Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Prorgama de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-03-26T16:34:53Z No. of bitstreams: 1 2015_FloraAparecidaMilton.pdf: 14443405 bytes, checksum: 2f69813bfbeca0cccbad7f9286096b83 (MD5) / Approved for entry into archive by Ruthléa Nascimento(ruthleanascimento@bce.unb.br) on 2015-05-04T13:51:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_FloraAparecidaMilton.pdf: 14443405 bytes, checksum: 2f69813bfbeca0cccbad7f9286096b83 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-04T13:51:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_FloraAparecidaMilton.pdf: 14443405 bytes, checksum: 2f69813bfbeca0cccbad7f9286096b83 (MD5) / A prevalência de obesidade, associada à resistência insulínica e diabetes tipo 2 vem aumentando nas últimas décadas. As tiazolidinadionas (TZDs) são agonistas do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPARγ) com eficiente ação sensibilizadora da insulina. Contudo, o uso das TZDs está associado a efeitos adversos como o ganho de peso, retenção de líquido, edema, insuficiência cardíaca congestiva e perda óssea. GQ-16 é um agonista parcial e específico do PPARγ que melhorou a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina de camundongos submetidos a dieta hiperlipidica de forma semelhante à rosiglitazona, mas, ao contrário dessa, não induziu ganho de peso ou edema. Considerando que um dos principais alvos farmacológicos das TZDs é o tecido adiposo, o objetivo desse estudo foi determinar o efeito de GQ-16 no transcriptoma de adipócitos 3T3-L1 maduros e comparar sua ação com a da rosiglitazona. A análise realizada pela técnica de microarranjo revelou que esses ligantes modificam a expressão gênica de forma diferenciada. Enquanto a rosiglitazona modificou a expressão de 1156 genes, GQ-16 regulou a expressão de apenas 89. Dos 544 genes regulados positivamente pela rosiglitazona (47%), somente 22 (4,2%) foram regulados pelo GQ-16. No mesmo sentido, dos 612 genes regulados negativamente pela rosiglitazona (53%), apenas 24 (4%) foram reprimidos pelo GQ-16. Assim, 46 genes foram regulados simultaneamente pela rosiglitazona e GQ-16, ou seja, uma concordância de somente 4%. Além disso, GQ-16 regulou a expressão de 43 genes (18 ativados e 25 reprimidos) não controlados pela rosiglitazona. A maior semelhança entre o GQ-16 e a rosiglitazona foi sobre a repressão de genes relacionados à resposta inflamatória como o Dcn, Vcam1, Orm2 e Lox, por exemplo. A comparação do GQ-16 com outros agonistas parciais de PPARγ (MRL24 e SR1664) revelou efeitos similares, tanto sobre os genes ativados quanto os reprimidos. Nós propomos que o reduzido efeito sobre genes relacionados à adipogênese e a habilidade do GQ-16 em reprimir eficientemente alguns genes responsivos ao PPARγ relacionados ao processo inflamatório, podem contribuir para o efeito sistêmico sobre a sensibilidade à insulina sem ganho de peso. Novos estudos são necessários para examinar se as similaridades entre a regulação transcricional do GQ-16 e da rosiglitazona estariam envolvidos no efeito terapêutico do GQ-16. / The prevalence of obesity associated with increased insulin resistance and type 2 diabetes has been increasing in the last decades. Thiazolidinediones (TZDs) are peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists that improve insulin resistance. However, TZDs have well-established side effects such as weight gain, fluid retention and edema, congestive heart failure and bone loss. GQ-16 is a specific PPARγ partial agonist that improves glucose tolerance and insulin sensitivity in a murine model of obesity and diabetes similarly to rosiglitazone, but does so without inducing weight gain or edema. Since one of the main pharmacological targets of TZDs is adipocyte tissue, the aim of this study was to determine how GQ- 16 influences PPARγ activity at the transcriptome wide level on PPARγ-dependent gene expression in mature 3T3-L1 adipocytes and also to compared these effects with rosiglitazone. Microarray analysis revealed these ligands modify gene expression in a different manner. Rosiglitazone changed the expression of 1156 genes whereas GQ-16 only changed the expression of 89 genes. Of the 544 genes upregulated by rosiglitazone (47%), only 22 (4.2%) were also regulated by GQ-16. Similarly, of the 612 genes repressed by rosiglitazone (53%), only 24 (4%) were by GQ-16. Therefore, just 46 genes were regulated by both ligands. Furthermore, GQ- 16 regulated the expression of 43 genes (18 activated and 25 repressed) that were not controlled by rosiglitazone. Whereas GQ-16 showed weak effects upon most rosiglitazone regulated genes, a subset of weakly rosiglitazone induced and strongly rosiglitazone repressed genes displayed disproportionately stronger responses to GQ-16. The greatest similarity between GQ-16 and rosiglitazone was upon repressed genes related to inflammatory response such as Dcn, Vcam, Orm2 and Lox, for example. Comparison of GQ-16 with other PPARγ partial agonists (MRL24 and SR1664) revealed similar effects on transcriptional repression. We propose that the ability of GQ-16 displays a continuum of partial agonist effects and that the ability of GQ-16 to efficiently repress some PPARγ responsive genes may partly explain systemic effects on insulin sensitivity without weight gain. Further studies are necessary to examine whether the similarities between transcriptional regulation of GQ-16 and rosiglitazone were involved in the therapeutic effect of GQ-16.

