Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'adénocarcinome pancréatique est un des cancers les plus létaux, avec une survie à 5 ans après diagnostic de seulement 5%. L'absence de traitement curatif et les nombreux échecs des thérapies ciblées mettent en avant l'urgence d'identifier une stratégie thérapeutique efficace. L'atteinte de cet objectif doit passer par l'identification de biomarqueurs diagnostic et pronostic, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et la connaissance des mécanismes de résistance induits par les thérapies ciblées. La voie PI3K/Akt/mTOR, une des voies les plus altérées dans les cancers, est suractivée dans les cancers du pancréas et corrélée à un mauvais pronostic. Chez les Vertébrés, la famille des phosphoinositide-3-kinases (PI3K) de classe I est constituée des isoformes p110a, p110ß, p110d et p110?. Bien qu'elles réalisent toutes la même réaction biochimique (phosphorylation du PIP2 en PIP3, second messager lipidique), chaque isoforme de PI3K possède des rôles physiologiques spécifiques. Les inhibiteurs globaux de PI3Ks actuellement testés en phase I/II dans les cancers solides avancés présentent un bénéfice thérapeutique limité à des doses maximales tolérées. Les inhibiteurs des isoformes de PI3K sont actuellement les agents les plus prometteurs car ils offrent les avantages d'être, à de faibles doses, plus efficaces, plus puissants dans l'inhibition d'une PI3K et donc moins toxiques que les inhibiteurs pan-PI3K. Les objectifs de cette thèse sont de déterminer les rôles isoforme-spécifiques des PI3K et l'intérêt thérapeutique de cibler une ou plusieurs isoformes dans la pancréatite et l'adénocarcinome pancréatique, par l'identification de voies isoforme-spécifiques et l'étude des réponses adaptatives induites par le ciblage d'une ou de toutes les isoformes de PI3K. Dans un premier temps, mon travail a permis de mettre en évidence, valider et compléter des résultats obtenus dans l'équipe, visant à démontrer l'importance de la signalisation PI3K/Akt dans ces deux processus physiopathologiques : la pancréatite chronique et l'initiation de la carcinogenèse pancréatique. Plus précisément, l'hyperactivation de la voie PI3K/Akt observée dans des échantillons humains et murins atteints de pancréatique chronique est corrélée avec l'enrichissement d'une signature transcriptomique d'activation de l'isoforme p110a. Par ailleurs, l'inactivation génétique et pharmacologique de p110a lors d'une inflammation chronique pancréatique ou en présence de Kras oncogénique empêche l'apparition de métaplasies acino-canalaires, structures associées à l'initiation de la carcinogenèse pancréatique. L'élaboration d'un protocole de transdifférenciation acino-canalaire in vitro m'a permis de valider que seule l'isoforme p110a est nécessaire à cette étape d'initiation de la carcinogenèse pancréatique en régulant les petites GTPases Rho, essentielles au remodelage du cytosquelette d'actine. Dans un deuxième temps, grâce à une analyse quantitative du phosphoprotéome d'une lignée cancéreuse pancréatique traitée ou non à différents temps par un inhibiteur pan- ou isoforme-sélectif, j'ai démontré pour la première fois l'existence de cibles, de réseaux de signalisation et de réponses adaptatives régulés par chaque isoforme de PI3K. Pour conclure, l'ensemble des résultats démontrent le rationnel de l'utilisation combinatoire d'inhibiteurs isoforme-spécifiques de PI3K chez les patients atteints de cancer du pancréas pour une meilleure réponse clinique. / Pancreatic ductal adenocarcinoma is one of the most lethal cancers, with a 5 year-survival rate below 5%. Lack of curative treatment and failure of targeted therapies urge the need to identify novel efficient therapeutic strategy. Achievement of this goal will be obtained through the identification of diagnosis and prognosis biomarkers, identification of novel therapeutic targets and the