suffisant en DHA conduit à en enrichir les membranes dans les différentes structures cérébrales. En conséquence, les fonctions synaptiques sont préservées, même après exposition aigüe aux A[bêta]Os, ce qui maintient les capacités cognitives des souris exposées. Nous avons ensuite développé des stratégies nutritionnelles permettant d'évaluer les effets bénéfiques de DHA contre la dyslipidémie induite par l'alimentation et les déficits cognitifs associés au vieillissement normal ou pathologique. Les résultats obtenus à l'issue de notre étude révèlent qu'un apport alimentaire en DHA est capable de prévenir la dyslipidémie provoquée par un régime riche en lipides et de retarder le déclin cognitif lié au vieillissement cérébral normal ou pathologique / Alzheimer's disease is a neurodegenerative aging-related dementia that is characterized by loss of memory and cognitive disorders. Toxicity of soluble oligomers of [beta]-amyloid peptide (sOA[beta]) is a key element in early stages of the disease. Absence of curative therapies, chronic aspects of the pathogenic mechanisms implicated and influence of common risk factors shared with the cardiovascular diseases, including dietary parameters and lipid metabolism, should widely encourage considering the interest of preventive interventions allowing slowing the progression and delaying the clinical onset of Alzheimer's-related troubles. Therefore, nutritional approaches could appear as a strategy able to reduce the prevalence of this disease. Early Alzheimer's mouse model allowed us to assess the preventive potential of diets supplemented in docosahexaenoic acid (DHA, C22:6 n-3). Our results show that adequate dietary intake of DHA lead to increased levels in different brain structures. Consequently, hippocampal and cortical synaptic functions were preserved, even upon acute exposure to A[beta] oligomers, maintaining or improving the cognitive capacities of A[beta]-exposed mice. These improvements were positively correlated with DHA-enrichment associated in hippocampus and with preserved synaptic integrity. We also designed nutritional strategies in order to evaluate the beneficial effects of DHA on diet-induced dyslipidemia as well as on cognitive impairment and neurodegenerative processes associated with normal or pathologic aging. Our results show that dietary DHA can prevent high-fat diet-induced dyslipidemia and delay cognitive decline related with normal or pathological aging

Les aliments riches en acides gras polyinsaturés (AGPI) à longue chaîne (LC) de la série n-3 sont recommandés pour leurs effets bénéfiques sur la santé humaine et en particulier dans la prevention du développement des maladies métaboliques. Or, la biodisponibilité de ces AGPI et leur impact métabolique pourraient être modulés par la nature chimique des molécules qui les véhiculent dans les aliments (triacylglycérols, TG ou phospholipides, PL). De plus, ces AGPI sont sensibles à la peroxydation lipidique. S’ils ne sont pas protégés de l’oxydation, ils peuvent former des espèces réactives toxiques comme le 4-hydroxy-hexénal (4-HHE). Dans ce contexte, le but de notre étude a été d’évaluer l’impact de l’enrichissement de régimes hyperlipidiques en AGPI n-3 (i) portés par des TG ou des PL et (ii) sous forme non-oxydée ou oxydée, sur l’inflammation et le stress oxydant métaboliques et d’en comprendre certains mécanismes liés à l’absorption intestinale et la réactivité du 4-HHE. D’une part, notre étude a confirmé que la consommation d’AGPI-LC n-3 empêche l’induction du stress oxydant et de l’inflammation lors d’un régime hyperlipidique chez la souris. Cependant, par rapport aux TG, les PL vecteurs d’AGPI n-3 permettent de réduire la taille des adipocytes et de stimuler le système antioxydant. D’autre part, notre étude a montré que la consommation d’AGPI n-3 oxydés de manière modérée aboutit à une élévation des concentrations plasmatiques de 4-HHE et des marqueurs inflammatoires. De plus, une activation des voies inflammatoires ainsi que du stress du réticulum endoplasmique ont été détectées au niveau de l’intestin grêle. Nos résultats in vivo et in vitro sur cellules intestinales Caco-2/TC7 indiquent que cela peut être dû en partie à une absorption au niveau intestinal du 4-HHE, produit d’oxydations des AGPI n-3. Dans le contexte du développement des aliments contenant des AGPI-LC n-3, nos résultats contribuent à identifier les structures vectrices de ces acides gras les plus efficaces du point de vue métabolique. En santé publique et en pratique clinique, nos résultats constituent une nouvelle base de réflexion pour la mise en place de bonnes pratiques de production et de conservation des aliments et des compléments nutritionnels enrichis en AGPI-LC n-3 pour éviter leur oxydation et ses possibles effets délétères. / Dietary intake of n-3 long chain (LC) polyunsaturated fatty acids (PUFA) are recommended for their beneficial effects on human health, especially to prevent the development of metabolic diseases. However, the bioavailability of these PUFAs and their metabolic impact could be modulated by their chemical carriers (triacylglycerols, TG or phospholipids, PL). In addition, these PUFA are susceptible to lipid peroxidation. If they are not protected from oxidation, they can form toxic reactive species such as 4-hydroxy-hexenal (4-HHE). In this context, the aim of our study was to evaluate the impact of enriching high-fat diets with n-3 PUFA (i) bound to TG or PL and (ii) in unoxidized or oxidized form on the generation of inflammation and oxidative stress, and to understand some underlying mechanisms associated with intestinal absorption and reactivity of 4-HHE. On the one hand, our study confirmed in mice that the consumption of n-3 PUFA protects against oxidative stress and inflammation induced by high-fat diets. However, compared to TG, n-3 PUFA in the form of PL reduce the size of adipocytes and stimulate the antioxidant system. On the other hand, our study showed that the consumption of moderately oxidized n-3 PUFA results in increased plasma concentrations of 4-HHE and of inflammatory markers. In addition, activation of inflammatory pathways as well as endoplasmic reticulum stress were detected in the small intestine. Our results in vivo and in vitro, using intestinal Caco-2/TC7 cells, indicate that this can be partly due to the intestinal absorption of the end-product of n-3 PUFA oxidation, 4-HHE. In the context of the development of foods containing LC n-3 PUFA, our results contribute to identify the most effective PUFA carriers on a metabolic standpoint. Regarding public health and clinical practice, our results provide new basis for the set up of best practices regarding production and storage of food and supplements enriched with LC n-3 PUFA to avoid their lipid oxidation and its possible deleterious effects.