Submitted by Emanoel Martins Filho (emanoelfilho@ufba.br) on 2016-09-12T20:43:37Z No. of bitstreams: 1 Ana_Rosa _Otero.pdf: 933122 bytes, checksum: 172dcee08d4bf2f715ad6aa990a20e73 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barroso (pbarroso@ufba.br) on 2016-09-13T20:35:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Ana_Rosa _Otero.pdf: 933122 bytes, checksum: 172dcee08d4bf2f715ad6aa990a20e73 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T20:35:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana_Rosa _Otero.pdf: 933122 bytes, checksum: 172dcee08d4bf2f715ad6aa990a20e73 (MD5) / Objetivou-se avaliar os efeitos cardiorrespiratórios e sobre a qualidade da recuperação anestésica, decorrentes da infusão contínua de dexmedetomidina, associada ou não ao midazolam em cadelas submetidas à ovariosalpingohisterectomia. Foram utilizadas 20 cadelas adultas hígidas, distribuídas em dois grupos denominados grupo dexmedetomidina (GD) e grupo dexmedetomidina-midazolam (GDM). Procedeu-se a pré-medicação com atropina (0,044 mg/kg) e, após 15 minutos, administrou-se propofol IV, em dose suficiente para intubação orotraqueal, mantendo-se a anestesia com isofluorano. O grupo GD recebeu dexmedetomidina em bolus (2 μg/kg), seguido de infusão contínua (2 μg/kg/h). O grupo GDM recebeu o mesmo tratamento acrescido do midazolam nas doses de 0,2 mg/kg e 0,2 mg/kg/h, respectivamente. As cadelas foram submetidas à ovariosalpingohisterectomia, registrando-se as variáveis cardiorrespiratórias imediatamente antes da aplicação da dexmedetomidina ou de dexmedetomidina e midazolam (M0) e imediatamente após, em intervalos de 10 minutos durante 40 minutos (M1 a M4). Foram avaliados os tempos e a qualidade da recuperação anestésica. No GD houve aumento inicial das PAS, PAD e PAM e redução da FC. A associação dexmedetomidina-midazolam resultou em maior estabilidade hemodinâmica. Ambos os protocolos são considerados seguros e proporcionam adequada recuperação anestésica. / The aim of this study was to evaluate the cardiorespiratory effects and quality of anesthetic recovery due to the continuous infusion of dexmedetomidine associated or not with midazolam in bitches submitted to ovariosalpingohisterectomy. Twenty healthy adult bitches were used and distributed on two groups named dexmedetomidine group (GD) and dexmedetomidine-midazolam group (GDM). All animals received atropine (0.044 mg/kg) and, after 15 minutes, propofol IV was infused in a dose sufficient to orotracheal intubation and anesthesia was maintained with isofluorane. GD group received bolus administration of dexmedetomidine (2 μg/kg) followed by continuous infusion (2 μg/kg/h). GDM group received the same treatment plus midazolam in a dose of 0.2 mg/kg and 0.2 mg/kg/h respectively. The bitches were submitted to ovariosalpingohisterectomy and cardiorespiratory data were registered immediately before dexmedetomidine or dexmedetomidine and midazolam administration (M0) and immediately after, every ten minutes, for 40 minutes (M1 to M4). Times and quality of anesthetic recovery were evaluated. There were an initial increase of systolic, median and diastolic blood pressure and decrease of heart rate in GD group. The association dexmedetomidine-midazolam resulted on improved hemodynamic stability. Both protocols are considered secure and provide adequate anesthetic recovery.