knowledge of resistance mechanisms induced by these targeted therapies. PI3K/Akt/mTOR signalling, one of the most altered in cancers, is overactivated in pancreatic cancer and correlated with poor prognosis. In the Vertebrates, the family of class I phosphoinoitide-3-kinase (PI3K) includes four isoforms: p110a, p110ß, p110d and p110?. Although they all perform the same biochemical reaction (phosphorylation of PIP2 in PIP3, a membrane lipid messenger), each isoform were demonstrated to have specific physiological roles. Global PI3K inhibitors are currently being tested in phase I/II clinical trials in advanced solid cancers, but show at maximal doses tolerated a limited therapeutic benefit. Isoform-selective PI3K inhibitors are currently the most promising agents because, at low doses, they are more efficient to inhibit one PI3K isoform, and thus, less toxic than pan-PI3K inhibitors. The objectives of this thesis are to determine isoform-specific PI3K roles and the therapeutic interest to target one or more isoforms in pancreatitis and PDAC, by the identification of isoform-specific pathways and the study of adaptive responses induced by targeting of one or all isoforms of PI3K. In a first part, my work has highlighted, validated and completed results obtained in the team, to demonstrate the significance of PI3K/Akt signalling in two physiological processes: chronic pancreatitis and initiation of pancreatic carcinogenesis. Precisely, the overactivation of PI3K/Akt pathway measured on human and murine chronic pancreatitis samples is correlated with a specific p110a activation gene expression signature. Moreover, genetic and pharmacologic inactivation of p110a during pancreatic chronic inflammation or cancerogenesis (by oncogenic Kras) prevents the formation of acino-ductal metaplasia, structures at the origin of pancreatic carcinogenesis initiation. Development of in vitro acino-ductal transdifferentiation protocol allowed me to demonstrate that only p110a is necessary at this initial step of pancreatic carcinogenesis by the regulation of Rho small GTPases, further regulating actin remodelling. In the second part, by a phosphoproteomic-based approach, I quantified PI3K downstream phosphorylation-regulated targets in a pancreatic cancer cell line treated or not by a pan- or selective PI3K inhibitor at different times. I demonstrated for the first time existence of targets, signalling pathways and adaptive responses regulated by each PI3K isoform. To conclude, all these results demonstrate the rational of combinatorial use of isoform-specific PI3K inhibitors in patients with pancreatic cancer for better clinical response.

La thèse s'inscrit dans le domaine de l'ingénierie de l'interaction Homme-Machine. Elle porte sur la plasticité des Interfaces Homme-Machine (IHM), c'est-à-dire leur capacité à s'adapter à leur contexte d'usage dans le respect des bonnes propriétés pour l'humain. Plus précisément, l'objet d'étude est la transformation de l'IHM pour accélérer l'interaction. / Research contributes to the engineering of Human Computer Interaction. It deals with the plasticity property, i.e. the ability of User Interfaces to withstand variations of the context of use while preserving user centered properties. More specifically, the object under study is the UI transformation for speeding up interaction.

Ce projet de recherche porte sur les stratégies d’adaptation chez les jeunes d’origine autochtone âgés entre 9 et 12 ans habitant une communauté innue au nord du Québec, selon qu’ils se soient ou non initiés à la cigarette, l’alcool ou le cannabis. La présente étude vise à décrire puis comparer les styles d’adaptation (productif, non-productif, référence aux autres) chez des préadolescents (9 - 12 ans) autochtones (innus), garçons et filles, selon qu’ils se soient ou non initiés précocement à l’un ou l’autre des psychotropes (cigarette, alcool, cannabis).

