Nous avons proposé une approche de clusterisation distribuée en vue de son application au problème de la gestion de groupes dynamiques et pour la sécurisation des échanges. Pour parvenir à cet objectif, une combinaison de critères permettant de sélectionner les noeuds les plus appropriés pour assurer les fonctionnalités de clusterheads a été défini, cette dernière s'appuie sur une topologie virtuelle avec le moins de sauts possible, en évitant ainsi de gaspiller les ressources dans les retransmissions dûes aux collisions. Une fois l'étape de mise au point de l'approche de clusterisation effectuée, une application pour résoudre le problème de la gestion de groupes dynamiques et la sécurisation des échanges a été réalisée. Les performances de notre approche de clusterisation ont été évaluées en terme de messages échangés et d'énergie dépensée par les noeuds du réseau. Les résultats de cette évaluation montrent que notre approche est performante. / The proposed clustering approache divides the network into clusters based on affinity relationships between nodes and two types of keys which are generated by a clusterhead. The first one is shared by a clusterhead and its local members and the second one is shared by the clusterhead and its parent cluster. The proposed algorithm is adaptive according to the limitation of the mobile nodes battery power and to the dynamic network topology changes.The performance evaluation and communication overhead analysis of the proposed algorithm are presented using simulation.

L’exécution de programmes paralléles demande à établir un compromis entre le temps de calcul (nombre de threads) et le temps de synchronisation. Ce compromis dépend principalement du nombre de threads actifs. Un haut degré de parallélisme (beaucoup de threads) permet généralement de diminuer le temps de calcul, mais peut aussi avoir pour conséquence d’augmenter les surcoûts de synchronisation entre threads. De plus, le placement des threads sur les cœurs peut impacter les performances du programme, car le temps pour accéder aux données en mémoire peut varier d’un cœur à l’autre en raison de la contention sur la la hiérarchie mémoire. Ainsi, la performance d’un programme peut être améliorée en adaptant le nombre de threads actifs et en plaçant correctement les threads sur les cœurs de calcul. Cependant, il n’existe pas de règle universelle permettant de décider a priori du niveau de parallélisme optimal et du placement de threads d’un programme, en particulier pour un programme avec les changemets de comportement dynamique. D’ailleurs, un paramétrage hors ligne est moins précis. Cette thèse présente un travail sur la gestion dynamique du parallélisme et du placement de threads. Cette thèse s’attaque au problème de gestion de threads utilisant de la mémoire transactionnelle logicielle (Software Transactional Memory, STM). La mémoire transactionnelle logicielle constitue une technique prometteuse pour traiter le problème de synchronisation en évitant les verrous.Le concept de calcul autonomique offre aux programmeurs un cadre de méthodeset techniques pour construire des systèmes auto-adaptatifs ayant un comportementmaîtrisé. L’idée clé est d’implémenter des boucles de rétroaction afin de concevoir des contrôleurs sûrs, efficaces et prédictibles, permettant d’observer et d’ajuster de manière dynamique les systèmes contrôlés, tout en minimisant le surcoût d’une telle méthode. La thèse propose de concevoir des boucles de rétroaction afin d’automatiser le gestion de threads à l’exécution avec comme objectif la réduction du temps d’exécution des programmes. / Parallel programs need to manage the trade-off between the time spent in synchronisation and computation. The trade-off is significantly affected by the number of active threads. High parallelism may decrease computing time while increase synchronisation cost. Furthermore, thread placement on different cores may impact on program performance, as the data access time can vary from one core to another due to intricacies of its underlying memory architecture. Therefore, the performance of a program can be improved by adjusting its parallelism degree and the mapping of its threads to physical cores. Alas, there is no universal rule to decide them for a program from an offline view, especially for a program with online behaviour variation. Moreover, offline tuning is less precise. This thesis presents work on dynamical management of parallelism and thread placement. It addresses multithread issues via Software Transactional Memory (STM). STM has emerged as a promising technique, which bypasses locks, to tackle synchronisation through transactions. Autonomic computing offers designers a framework of methods and techniques to build autonomic systems with well-mastered behaviours. Its key idea is to implement feedback control loops to design safe, efficient and predictable controllers, which enable monitoring and adjusting controlled systems dynamically while keeping overhead low. This dissertation proposes feedback control loops to automate management of threads at runtime and diminish program execution time.