Os receptores nucleares compreendem uma superfamília de proteínas intracelulares reguladas relacionados estruturalmente, capazes de reconhecer sequências específicas de DNA e regulam a transcrição de genes alvos respondendo a sinais metabólicos, hormônios e outras moléculas regulatórias integrando muitas vias de sinalização. Os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) são receptores nucleares que regem a transcrição de vários genes envolvidos principalmente no metabolismo de ácidos graxos e energia. A ativação do PPARY possui um amplo aspecto de funções biológicas, regulando o metabolismo, reduzindo a inflamação, influenciando o equilíbrio das células imunes, inibindo a apoptose e o estresse oxidativo e melhorando a função endotelial. Estes efeitos parecem ser benéficos não apenas em diabetes e aterosclerose, mas também em várias outras condições. Os agonistas do PPARY são utilizados como sensibilizadores de insulina para o tratamento da diabetes II, sendo um alvo molecular dos fármacos tiazolidinadionas. Diversos efeitos colaterais severos associados ao uso dos fármacos desta classe e à importância do PPARY no metabolismo de glicose e na sensibilização da insulina, o presente trabalho justifica-se como um esforço para avançar na compreensão da interação entre ligantes sintéticos com o receptor PPARY e a proposição de moléculas mais seguras e mais eficazes para a manutenção de níveis euglicêmicos. Foi realizada a expressão, a purificação, seguida de estudos cristalográficos em cinco ligantes selecionados a partir de etapas de docking realizados anteriormente pelo nosso grupo de Biotecnologia Molecular do Instituto de Física de São Carlos. Os ensaios de cristalização do PPARY complexado a ligantes sintéticos resultaram em duas estruturas cristalográficas que apresentaram uma conformação em que os ligantes não interagiram diretamente na hélice 12 como descritos para agonistas totais do PPARY, adotando características de agonistas parciais. Esses ligantes apresentaram interações hidrofóbicas que estabilizam as fitas-β. Este conjunto de informações estruturais apresentados neste trabalho para o PPARY proporcionou um entendimento das interações que esse receptor é capaz de fazer na presença de um ligante, além de que poderão ser úteis no desenvolvimento de novos moduladores seletivos do PPARY semelhante ao que já se encontram no mercado, porém com efeitos colaterais reduzidos. / Nuclear receptors comprise a superfamily of structurally-related regulated intracellular proteins capable of recognizing specific DNA sequences and regulating the transcription of target genes responding to metabolic signals, hormones and other regulatory molecules integrating many signaling pathways. Peroxisome proliferator-activating receptors (PPARs) are nuclear receptors that govern the transcription of several genes involved primarily in fatty acid and energy metabolism. Activation of PPARY has a broad aspect of biological functions, regulating metabolism, reducing inflammation, influencing immune cell balance, inhibiting apoptosis and oxidative stress, and improving endothelial function. These effects appear to be beneficial not only in diabetes and atherosclerosis, but also in several other conditions. PPARY agonists are used as insulin sensitizers for the treatment of diabetes II, being a molecular target of the thiazolidinediones drugs. A number of severe side effects associated with the use of drugs of this class and the importance of PPARY in glucose metabolism and insulin sensitization, the present work is justified as an effort to advance the understanding of the interaction between synthetic ligands with the PPARY receptor and proposing safer and more effective molecules for the maintenance of euglycemic levels. The expression, purification, followed by crystallographic studies in five ligands selected from docking steps previously performed by our Molecular Biotechnology group of the Physics Institute of São Carlos. The crystallization assays of PPARY complexed to synthetic ligands resulted in two crystallographic structures that exhibited a conformation in which the ligands did not interact directly in helix 12 as described for total PPARY agonists, adopting characteristics of partial agonists. These ligands showed hydrophobic interactions that stabilize the β-ribbons. This set of structural information presented in this work for the PPARY was of great value for the understanding of the interactions that this receptor is able to make in the presence of a ligand, besides that they could be useful in the development of new selective modulators of the PPARY similar to that are already on the market, but with reduced side effects.

