Les protéines SREBP-1 sont des facteurs de transcription connus pour leur rôle dans la régulation du métabolisme lipidique. Plus récemment des études faites in vitro (myotubes humains en culture primaire) et in vivo (muscle tibial de souris) ont montré que la surexpression de SREBP-1a ou SREBP-1c induit une atrophie musculaire et bloque la différenciation musculaire, en inhibant notamment l'expression des protéines structurales du muscle squelettique et des facteurs de la différenciation musculaire (MRFs). Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit ont eu pour but de décrypter le mécanisme de l'atrophie induite par SREBP-1 et de déterminer comment les protéines SIRT1 pourraient réguler ce facteur de transcription. L'atrophie musculaire résulte d'un déséquilibre entre la quantité de protéines synthétisées et dégradées. Dans nos études, nous montrons que SREBP-1 régule la synthèse protéique et la dégradation protéique, respectivement via le contrôle négatif de l'expression des MRFs et via le contrôle de l'expression des atrogènes, MuRF1 et Atrogin-1. Dans le muscle squelettique, nous démontrons que la désacétylase SIRT1 régule l'activité transcriptionnelle de SREBP-1. Les protéines SREBP-1 et SIRT1 étant toutes deux impliquées dans la régulation du métabolisme lipidique, nous mettons en évidence une nouvelle voie de signalisation reliant le métabolisme énergétique et nutritionnel avec l'activité transcriptionnelle de SREBP-1 dans le muscle. Étant donné le rôle de SIRT1 et SREBP-1 dans le métabolisme lipidique et musculaire, nous nous sommes intéressés au rôle des phospholipides et plus particulièrement des céramides dans la régulation de la masse musculaire.Nos études montrent que la régulation de la quantité de céramides par la cytokine TNFα régule la masse musculaire. Ainsi, nos travaux mettent en évidence de nouveaux liens entre le métabolisme lipidique et la régulation de la masse et du métabolisme musculaire.

Nous nous sommes intéressés à la compréhension des mécanismes régissant la symbiose Rhizobium-Acacia dans les conditions de stress salin. Les lipopolysaccharides jouent un rôle important dans les étapes de cette symbiose. Le but était de mettre en évidence les modifications pariétales de la bactérie en réponse au stress salin par l'étude de la structure des lipopolysaccharides des souches isolées du désert marocain tolérant NaCl 7%. Ainsi, une nouvelle méthode d'hydrolyse des lipopolysaccharides sensible, non destructive et compatible avec la spectrométrie de masse a été développée. En présence de stress salin, nous avons montré que la membrane externe devenait plus hydrophobe en augmentant l'acylation de la région lipidique ainsi qu'en réduisant la présence des molécules de LPSs à longues chaînes de sucres.Des essais d'évaluation de l'efficience et de l'infectivité des Rhizobia étudiés ont été mis en œuvre pour déterminer l'impact de ces modifications des LPSs sur la symbiose sous stress salin.

Contrairement aux mammifères, la rétine des amphibiens et des poissons croît tout au long de la vie de l'animal grâce à l'activité de cellules souches neurales présentes dans une région de neurogenèse continue appelée zone marginale ciliaire (ZMC). Leur caractérisation moléculaire et la compréhension des mécanismes qui sous-tendent leur activité et leur maintenance pourraient trouver des applications majeures dans le traitement par thérapie cellulaire des patients atteints de pathologies neurodégénératives de la rétine. Au cours de ma thèse, je me suis principalement penché sur deux problématiques majeures : quelle est l'origine ontologique de ces cellules souches adultes et comment se maintiennent-elles au cours de la rétinogenèse embryonnaire ? J'ai abordé ces deux questions via l'analyse descriptive et fonctionnelle de deux gènes, Hes1 et Hes4, identifiés dans mon laboratoire comme des marqueurs spécifiques des cellules souches rétiniennes. Ces gènes codent pour des répresseurs transcriptionnels de type bHLHO. L'étude de leur dynamique d'expression au cours du développement montre que ces gènes marquent un territoire restreint, situé initialement à la frontière entre l'épithélium pigmenté rétinien (EPR) présomptif et la rétine neurale, dont l'évolution au cours du temps suggère qu'il est à l'origine de la cohorte des cellules souches adultes. Ces résultats permettent pour la première fois de proposer que ces dernières seraient ségrégées très tôt au cours de l'embryogenèse rétinienne des cellules destinées à se différencier. Je me suis ensuite posé la question du rôle de Hes1/4 dans la maintenance de ces cellules souches présomptives. Mes expériences de gain de fonction suggèrent que ces gènes contribuent de façon autonome cellulaire (i) à les empêcher de se différencier vers un destin EPR ou neuronal, (ii) à les maintenir en prolifération et (iii) à ralentir leurs divisions. Enfin, j'ai également travaillé à positionner les gènes Hes1/4 dans le réseau de signalisation qui contrôle les cellules souches rétiniennes en étudiant leur régulation par les voies Wnt, Hedgehog et Notch. L'ensemble de mes données me permet de proposer un modèle selon lequel les facteurs Hes1/4, sous contrôle positif de la voie Wnt, permettent au cours du développement la maintenance à l'état indifférencié et en prolifération lente d'une population cellulaire destinée à former la cohorte des cellules souches adultes de la ZMC.