Les toxines Shiga (Stx) sont produites par Shigella dysenteriae et certaines espèces d’E. coli transmisent aux humains par la consommation d'aliments contaminés et causant des maladies graves. La toxine Stx est libérée par les bactéries dans l'intestin et par la suite, traverse les vaisseaux sanguins en aval pour atteindre leurs principaux organes cibles, notamment les reins. Les dommages causés aux reins peuvent entraîner des complications graves notamment Le syndrome hémolytique urémique (SHU). A ce jour, il n’existe aucun traitement disponible contre le SHU. Les toxines Stx usent du transport rétrograde intracellulaire pour infester les cellules endothéliales rénales et atteindre leur cible cytosolique, l'ARN ribosomal 28S. Via un screening à haut débit, il a été démontré que le composé Rétro-2 bloque le trafic rétrograde de Stx à l'interface Endosome-TGN, sans affecter la morphologie des organites cellulaires et le trafic des protéines endogènes. Au cours de cette thèse, une analyse des relations structure fonction du composé Retro-2 nous a permis d’identifier les régions de l'inhibiteur qui sont critiques pour l'activité de protection. Nous avons identifié un dérivé dihydroquinazolinone nommé Rétro-2.1 qui est à ce jour l'inhibiteur le plus puissant contre les toxines Stx. Afin d’identifier la cible moléculaire de Retro-2.1, nous avons développé des sondes photo-activables bio-actives. En outre, les données de diffraction des rayons X ont révélé que de l'activité antitoxine réside principalement dans l’énantiomère S. (S) -Retro-2.1 est 500 fois plus puissant contre Stx (50 nM) que la molécule initiale. Cette étude peut donner lieu à un nouveau concept thérapeutique ciblant la voie de transport rétrograde de la toxine à l'intérieur de la cellule hôte. Une telle stratégie thérapeutique pourrait donc être étendue à d'autres agents pathogènes qui usent également du trafic rétrograde pour une intoxication des cellules hôtes. Ce nouveau concept thérapeutique qui permet de cibler les cellules hôtes et non l'agent pathogène représente une véritable percée dans la découverte de médicaments à large spectre et réduit le risque de développement d’une résistance chez l’agent pathogène. / Shiga toxins (Stx) are produced by Shigella dysenteriae and certain species of E. coli that can be transmitted to humans primarily through consumption of contaminated foods and may cause severe disease. Stx is released by the bacteria in the intestine and subsequently, could cross the downstream blood vessels to reach their main target organs such as kidney. Damage to the kidney can result in serious life-threatening complication hemolytic uremic syndrome, for which there is no proven safe treatment available other than supportive care. Stx invades renal endothelial cells in a retrograde manner from cell surface to the endoplasmic reticulum in order to gain access to its cytosolic target, 28S rRNA. By using HTS, it was previously demonstrated that the compound Retro-2 blocks retrograde trafficking of Stx at the early endosome-TGN interface, without affecting the morphology of cellular organelles and trafficking of other endogenous proteins. In this work, different regions of the lead inhibitor Retro-2 that are critical for the protective activity have been determined by systematic structure-activity relationship studies. It allowed us to identify a dihydroquinazolinone derivative, named Retro-2.1 that is the most potent inhibitor of Stx to date and also to develop bio-active photo-activatable probes with the aim of identifying the molecular target of Retro-2 derivatives. Further, crystal X-ray diffraction data revealed that the antitoxin activity resides mainly in the S-enantiomer. (S)-Retro-2.1 has displayed 500 fold more potency (50 nM) than parent molecule against Stx cytotoxicity. This study may result in a new therapeutic concept - targeting the retrograde transport route of toxin inside host cell - for the treatment of Stx-producing E. coli infections and could therefore be extended to other pathogens that also traffic via the retrograde transport. Such a new therapeutic concept that target the host cells and not the pathogen itself would represent a real breakthrough in drug discovery leading to broad spectrum drugs.