Les communications numériques à haut débit exigent toujours plus de fiabilité et de performance et ce dans un environnement souvent hostile. Le développement de technologies toujours de plus en plus performantes pour les communications sans fil est donc de mise et nos intérêts sont particulièrement orientés vers la transmission par voie hertzienne de l'information à haut débit. Il existe plusieurs solutions qui peuvent être envisagées pour parer aux multiples problèmes rencontrés au niveau du lien radio, particulièrement la propagation par trajets multiples, l'interférence entre usagers et autres. L'antenne intelligente ou adaptative s'avère d'une utilité évidente lorsque vient le temps de faire une discrimination spatiale des signaux reçus. L'antenne intelligente est essentiellement une antenne réseau qui, par le biais d'une boucle de rétroaction, asservit son diagramme de rayonnement en temps réel et ce en optimisant un ou des critères tels que le rapport signal à bruit, le rapport signal à interférence, etc. Plusieurs facteurs affectent la performance de cette antenne adaptative et plus particulièrement l'espacement des antennes formant le réseau, la technique de traitement de signal utilisée, la corrélation des données ainsi que les interférences toujours présentes dans un environnement à large bande. La bande EHF (Extremely High Frequency) est particulièrement convoitée pour ce type d'application et réfère dans ce cas-ci aux fréquences au-dessus de 30 GHz. Pour cette partie du spectre électromagnétique où les caractéristiques de propagation sont particulièrement difficiles, des largeurs de bande considérables sont toutefois disponibles. Les travaux dont il est question ici font partie intégrante d'un projet qui consiste en la conception et la réalisation d'une antenne intelligente à bande de fréquences étendue fonctionnant en ondes millimétriques. Celle-ci sera très certainement un élément fondamental d'un système de communications robuste aux perturbations, interférences et autres. Ainsi, le système dans son ensemble pourra assurer un service de qualité à de multiples usagers tout en maintenant un rapport coût vs rendement optimal. L'ensemble des développements et technologies de pointe est considéré lors de la conception afin de développer un produit pouvant servir à des applications telles que les réseaux locaux sans fil, la distribution vidéo et les radars. Notre projet a consisté à concevoir et à mettre au point la partie radiofréquence de l'antenne comprenant les éléments rayonnants formant le réseau ainsi que le répartiteur de faisceaux. Une revue de la littérature scientifique nous a permis de constater que très peu de réalisations de ce genre à l'aide de lignes microruban en ondes millimétriques existent à ce jour. Une méthode de modélisation analytique de la matrice de Butler est d'abord proposée et une étude de sensibilité de cette matrice a été menée afin de mieux comprendre l'effet des imperfections des coupleurs hybrides formant le réseau sur la performance finale de l'antenne. Plusieurs composants microruban (coupleurs hybrides, coupleurs 0 dB, éléments rayonnants et autres) ont aussi été réalisés et testés individuellement pour parvenir à la réalisation du répartiteur de faisceaux ainsi que l'antenne à faisceaux multiples. Le répartiteur de faisceaux est une matrice de Butler et c'est sous ses formes 4 x 4 et 8 x 8 qu'elle a été réalisée et testée. En terminant, un survol des technologies alternatives est fait en vue d'améliorer les prototypes obtenus. / There is a growing need for broadband wireless communications and the requirements in terms of reliability as well as performance are high. These Systems have to deal with a hostile propagation environment and this context makes the development of the latest technologies of wireless communications on the highest priorities of the designers. Multipath propagation, inter-user interference, and imperfections of the communication equipment are among the most severe perturbations encountered throughout the signal path. A smart antenna is certainly a key component of such a system and its ability to adapt its spatial response is definitively a good solution, which can be used to mitigate ail these impairments. The smart antenna (also known as intelligent or adaptive array) is an antenna array which, by way of a feedback loop, adapts its radiation pattern in real time in order to optimize a criteria such as the signal to noise ratio, the signal to interference ratio or the minimum mean squared error of the received signal. The performance of this antenna is affected by the correlation between the signals at the antenna elements, the algorithm used for the adaptation, and the unavoidable interference usually present in such a broadband environment. The EHF (Extremely High Frequency) band is under the current scope of possible frequencies that may be used for the 4th generation of wireless communication Systems. The EHF band frequencies exceed 30 GHz and this means wavelengths in the order of a few millimeters. Large frequency bandwidths are available for this band at the expense of a significantly more difficult propagation. An ambitious project which consists in the design and realization of a wideband millimeter-wave smart antenna is currently underway and the work presented here is a part of it. This antenna will definitely be a fondamental element of a communication system achieving a good performance even though the wireless link is affected by ail kinds of channel induced perturbations. The achieved system will be able to provide an improved link quality to its multiple users by using the latest technological enhancements. Possible applications of this concept include wireless local area networks and video distribution. The RF section of this smart antenna comprising the antenna elements used to make the array, the array itself as well as the beamforming network has been designed and physically realized. As concluded after an intensive literature survey, realizations of this kind at millimeter waves are scarce and a lot a work has to be done to build components for this application. An analytical modeling method applicable to the Butler matrix as well as other beamforming networks has been derived and described. This tool was then used to conduct a sensitivity analysis of the Butler matrix and see how the performance of its constituting components is modifying the properties of the generated beams. Many microstrip components such as hybrid couplers, 0 dB couplers, and antennas operating at 36 GHz were designed and realized. Finally, two variations of the 4x 4 Butler matrix and one 8x 8 Butler matrix were designed and realized. An overview of possible alternatives which should be considered in order to improve the performance of the obtained networks is also made.