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por déficit cognitivo, associada com prejuízos no metabolismo energético e na via de sinalização da insulina encefálicos. A injeção intracerebroventricular de baixas doses de estreptozotocina (STZ) tem sido utilizada como um modelo experimental da DA em ratos. Nesse sentido, tem sido demonstrada a participação do sistema canabinoide em processos neurodegenerativos e seus efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios. O objetivo deste trabalho foi caracterizar as alterações comportamentais e moleculares em modelos experimentais (in vivo e in vitro) expostos à STZ e avaliar a participação do sistema canabinoide. A STZ produziu prejuízo cognitivo, morte celular por apoptose, deficiência na resposta à insulina e alterações na via IR/PI3K, semelhantes às encontradas na DA. O agonista canabinoide ACEA foi capaz de reverter o prejuízo cognitivo, modificar as alterações proteicas da via IR/PI3K, e regular positivamente a via anti-apoptótica, gerando uma neuroproteção. / Alzheimer\'s disease (AD) is characterized by cognitive deficit associated with energy metabolism impairment and changes in insulin signaling. In this context, low doses of intracerebroventricular streptozotocin (STZ) injection has been used as an experimental model of AD in rats. Several studies have demonstrated the participation of the cannabinoid system in neurodegenerative processes and its neuroprotective and anti-inflammatory properties. Thus, the aim of this work was to characterize the molecular and behavior alterations in experimental models (in vitro and in vivo) produced by STZ exposure and evaluate the cannabinoid system participation in these models. STZ was able to induce cognitive impairment, apoptosis cell death, impaired insulin response and alterations in the IR/PI3K signaling pathway, similar to those found in AD. CB1 agonist, ACEA reversed cognitive impairment and modified some protein changes in IR/PI3K pathway caused by STZ, and positively regulate the anti-apoptotic pathway, generating neuroprotection.

O objetivo desta pesquisa foi avaliar os efeitos do período de administração de cloridrato de zilpaterol (CZ) e do tempo de confinamento no desempenho, características de carcaça, rendimento de cortes cárneos comerciais e na qualidade de carne de bovinos Nelore. Foram utilizados 96 bovinos machos não castrados da raça Nelore, com peso vivo inicial de 377 ± 25,1 kg. O delineamento utilizado foi o de blocos completos casualizados em esquema fatorial 4 × 2, sendo quatro períodos de administração com CZ (0, 20, 30 ou 40 dias) e dois tempos de confinamento (90 ou 117 dias). O período de suplementação com CZ (8,33 mg/kg de matéria seca total) iniciou-se 23, 33 e 43 dias antes do abate. Nos últimos três dias que antecederam o abate todos os animais foram alimentados com a dieta sem CZ, respeitando o período de carência do produto. O contrafilé (músculo Longissimus thoracis et lumborum) de todas as meias-carcaças esquerdas foi amostrado para as análises de qualidade de carne. Com exceção da área do olho de lombo obtida por ultrassom (P = 0,02) e área do olho de lombo medida na carcaça resfriada (P = 0,05), não houve interação entre período de administração de CZ e tempo de confinamento (P > 0,10). O aumento do período de suplementação com CZ proporcionou aumento linear da eficiência alimentar (P < 0,01), peso de carcaça quente (P < 0,01), rendimento de carcaça quente (P < 0,01) e rendimento de carne desossada (P < 0,01). Os bifes de contrafilé de animais suplementados com CZ apresentaram maior conteúdo percentual de proteína (P < 0,01), enquanto que a espessura de gordura subcutânea (P = 0,04) e o conteúdo percentual de lipídios intramusculares (P < 0,01) diminuíram com administração de CZ. O valor percentual de ácidos graxos poliinsaturados totais aumentou (P = 0,01) com a administração de CZ, sendo atribuído principalmente ao aumento percentual do ácido linoleico (18:2 cis-9, cis-12; P = 0,01) e ácido araquidônico (20:4 n-6; P < 0,01). A força de cisalhamento das amostras de contrafilé aumentou (P < 0,01) com a inclusão de CZ na dieta, sendo esse resultado independente do tempo de maturação (7, 14, 21 ou 28 dias post-mortem). Observou-se interação entre período de administração de CZ e tempo de maturação (14 ou 28 dias post-mortem) para escore de maciez inicial (P = 0,03) e escore de tecido conjuntivo (P < 0,01), onde o processo de maturação melhorou mais a carne de animais controle do que a carne de animais suplementados com CZ. Mesmo com a diminuição da maciez, os bifes de animais suplementados com CZ foram considerados macios pelos provadores do painel sensorial. O CZ melhora a eficiência de produção de carne de bovinos Nelore, proporcionando aumento na massa muscular dos animais tratados sem alterar o consumo de matéria seca. Por outro lado, o tratamento dos animais com CZ reduz a maciez e a velocidade do processo de amaciamento do contrafilé. / The objective of this research was to evaluate the effects of zilpaterol hydrochloride (ZH) feeding time and feedlot days on performance, carcass characteristics, yield commercial cuts and meat quality of Nellore bulls. Ninety six Nellore bulls with initial body weight of 377 ± 25.1 kg were used in a randomized complete block in 4 × 2 factorial design, with four periods of ZH feeding (0, 20, 30 or 40 d) and 90 or 117 d in the feedlot. The