Beaucoup de tests de diagnostic médical sont réalisés sur le sang, qui est un échantillon représentatif d'états pathologiques complexes. La séparation des différents constituants du sang est surtout réalisée par centrifugation ; son passage en microsystème reste l'obstacle principal en vue de l'intégration complète de l'analyse sanguine. Notre but est donc de développer une technique simple et rapide, permettant de séparer les éléments sanguins de façon continue et efficace, et intégrable dans un laboratoire sur puce. Tout d'abord, des dispositifs microfluidiques innovants sont proposés pour l'extraction du plasma, fondés sur le couplage de différents phénomènes microfluidiques passifs. En particulier, ces dispositifs exploitent la couche appauvrie dans un écoulement en canal et l'amplifient par l'effet restriction ainsi que par des singularités géométriques. Un rendement d'extraction maximal de 17% est obtenu à partir de sang dilué au 1:20 et injecté à 100µL/min, soit une amélioration d'un facteur 4 par rapport au dispositif de référence. L'influence de la dilution de l'échantillon est analysée, et le plasma extrait est biologiquement validé. En parallèle, des méthodes de tri cellulaire par capture spécifique sont développées, fondées sur la fonctionnalisation de surface et le greffage d'anticorps. Une accroche spécifique et proportionnelle est mise au point et optimisée, à partir de sang total, pour chaque type cellulaire. Des solutions ont été proposées pour l'intégration de ces deux opérations unitaires, séparation microfluidique et tri cellulaire.

Les techniques de pompage optique sont habituellement bien adaptées à l'étude de la dynamique de spin des semi-conducteurs. Le silicium est un cas particulier, à cause d'un gap indirect et d'un faible couplage spin-orbite.<br />La stratégie mise en place dans nos travaux consiste à «réduire le temps de vie» des électrons de conduction, afin que leur polarisation initiale soit conservée.<br />Dans un premier temps, nous avons mené une étude de photoluminescence polarisée. La réduction du temps de vie s'opère essentiellement en faisant varier le taux de dopage en accepteurs. Nous avons mis en évidence une luminescence chaude fortement polarisée sur un échantillon très dopé. Cependant, aucun effet de dépolarisation en champ transverse n'a pu être observé.<br />Dans un deuxième temps, nous avons conduit une expérience de photo-émission résolue en spin et en énergie, pour une gamme d'énergie d'excitation variant de l'infrarouge à l'ultraviolet. L'échelle de temps pertinente est le temps d'échappement, beaucoup plus court que le temps de vie. Cela a nécessité la mise au point une procédure d'activation de photocathodes en silicium en affinité électronique négative. Une étude spectroscopique à 20 meV de résolution des distributions d'électrons photo-émis a été réalisée. L'analyse en spin de ces distributions montre une augmentation spectaculaire de la polarisation électronique lorsque l'énergie d'excitation se rapproche du gap direct. Des polarisations de l'ordre de 15% sont mesurées, proches des valeurs théoriques que nous calculons. Nous avons également observé un changement de signe de la polarisation très sensible à la température dans la partie thermalisée des distributions électroniques.

La 1re partie de cette thèse présente une étude de la géométrie de surfaces rugueuses obtenues en laboratoire par fracturation de blocs de granite et de grès. Ces surfaces sont enregistrées à l'aide d'un rugosimètre à mesure mécanique et optique, développé pour cet usage. Les enregistrements sont bien décrits par un modèle auto-affine isotrope. La persistance des corrélations spatiales est sensiblement moins importante pour le grès que pour le granite. Dans un 2e partie, on étudie comment l'écoulement à travers une fracture ouverte est influencé par la rugosité de ses parois, lorsque les effets inertiels peuvent être négligés. Une étude expérimentale met en évidence une sensibilité importante de la perméabilité de la fracture vis-à-vis de l'orientation du gradient de pression effectif. Un modèle numérique confirme ces observations, et permet d'interpréter cette anisotropie hydraulique en termes de chenalisation de l'écoulement. La chenalisation est contrôlée par les hétérogénéités de grande échelle du champ des ouvertures, dont l'importance dépend grandement de l'ajustement entre les deux surfaces aux grandes échelles. Dans une 3e partie, une fracture remplie de gouge est modélisée comme un milieu poreux bidimensionnel composé d'une mono-couche de billes de verre. On étudie expérimentalement le déplacement d'un fluide mouillant par de l'air, de haut en bas, dans ce milieu. En ajustant la vitesse de filtration, c.-à-d. l'intensité des forces visqueuses, on étudie systématiquement la transition d'un régime d'écoulement stabilisé par la gravité, vers un régime d'écoulement où la rugosité de l'interface entre les deux fluides croît indéfiniment. Les effets capillaires, inhomogènes dans le milieu poreux, pilotent la dynamique locale du déplacement. En utilisant la théorie de la percolation, on prédit le seuil de l'instabilité et une loi d'échelle pour la largeur du front en déplacement stable. Ces prédictions sont vérifiées expérimentalement.