Les psychologues québécois sont de plus en plus amenés à intervenir auprès d'une clientèle de diverses origines ethniques, notamment dans la métropole que constitue la grande région montréalaise. Ceux-ci se trouvent ainsi souvent à adapter leurs interventions en fonction de divers cadres de référence culturels. Dans un contexte de psychothérapie interculturelle, les difficultés provenant des différences culturelles du psychothérapeute et du client d'origine ethnique différente peuvent entraver la qualité de la relation thérapeutique et, par conséquent, nuire à l'efficacité du processus thérapeutique. La connaissance de la perspective des professionnels est donc importante afin d'améliorer la qualité des interventions offertes à de tels clients. Ainsi, l'objectif général de la présente étude est de mettre en évidence et de mieux comprendre le vécu expérientiel de psychologues en lien avec l'alliance thérapeutique en contexte de psychothérapie interculturelle, et ce, par la voie d'une recherche qualitative. Aussi, de façon plus spécifique, les objectifs de cette recherche sont d'explorer l'expérience de psychologues québécois qui reçoivent des clients d'une origine ethnique différente de la leur, notamment de façon à: 1) en cerner les particularités; 2) relever les facteurs liés à la diversité culturelle qui peuvent nuire à l'établissement et au maintien de l'alliance thérapeutique; 3) identifier les stratégies adaptatives qu'adoptent ces psychologues pour contrer les obstacles à l'alliance thérapeutique liés à la différence culturelle. À cette fin, 8 psychologues québécois, pratiquant la psychothérapie interculturelle de type individuel avec une clientèle adulte dans la grande région de Montréal, ont été rencontrés dans le cadre d'entrevues individuelles semi-structurées. Une analyse thématique des données recueillies a permis de cerner différents aspects signifiants dans la relation thérapeutique interculturelle, lesquels sont classés en six grandes catégories: 1) la perception du psychologue de la relation thérapeutique avec un client d'origine ethnique différente; 2) la perception du psychologue de son rôle en tant que professionnel; 3) les contributions du client et du psychologue à l'alliance thérapeutique en contexte de psychothérapie interculturelle; 4) les obstacles à l'alliance thérapeutique; 5) les stratégies adaptatives du psychologue pour contrer les obstacles à l'alliance thérapeutique; 6) les aspects positifs rencontrés par le psychologue dans l'expérience de la relation psychologue-client en intervention interculturelle. Un cadre d'analyse psychodynamique permet d'exposer les transferts et contre-transferts personnels et culturels qui influencent la relation thérapeutique interculturelle. Malgré certaines limites méthodologiques, tel le nombre restreint de l'échantillon ou certains inhibiteurs affectant la capacité des participants à relater leur expérience, les propos recueillis tracent un portrait riche des enjeux qui peuvent affecter l'établissement et le maintien de l'alliance thérapeutique en contexte interculturel. Plusieurs avenues de recherche sont suggérées, à la lumière de la présente étude.