supplementation period with ZH (8.33 mg/kg of dietary dry matter basis) started 23, 33 or 43 d before slaughter. In the last three days prior to slaughter all the animals were fed the diet without ZH, respecting the product grace period. Strip loin (m. Longissimus thoracis et lumborum) of all left-carcases were sampled for meat quality analysis. With the exception of LM area obtained both by ultrasound (P = 0.02) and by refrigerated carcasses (P = 0.05), there was no interaction between periods ZH feeding and days in the feedlot (P > 0.10). The increase of the supplementation period with ZH linearly increased feed efficiency (P < 0.01), hot carcass weight (P < 0.01), hot carcass yield (P < 0.01) and boning yield (P < 0.01). Beef strip loin steaks from animals supplemented with ZH presented a higher percentage of protein content (P < 0.01), while the 12th-rib fat (P = 0.04) and the percentage content of intramuscular fat (P < 0.01) decreased with ZH feeding. The percentage of polyunsaturated fatty acids increased (P = 0.01) with the ZH feeding and was mainly attributed to the increase of linoleic acid (18:2 cis-9, cis-12; P = 0.01) and arachidonic acid (20:4 n-6, P < 0.01). The Warner-Bratzler shear force (P < 0.01) from the strip loin samples increased with the inclusion of dietary ZH and this result was independent of the aging time (7, 14, 21 or 28 d postmortem). There was interaction between ZH feeding period and maturation time (14 or 28 d postmortem) to initial tenderness score (P = 0.03) and connective tissue score (P < 0.01), showing that the maturation process improved meat tenderness of control animals rather than ZH animals. Despite the initial meat tenderness decrease, strip loin steaks of animals supplemented with ZH were still considered tender by trained evaluators. ZH improves Nellore bulls meat production efficiency, providing an increase in muscle mass of the treated animals with no change in dry matter intake. However, treatment of animals with ZH reduces the tenderness and the speed of the strip loin maturation process.

Os receptores nucleares compreendem uma superfamília de proteínas intracelulares reguladas relacionados estruturalmente, capazes de reconhecer sequências específicas de DNA e regulam a transcrição de genes alvos respondendo a sinais metabólicos, hormônios e outras moléculas regulatórias integrando muitas vias de sinalização. Os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) são receptores nucleares que regem a transcrição de vários genes envolvidos principalmente no metabolismo de ácidos graxos e energia. A ativação do PPARY possui um amplo aspecto de funções biológicas, regulando o metabolismo, reduzindo a inflamação, influenciando o equilíbrio das células imunes, inibindo a apoptose e o estresse oxidativo e melhorando a função endotelial. Estes efeitos parecem ser benéficos não apenas em diabetes e aterosclerose, mas também em várias outras condições. Os agonistas do PPARY são utilizados como sensibilizadores de insulina para o tratamento da diabetes II, sendo um alvo molecular dos fármacos tiazolidinadionas. Diversos efeitos colaterais severos associados ao uso dos fármacos desta classe e à importância do PPARY no metabolismo de glicose e na sensibilização da insulina, o presente trabalho justifica-se como um esforço para avançar na compreensão da interação entre ligantes sintéticos com o receptor PPARY e a proposição de moléculas mais seguras e mais eficazes para a manutenção de níveis euglicêmicos. Foi realizada a expressão, a purificação, seguida de estudos cristalográficos em cinco ligantes selecionados a partir de etapas de docking realizados anteriormente pelo nosso grupo de Biotecnologia Molecular do Instituto de Física de São Carlos. Os ensaios de cristalização do PPARY complexado a ligantes sintéticos resultaram em duas estruturas cristalográficas que apresentaram uma conformação em que os ligantes não interagiram diretamente na hélice 12 como descritos para agonistas totais do PPARY, adotando características de agonistas parciais. Esses ligantes apresentaram interações hidrofóbicas que estabilizam as fitas-&beta;. Este conjunto de informações estruturais apresentados neste trabalho para o PPARY proporcionou um entendimento das interações que esse receptor é capaz de fazer na presença de um ligante, além de que poderão ser úteis no desenvolvimento de novos moduladores seletivos do PPARY semelhante ao que já se encontram no mercado, porém com efeitos colaterais reduzidos. / Nuclear receptors comprise a superfamily of structurally-related regulated intracellular proteins capable of recognizing specific DNA sequences and regulating the transcription of target genes responding to metabolic signals, hormones and other regulatory molecules integrating many signaling pathways. Peroxisome proliferator-activating receptors (PPARs) are nuclear receptors that govern the transcription of several genes involved primarily in fatty acid and energy metabolism. Activation of PPARY has a broad aspect of biological functions, regulating metabolism, reducing inflammation, influencing immune cell balance, inhibiting apoptosis and oxidative stress, and improving endothelial function. These effects appear to be beneficial not only in diabetes and atherosclerosis, but also in several other conditions. PPARY agonists are used as insulin sensitizers for the treatment of diabetes II, being a molecular target of