Les architectures des machines de calcul sont de plus en plus complexes et hiérarchiques, avec des processeurs multicœurs, des bancs mémoire distribués, et de multiples bus d'entrées-sorties. Dans le cadre du calcul haute performance, l'efficacité de l'exécution des applications parallèles dépend du coût de communication entre les tâches participantes qui est impacté par l'organisation des ressources, en particulier par les effets NUMA ou de cache. Les travaux de cette thèse visent à l'étude et à l'optimisation des communications haute performance sur les architectures hiérarchiques modernes. Ils consistent tout d'abord en l'évaluation de l'impact de la topologie matérielle sur les performances des mouvements de données, internes aux calculateurs ou au travers de réseaux rapides, et pour différentes stratégies de transfert, types de matériel et plateformes. Dans une optique d'amélioration et de portabilité des performances, nous proposons ensuite de prendre en compte les affinités entre les communications et le matériel au sein des bibliothèques de communication. Ces recherches s'articulent autour de l'adaptation du placement des tâches en fonction des schémas de transfert et de la topologie des calculateurs, ou au contraire autour de l'adaptation des stratégies de mouvement de données à une répartition définie des tâches. Ce travail, intégré aux principales bibliothèques MPI, permet de réduire de façon significative le coût des communications et d'améliorer ainsi les performances applicatives. Les résultats obtenus témoignent de la nécessité de prendre en compte les caractéristiques matérielles des machines modernes pour en exploiter la quintessence.

Dans cette thèse, nous initions la démonstration, à échelle réduite, de la faisabilité du photodétachement presque total, par laser, d'un jet d'ions négatifs d'hydrogène en cavité optique Fabry-Perot pour les futurs injecteurs de neutres destinés au chauffage des plasmas des réacteurs de fusion nucléaire.Nous élaborons une nouvelle méthode de mesure d'une section efficace de photodétachement, dont la connaissance à la longueur d'onde d'excitation est requise pour le dimensionnement de la cavité Fabry-Perot, basée sur l'observation de la saturation en régime d'éclairement impulsionnel. Le calcul analytique de l'accroissement du signal de détachement produit lors de l'éclairement d'un jet d'ions par une impulsion laser supposée gaussienne, fait apparaître une contrainte mathématique sur le flux requis pour transiter vers le régime saturé. Cette contrainte est une caractéristique de la transition vers la saturation pour toutes les expériences réalisées en faisceau gaussien et pour tous les processus d'interaction lumière-matière linéaires. Avec cette méthode, nous déduisons une section efficace de photodétachement de H- à 1064 nm - longueur d'onde sélectionnée pour les futurs injecteurs de neutres - en léger désaccord avec les prédictions théoriques.Pour réduire les exigences technologiques sur la cavité et le laser, nous étudions les résonances de Landau qui apparaissent dans le spectre de photodétachement en champ magnétique. S'asservir sur l'une de ces résonances permettrait d'augmenter la probabilité de photodétachement à un flux donné.Par ailleurs, nous présentons nos mesures des affinités électroniques du phosphore, du sélénium et de l'étain, réalisées avec le microscope de photodétachement. L'expérience de microscopie de photodétachement du phosphore est la première où l'atome neutre est laissé dans un terme excité.