L'objet de ce travail est l'analyse de la conception en tant qu'activité coopérative, la proposition d'un modèle de ces pratiques et l'implémentation d'un prototype d'aide aux échanges coopératifs.<br />L'apport de cette recherche est de mettre en correspondance les théories sociologiques traitant de l'activité collective et l'expérience accumulée concernant la conception d'ouvrages bâtis dans un modèle conceptuel permettant de décrire un contexte de projet. Ce modèle a été conçu selon les principes de méta-modélisation, en utilisant un formalisme standard<br />répandu dans le domaine de l'ingénierie logicielle, afin de permettre des implémentations et des extensions plus aisées. Le modèle que nous avons proposé a été appliqué à un outil prototype offrant une représentation graphique d'un contexte de projet afin de favoriser l'émergence d'une <br />coordination spontanée entre les acteurs. La mise en oeuvre de ce prototype a permis d'éprouver les postulats que nous avons pu formuler et a conduit à dégager des perspectives concernant l'adaptabilité des collecticiels aux situations de conception coopérative.

L’OFDM est une technique de modulation multiporteuses largement utilisée dans des applications de communications filaires et sans-fils comme le DVB-T/T2, le Wifi, et la 4G, grâce à sa robustesse contre les canaux sélectifs en fréquence en comparaison avec la modulation monoporteuse. Cependant, le signal OFDM souffre de grandes variations d’amplitude. Les fluctuations de l’enveloppe du signal OFDM génèrent des distorsions non-linéaires quand on introduit le signal dans un équipement non-linéaire comme l’amplificateur de puissance. Réduire les variations du signal améliore le rendement de l’amplificateur, réduit la consommation énergétique et diminue les émissions de CO2 des transmissions numériques.Le PAPR (rapport de la puissance crête sur la puissance moyenne) est une variable aléatoire qui a été introduite pour mesurer les variations du signal. Il existe plusieurs systèmes multiporteuses basés sur différentes bases de modulation et filtres de mise en forme. Nous prouvons d’abord dans ces travaux que le PAPR dépend de cette structure de modulation. Ensuite, nous étudions le comportement du PAPR vis-à-vis des formes d’ondes utilisées dans la modulation. Le problème de réduction du PAPR est ainsi formulé en un problème d’optimisation. Par ailleurs, une condition nécessaire pour construire des formes d’ondes avec un meilleur PAPR que l’OFDM est développée. Cette condition est notamment satisfaite par des bases en ondelettes. Enfin, une nouvelle forme d’onde en paquets d’ondelettes adaptative est proposée, permettant des gains significatifs en PAPR, tout en maintenant les avantages des modulations multiporteuses. / OFDM is a multicarrier modulation system widely used in wireline and wireless applications such as DVB-T/T2, Wifi, and 4G, due to its resilience against frequency selective channels compared with the single carrier modulation systems. However, the OFDM signal suffers from large amplitude variations. The fluctuations of the OFDM envelope generate non-linear distortions when we introduce the signal into a non-linear device like the power amplifier. Reducing the variations of the signal improves the power amplifier efficiency, reduces the energy consumption and decreases CO2 emissions.The peak-to-average power ratio (PAPR) has been introduced as a random variable that measures the power variations of the signal. There exist several multicarrier modulation systems based on different modulation basis and shaping filters. We first prove in this work that the PAPR depends on this modulation structure. Moreover, the behaviour of the PAPR regarding to the modulation waveforms is analysed and the PAPR reduction problem is formulated as an optimization problem. Furthermore, a necessary condition for designing waveforms with better PAPR than OFDM is developed. This necessary condition is particularly satisfied by wavelet basis. Finally, a new adaptive wavelet packet waveform is proposed, allowing significant gain in terms of PAPR, while keeping the advantages of multicarrier modulations.