Les données de la littérature rapportent la supériorité de la chirurgie bariatrique sur le traitement médical optimisé concernant la perte pondérale et l'amélioration du diabète de type 2. Les facteurs prédictifs de bons résultats en terme pondéral et métabolique restent encore méconnus et des échecs sont constatés. Le phénotypage de l'obésité et de son retentissement métabolique semble essentiel afin d'adapter la procédure chirurgicale au cas par cas et améliorer les résultats. Dans ce travail de thèse, par une approche clinique, nous avons cherché à identifier les facteurs prédictifs d'amélioration des paramètres métaboliques et de succès pondéral après chirurgie bariatrique. Nous avons démontré le rôle majeur de la perte de poids après chirurgie dans l'amélioration du métabolisme glucidique et des paramètres métaboliques. Nous avons également montré l'impact positif de la masse musculaire initiale sur la perte pondérale, facteur également déterminant dans le contrôle du métabolisme glucidique. Les marqueurs du dysfonctionnement cellulaire Beta sont également apparus déterminants pour prédire la rémission du diabète de type 2 après chirurgie. Ainsi, l'efficacité de la chirurgie dans le contrôle du syndrome métabolique, au-delà de la technique opératoire, apparaît très dépendante de la perte de poids mais aussi du terrain, confirmant l'importance du phénotypage de l'obésité en préopératoire. Par une approche expérimentale, nous avons cherché à identifier l'impact du tissu adipeux sur les organes sièges de l'insulino-résistance (muscle et foie) impliqués dans le syndrome métabolique. La constitution de la tissuthèque DioMede et l'obtention de milieux conditionnés de tissu adipeux nous ont permis d'étudier l'impact des sécrétions de ce tissu sur les tissus insulino-sensibles en se rapprochant des conditions physiologiques. Nous avons identifié un effet direct du tissu adipeux sur le métabolisme musculaire des acides gras (AG) par la régulation négative du facteur de transcription SREBP-1c. Nos résultats identifient les acides gras insaturés comme les médiateurs de l'inhibition de SREBP-1, conduisant à une diminution de la lipogenèse par l'intermédiaire des gènes cibles de ce facteur de transcription. La composition et les proportions respectives d'AG mono ou poly insaturés et d'AG saturés dans le tissu adipeux, leur niveau de sécrétion, et leur taux circulant apparaissent donc déterminants dans la régulation de la lipogenèse des tissus insulino-sensibles (foie et muscle), et pourraient être un marqueur des obésités avec désordres métaboliques / Literature data reported the superiority of bariatric surgery on optimized medical treatment concerning weight loss outcomes and improvement of type 2 diabetes. Predictive factors of good weight loss results and metabolic control are still unrecognized and failures are recorded. Phenotyping obesity and its metabolic consequences seem essential to tailor the surgical procedure to each patient and to improve the outcomes. In this work, by a clinical approach, we have tried to identify predictive factors of metabolic control and weight loss after bariatric surgery. We have demonstrated the major role of weight loss to achieve glucose homeostasis and metabolic control. We have also reported the positive impact of initial Fat Free Mass on weight loss outcomes and glucose metabolism control. Beta cell dysfunction markers appeared to also have a major impact on Type 2 Diabetes remission after surgery. Thus, the efficacy of surgery on metabolic control, beyond the surgical technique, seems highly related to weight loss and patients history, which underlines the importance of phenotyping obesity before surgery. By an experimental approach, we have tried to identify the impact of adipose tissue on muscle and liver, organs that are involved in the metabolic syndrome. By means of a tissue collection (Diomede) and the use of conditioned media of adipose tissue, we studied the impact of adipose tissue secretions on insulin sensitive tissues, close to physiological conditions. We found a direct effect of adipose tissue on fatty acid metabolism in muscle through SREBP-1c down regulation. Unsaturated Fatty Acids were identified as the mediators of SREBP-1 inhibition, leading to a decrease in lipogenesis through target genes of this transcriptional factor. The composition and the respective proportion of mono or poly unsaturated fatty acids and saturated fatty acids in adipose tissue, their level of secretion, and their circulation rate appear to be determinant in lipogenesis regulation in insuline sensitive tissues (muscle and liver), and could be markers of metabolic disorders in obese patients