Une large gamme d’événements cellulaires est régulée par la SUMOylation des protéines. Cette modification post-traductionnelle est impliquée dans le cancer notamment dans la leucémie promyélocytaire aigue. À ce jour, peu d’études à grande échelle ont porté sur l’identification des sites de modification. Ce mémoire présente une approche protéomique quantitative unique qui combine une double purification par affinité au niveau des protéines cibles ainsi que des peptides modifiés. L’approche la plus répandue de purification des protéines SUMOylés implique l’utilisation d’une forme de SUMO modifié avec une étiquette (His6-SUMO). A ce jour, les approches permettant l’enrichissement au niveau peptidique nécessite une forme mutante de SUMO. Notre analyse consiste à premièrement enrichir en protéines SUMOylés dans les cellules humaines vierges ou sur exprimant His6-SUMO-1/3 en présence ou pas de trioxyde de diarsenic, un traitement de leucémie promyélocytaire aigue. Par la suite, les échantillons sont digérés et les peptides obtenus des protéines SUMOylés conservent un branchement caractéristique. Les peptides sont soit immunoprécipités avec un anticorps spécifique au branchement SUMO ou directement analysés par nano LC/LC-MS/MS par un spectromètre de masse LTQ-Orbitrap. Une analyse manuelle des données révèle des fragments caractéristiques correspondant à la chaîne latérale de SUMO. L’originalité de l’approche réside dans l’identification quantitative et sans ambigüité des sites de SUMOylation. Cette approche a permis l’identification de 17 et 3 sites de SUMO-3 et SUMO-1 respectivement dans les cellules HEK293. Finalement, la SUMOylation de PML est induite suite au traitement d’arsenic. / A wide range of cellular events are regulated by protein SUMOylation. This posttranslational modification was involved in APL (acute promyelocytic leukemia). Only a few large scale studies in mammalian cells have focused on identifying the conjugation sites. This thesis presents a unique quantitative proteomics approach that combines double affinity purification at the protein and peptide level. A common approach to purification of SUMOylated proteins involves the use of a tagged SUMO (His6-SUMO). To date, the SUMO peptide isolation is addressed using an engineered SUMO. In presence or absence of arsenic trioxide, a treatment of APL, mock and His6-SUMO1/3 expressing cells are lysed and the SUMOylated proteins are isolated under denaturing conditions. Subsequently, these samples are digested and the peptides bearing the modification site bear a specific SUMO stub. They are either immunoprecipitated with an anti SUMO stub antibody or directly analyzed by nano LC coupled to an LTQ-Orbitrap mass spectrometer. Manual analysis of the data reveals characteristic fragmentation corresponding to the side chain of SUMO. The originality of the approach lies in the quantitative and unambiguous identification of SUMOylation sites in vivo. This approach allowed the identification of 17 and 3 sites of SUMO-3 and SUMO-1, respectively, in HEK293 cells. Finally, PML was identified as the major SUMOylation target following arsenic treatment. / Les fichiers qui accompagnent mon document sont des tableaux supplémentaires réalisés avec Excel (Microsoft Office), dans la version papier du mémoire ces fichiers sont sur un CD-ROM.

Les besoins actuels grandissants pour l'analyse des interactions biomoléculaires nécessitent le développement de systèmes automatisés à forte capacité et haut débit comme la microscopie de fluorescence qui reste une méthode de prédilection. Bien que les méthodes directes (sans marquage des molécules à analyser) présentent une sensibilité plus faible que celles utilisant des marqueurs, leurs nombreux avantages (suivi en temps réel, préparation simplifiée des échantillons) sont des atouts d'importance pour l'analyse quantitative des interactions biomoléculaires. En outre, l'imagerie en résonance des plasmons de surface permet de mesurer simultanément de nombreuses interactions comme les méthodes avec marqueurs. Pour élaborer un tel dispositif, nous avons d'abord identifié les différents paramètres critiques, susceptibles d'être améliorés, comme la nature de la couche métallique. L'utilisation du capteur ainsi développé repose en grande partie sur la chimie de surface: nous avons choisi la synthèse électrochimique de films de polypyrrole qui permet, de manière contrôlée et structurée, une fonctionnalisation simple et robuste de plots contenant diverses molécules. Parallèlement, nous avons développé un programme d'acquisition d'images dont le traitement permet de suivre en temps réel les réactions biomoléculaires sur chaque plot et d'en extraire constantes d'association, de dissociation et d'affinité entre molécules. Enfin, nous avons démontré les possibilités d'application de ce système à l'étude de maladies héréditaires ou du cancer à travers des interactions ADN/ADN (K-ras), ADN/protéines (p53), protéines/protéines (hCG) et oligosaccharides/protéines (HP6/SDF-1).