La miniaturisation des technologies de semi-conducteurs a permis en quelques décennies de concevoir des systèmes toujours plus complexes, comprenant aujourd'hui plusieurs milliards de transistors sur un même substrat de silicium. Cette augmentation des densités d'intégration fait face à une contrainte physique représentée par la quantité de puissance consommée par unité de surface. À cela s'ajoutent également des problèmes de fiabilité, en raison notamment des hot-spots, qui peuvent accélérer la dégradation des transistors et réduire en conséquence la durée de vie du composant. L'efficacité énergétique des circuits devient un enjeu majeur, aussi bien dans le domaine de l'embarqué que pour des applications de calcul haute performance. La prise en compte de ces contraintes nécessite la mise en place de solutions nouvelles, s'appuyant notamment sur des techniques d'auto-adaptation. Celles-ci reposent généralement sur un processus bouclé en trois phases: (i) le monitoring qui consiste à observer l'état du système, (ii) le diagnostic qui analyse les informations relevées pour optimiser le fonctionnement du système, et (iii) l'action qui règle les paramètres en conséquence. L'efficacité d'une méthode d'adaptation dépend non seulement de l'algorithme d'optimisation mais aussi de la précision de l'information observée en ligne. Le monitoring est généralement effectué à l'aide d'un ensemble de capteurs intégrés (analogiques ou numériques). Les méthodes industrielles actuelles consistent à placer un nombre de capteurs par ressource (monitoring statique). Cependant, ces méthodes sont généralement très coûteuses et nécessitent l'insertion d'un grand nombre d'unités pour avoir une information précise sur le comportement du système à une résolution spatiale et temporelle fine. Cette thèse propose une approche innovante qui intervient en amont; un ensemble de techniques issues du domaine de la fouille de données est mis en œuvre pour l'analyse de données extraites des différents niveaux d'abstractions à partir du flot de conception, ce afin de définir une solution optimale en terme de coût et de précision. Notre méthode permet de dégager de manière systématique l'information pertinente requise pour la mise en œuvre d'un monitoring efficace et dans un contexte où la consommation et la fiabilité apparaissent comme de fortes contraintes, cette thèse s'intéresse plus particulièrement à celui de la puissance et de la température sur puce. / Over the last decades, the miniaturization of semiconductor technologies has allowed to design complex systems, including today's several billions of transistors on a single die. As a consequence, the integration density has increased and the power consumption has become significant. This is compounded by the reliability issues represented by the presence of thermal hotspots that can accelerate the degradation of the transistors, and consequently reduce the chip lifetime. In order to face these challenges, new solutions are required, based in particular on the self-adaptive systems. These systems are mainly composed of a control loop with three processes: (i) the monitoring which is responsible for observing the state of the system, (ii) the diagnosis, which analyzes the information collected and make decisions to optimize the behavior of the system, and (iii) the action that adjusts the system parameters accordingly. However, effective adaptations depend critically on the monitoring process that should provide an accurate estimation about the system state in a cost-effective way. The monitoring is typically done by using integrated sensors (analog or digital). The industrial methods consist of placing one sensor per resource (static monitoring). However, these methods are usually too expensive, and require a large number of units to produce a precise information at a fine-grained resolution. This thesis proposes an innovative and ‘upstream' approach; a set of data mining techniques is used to analyze data extracted from various levels of abstractions from the design flow, in order to define the optimum monitoring in terms of cost and accuracy. Our method systematically identifies relevant information required for the implementation of effective monitoring. This thesis mainly focuses on the monitoring of the power and the temperature of the chip.

Cette thèse aborde un problème de transport appelé le Problème de m-Tournées Sélectives (PmTS) ou ”Team Orienteering Problem” en anglais. Le PmTS consiste à construire m tournées pour une flotte de véhicules afin de desservir un sous-ensemble sélectionné de clients. Dans le PmTS un service est fourni à chaque client visité en contrepartie de quoi, un gain est récolté. La tournée de chaque véhicule part d'un dépôt, passe par un sous-ensemble de clients et revient en un autre sans dépasser la longueur maximale autorisée. Chaque client peut être desservi au plus une fois par un unique véhicule. L'objectif est de maximiser le gain total récolté. Le PmTS étant un problème NP-difficile, notre objectif de recherche a consisté à proposer des heuristiques basées sur le principe général de ”Cluster first - Route second”. Ces algorithmes sont prévus pour être intégrés dans un logiciel de planification des tournées de techniciens de maintenance.