the thiazolidinediones drugs. A number of severe side effects associated with the use of drugs of this class and the importance of PPARY in glucose metabolism and insulin sensitization, the present work is justified as an effort to advance the understanding of the interaction between synthetic ligands with the PPARY receptor and proposing safer and more effective molecules for the maintenance of euglycemic levels. The expression, purification, followed by crystallographic studies in five ligands selected from docking steps previously performed by our Molecular Biotechnology group of the Physics Institute of São Carlos. The crystallization assays of PPARY complexed to synthetic ligands resulted in two crystallographic structures that exhibited a conformation in which the ligands did not interact directly in helix 12 as described for total PPARY agonists, adopting characteristics of partial agonists. These ligands showed hydrophobic interactions that stabilize the &beta;-ribbons. This set of structural information presented in this work for the PPARY was of great value for the understanding of the interactions that this receptor is able to make in the presence of a ligand, besides that they could be useful in the development of new selective modulators of the PPARY similar to that are already on the market, but with reduced side effects.

Uma das alterações comuns na sepse são os distúrbios microcirculatórios podem ocorrer mesmo com parâmetros macro hemodinâmicos normais. Vários protocolos são indicados para a anestesia de paciente em sepse. Um fármaco geralmente utilizado em pacientes críticos em humanos é a dexmedetomidina, um potente e seletivo alfa 2 agonista com propriedade sedativas, analgésicas e relaxante muscular que promove aumento de pressão arterial e vasoconstrição periférica. O objetivo do presente estudo é avaliar comparativamente a infusão contínua da dexmedetomidina versus fentanil em cadelas sépticas no que diz respeito a três parâmetros relacionados a microcirculação, parâmetros hemodinâmicos e metabólicos. Foram avaliadas 33 cadelas com piometra submetidas à cirurgia terapêutica de OSH, e triadas pelo score quick SOFA. Os animais foram randomizados em duplo estudo de infusão contínua de 3 &micro;g/kg/hora de dexmedetomidina ou 5 &micro;g/kg/hora de fentanil, durante anestesia com isofluorano e em ventilaçao mecânica. Parâmetros hemodinâmicos, microcirculatórios, ventilatórios e metabólicos foram utilizados para comparação entre grupos. Esses foram coletados antes da indução anestésica, durante e pós a anestesia. Os dados foram submetidos a teste de normalidade e variâncias iguais, para então avaliar comparativamente os grupos pelo test t student ou Wilcoxon não pareado quando necessário. Todas as variáveis referentes à microcirculação não apresentaram diferença significativa entre os grupos. A infusão contínua de dexmedetomidina apresentou melhores resultados de pressão arterial e clearance de lactato, sugerindo não comprometer o transporte de oxigênio da periferia e perfusão de órgãos, quando comparado com o uso de fentanil, e ainda com semelhantes desfechos clínicos como mortalidade, tempo de extubação e ocorrências de hipotensão ou bradiarritmia. Os valores semelhantes de microcirculação e superiores de pressão arterial demonstram que a dexmedetomidina não compromete a microcirculação em relação ao fentanil, mas mantém a macrohemodinâmica com valores superiores. / One of the common changes in sepsis is microcirculatory disorders can occur even with normal hemodynamic macro parameters. Several protocols are indicated for sepsis anesthesia. A drug commonly used in critically ill patients in humans is dexmedetomidine, a potent and selective alpha 2 agonist with proprietary sedatives, analgesics and muscle relaxant that promotes increased blood pressure and peripheral vasoconstriction. The objective of the present study is to compare the continuous infusion of dexmedetomidine versus fentanyl in septic dogs using three parameters related to microcirculation, hemodynamic parameters and metabolic parameters. Thirty - three bitches with pyometra submitted to OSH therapeutic surgery, and triaged by the quick SOFA score, were evaluated. The animals were randomized into a double study using continuous rate infusion of 3 &micro;g/kg/h dexmedetomidine or 5 &micro;g/kg/h of fentanyl, during isoflurane anesthesia and under mechanical ventilation. Hemodynamic, microcirculatory, ventilatory and metabolic parameters were used for comparison between groups. These were collected prior to anesthetic induction, during and after anesthesia. The data were submitted to normality test and the same variances, and then comparatively evaluate the groups by the unpaired Wilcoxon test t student or when necessary. All variables related to microcirculation did not present significant difference between the groups. The continuous infusion of dexmedetomidine presented better blood pressure and lactate clearance results, suggesting that it did not compromise peripheral oxygen transport and organ perfusion when compared to fentanyl, and with similar clinical outcomes such as mortality, extubation time and occurrences of hypotension or bradyarrhythmia. Similar values of microcirculation and higher blood pressure demonstrate that dexmedetomidine does not compromise microcirculation over fentanyl, but maintains macrohemodynamics with higher values.

La hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) se emplea de forma rutinaria para inducir la maduración final ovocitaria en ciclos de fecundación in vitro (FIV). Sin embargo, su utilización está relacionada con la aparición del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO), especialmente cuando ciertos factores de riesgo están presentes, principalmente la presencia de un número elevado de folículos. Este riesgo puede ser drásticamente disminuido sustituyendo la hCG por un agonista GnRH como inductor de la maduración final en ciclos FIV con antagonistas GnRH. Aunque, este uso se asocia a una alta tasa de aborto temprano ocasionada por una fase lútea deficiente. La función del cuerpo lúteo se ve seriamente comprometida con el empleo del agonista GnRH (luteólisis), sin embargo, la potente acción luteotrópica de la hCG puede ser beneficiosa empleando dosis pequeñas como suplemento en la fase lútea y sin incrementar el riesgo de SHO. En un esfuerzo por reducir la tasa de abortos clínicos asociada al empleo de agonista GnRH, la presente tesis estudia la utilización de pequeñas dosis de hCG como suplemento de la fase lútea con el objetivo de rescatar el cuerpo lúteo, normalizar las tasas de embarazo y gestación evolutiva; además de reducir la presentación del SHO en la paciente con alta respuesta a la estimulación ovárica en ciclos FIV. / Human gonadotropin chorionic hormone (hCG) is widely used to induce final follicular maturation in in vitro fertilization cycles (IVF). However, its use is closely related to Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) genesis, especially when certain risk factors are present, mainly a high number of recruited follicles. This risk may be drastically reduced, substituting hCG by a GnRH agonist for triggering in GnRH antagonist cycles. Nonetheless, this protocol is linked to high rates of early pregnancy loss due to a deficient luteal phase. Corpus luteum function is seriously compromised when a GnRH agonist is used for triggering (luteolysis), however, the potent luteotrophic action of hCG may be of benefit if low doses are employed for supplementing luteal phase, without increasing OHSS risk. In an effort to reduce early pregnancy losses associated to the use of GnRH agonist for triggering, this PhD. Thesis focuses on the use of low doses of hCG as luteal phase support with the aim of rescue corpus luteum function, normalizing pregnancy and on-going pregnancy rates; and at the same time reducing the frequency of OHSS in high responders to ovarian stimulation in IVF cycles.

Orientador: Miguel Gozalo Marcilla / Resumo: O objetivo principal do estudo foi avaliar os efeitos sedativos e cardiorrespiratórios da dexmedetomidina administrada pela via intravenosa em três diferentes doses em asininos Nordestinos. Na metodologia foram utilizadas seis jumentas, adultas (idade entre 3 e 5 anos), hígidas, com peso 132 kg ± 14 kg, provenientes da tropa da FMVZ- Unesp Botucatu. Os efeitos sedativos e comportamentais foram avaliados através da variação da altura da cabeça (HHAG), grau de ataxia, escala visual analógica (VAS) e respostas aos estímulos tátil (membro pélvico, torácico e orelha), auditivo e visual. Adicionalmente, foram analisadas as variáveis cardiorrespiratórias, frequência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica (PAS) e frequência respiratória (FR), além de temperatura retal (Tº) e motilidade gastrointestinal (MGI). Cada animal recebia um dos quatro tratamentos que consistiam em: controle com solução fisiológica 0,9% (SAL), dexmedetomidina 3 μg/kg (D3), dexmedetomidina 5 μg/kg (D5) e dexmedetomidina 7 μg/kg (D7). As variáveis de sedação e cardiorrespiratórias foram registradas aos 5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos após a realização de cada tratamento. Dois avaliadores experientes também analisaram posteriormente a qualidade de sedação pela observação de registros em vídeo. Os dados normais foram analisados por medidas repetidas ANOVA sendo que as médias foram avaliadas pelo teste de Tukey (p > 0,05). Os testes de Friedman e de Dunn´s (p > 0,05) foram utilizados para a análise das variáveis ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The main objective of the study was to evaluate the sedative and cardiorespiratory effects of dexmedetomidine administered intravenously in three different doses in Northeastern asinines. In the methodology, six healthy adult donkeys weighing 132 kg ± 14 kg from the FMVZ-Unesp Botucatu troop were used. The sedative and behavioral effects were evaluated through head height variation (HHAG), ataxia degree, visual analog scale (VAS) and responses to tactile stimuli (pelvic, thoracic and ear member), auditory and visual. In addition, cardiorespiratory variables, heart rate (HR), systolic blood pressure (SBP) and respiratory rate (RR), as well as rectal temperature (Tº) and gastrointestinal motility (MGI) were analyzed. Each animal received one of the four treatments consisting of: control with physiological solution 0.9% (SAL), dexmedetomidine 3 μg / kg (D3), dexmedetomidine 5 μg / kg (D5) and dexmedetomidine 7 μg / kg (D7). Sedation and cardiorespiratory variables were recorded at 5, 10, 20, 30, 45 and 60 minutes after each treatment. Two experienced evaluators also subsequently analyzed the quality of sedation by watching video records. The normal data were analyzed by repeated measures ANOVA and the means were evaluated by the Tukey test (p> 0.05). The Friedman and Dunn's tests (p> 0.05) were used for the analysis of the variables that did not present normal distribution. The reduction in HHAG was significant in comparison to baseline, in all dexmedetomidine treatments (up to ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: José Antônio Marques / Banca: Angélica Trazzi Bento de Moraes / Banca: Paola Castro Moraes / Banca: Júlio Carlos Canola / Banca: Elzylene Léga / Resumo: A detomidina é um dos fármacos mais utilizados para a sedação de muares, porém não há dose estabelecida para esta espécie sendo indicado utilizar uma dose 50% maior que a indicada para equinos. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e os efeitos cardiovasculares da detomidina em muares comparando duas doses diferentes, a utilizada em equinos ( G1 - 0,02 mg/kg) e a dose 50% maior (G2 - 0,03 mg/kg). Para isso, foram utiizados 6 muares (2 machos e 4 fêmeas), adultos (339±27 kg), os animais receberam as duas doses com espaçamento mínimo de 7 dias, formando assim dois grupos experimentais com 6 animais cada. Antes da aplicação (M0) da detomidina pela via intravenosa e 5, 15, 30, 45 e 60 minutos após a aplicação (M5; M15; M30; M45; M60, respectivamente) foram avaliados frequência cardíaca, frequência respiratória, motilidade intestinal, altura da cabeça, além dos parâmetros ecocardiográficos: diâmetro interno do ventrículo esquerdo ao final da sístole e da diástole, fração de encurtamento, fração de ejeção, volume do ventrículo esquerdo ao final da sístole e da diástole, volume sistólico e débito cardíaco. A altura da cabeça do G2 permaneceu significativamente menor até o M60 quando comparado ao M0 do mesmo grupo, já do G1 ficou significativamente menor até o M45 quando comparado ao basal. O débito cardíaco do G1 foi significativamente menor nos M5, M15, M30 quando comparado ao M0 doG1, já do G2 permaneceu significativamente menor, quando compardo ao M0 do G2, do M5 ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Detomidine is the drugs most used for sedation of mules, but there is no established dose for this species being indicated to use a dose 50% greater than indicated for horses. Thus, the objective of this study was to evaluate the efficacy and cardiovascular effects of detomidine in mules comparing two different doses, the used in horses (G1 - 0.02 mg / kg) and the 50% higher dose (G2 - 0.03 mg / kg). For this, 6 muares (2 males and 4 females), adults (339 ± 27 kg) were used, the animals received the two doses with a minimum spacing of 7 days, thus forming two experimental groups with 6 animals each. Before the application (M0) of detomidine intravenously and 5, 15, 30, 45 and 60 minutes after the application (M5, M15, M30, M45, M60, M60, respectively) were evaluated heart rate, respiratory rate, intestinal motility, height of the head, in addition to the echocardiographic parameters: internal left ventricular diameter at the end of systole and diastole, fraction of shortening, ejection fraction, left ventricular volume at the end of systole and diastole, systolic volume and cardiac output. The head height of G2 remained significantly lower until M60, whereas G1 was significantly lower up to M45, cardiac output of G1 was significantly lower in M5, M15, M30, whereas G2 remained smaller than M5 at M45. Concluding that mules receiving a 50% higher dose of detomidine remained sedated for a longer period, but the cardiovascular effects were also longer. / Doutor