L'épizootie de fièvre aphteuse de 2001 telle qu'elle s'est déroulée en Grande-Bretagne a montré les limites de certains des systèmes de surveillance, d'intervention, d'anticipation et d'aide à la décision actuellement en place. Parallèlement, l'assouplissement des modalités d'utilisation de la vaccination a enrichi la palette des outils utilisables par le gestionnaire de risque. Une réévaluation pour la France a semblé ainsi opportune. Pour cela, le projet de recherche s'est proposé tout d'abord d'étudier l'organisation des différentes filières d'animaux de rente en France. L'analyse du réseau d'élevages français par la méthode d'analyse des réseaux sociaux a permis de caractériser les relations entre établissements et d'estimer une vulnérabilité structurale constante face à la diffusion de maladies apportées essentiellement par le réseau d'échanges bovins.Dans une deuxième partie, la diffusion de la maladie dans ce réseau d'élevages a été étudiée en s'appuyant sur des simulations générées par un modèle spécifiquement construit. L'efficacité et les coûts de différentes stratégies de lutte envisageables (combinaisons d'abattage sanitaire, abattage préventif et vaccination) ont été ensuite comparés. Les résultats obtenus ont montré l'absence d'une stratégie unique optimale à la fois sur le plan épidémiologique et économique et la nécessité de s'adapter au contexte local. En effet, la nature de la stratégie optimale varie selon la région concernée et l'acteur considéré. Ces travaux ont permis de créer un outil de réflexion pour aider à la décision, mais également un outil d'entraînement et de formation collective pour se préparer à une telle gestion de crise.

La maîtrise de la qualité du raisin, en particulier de sa composition phénolique et de leur potentiel d'extraction, est un enjeu important pour les professionnels de la filière vitivinicole. Dans ce contexte, le principal objectif de ce travail est d'évaluer la contribution des propriétés mécaniques de la baie de raisin à l'extractibilité des composés phénoliques. La démarche adoptée a été de suivre l'évolution des composés phénoliques majeurs de raisins de Cabernet Franc issus de différentes parcelles, ainsi que leur extractibilité au cours de la maturation de deux millésimes 2007 et 2008. Une deuxième approche a porté sur l'étude de l'évolution des propriétés mécaniques des raisins au cours de la maturation par double compression et pénétrométrie sur baie et par compression destructive sur pépins et un lien avec l'extractibilité des composés phénoliques a été recherché. L'approche expérimentale et statistique suivie dans cette étude n'a pas permis d'aboutir à une vision globale mais diverses corrélations ont été générées. La nature des liens pouvant exister semble dépendante du millésime et difficilement extrapolable d'une parcelle à l'autre. L'ensemble de nos résultats montre que l'évolution et l'extractibilité des composés phénoliques ainsi que l'évolution des propriétés mécaniques du raisin sont essentiellement liées au millésime et dans une moindre mesure au type de sol.

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d'identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d'inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l'activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques.

En écologie comme dans bien d'autres domaines, les échantillons de données de comptage comprennent souvent de nombreux zéros et quelques abondances fortes. Leur distribution est particulièrement surdispersée et asymétrique. Les méthodes les plus classiques d'inférence sont souvent mal adaptées à ces distributions, à moins de disposer d'échantillons de très grande taille. Il est donc nécessaire de s'interroger sur la validité des méthodes d'inférence, et de quantifier les erreurs d'estimation pour de telles données. Ce travail de thèse a ainsi été motivé par un jeu de données d'abondance de poissons, correspondant à un échantillonnage ponctuel par pêche électrique. Ce jeu de données comprend plus de 2000 échantillons, dont chacun correspond aux abondances ponctuelles (considérées indépendantes et identiquement distribuées) d'une espèce pour une campagne de pêche donnée. Ces échantillons sont de petite taille (en général, 20 _ n _ 50) et comprennent de nombreux zéros (en tout, 80% de zéros). Les ajustements de plusieurs modèles de distribution classiques pour les données de comptage ont été comparés sur ces échantillons, et la distribution binomiale négative a été sélectionnée. Nous nous sommes donc intéressés à l'estimation des deux paramètres de cette distribution : le paramètre de moyenne m, et le paramètre de dispersion, q. Dans un premier temps, nous avons étudié les problèmes d'estimation de la dispersion. L'erreur d'estimation est d'autant plus importante que le nombre d'individus observés est faible, et l'on peut, pour une population donnée, quantifier le gain en précision résultant de l'exclusion d'échantillons comprenant très peu d'individus. Nous avons ensuite comparé plusieurs méthodes de calcul d'intervalles de confiance pour la moyenne. Les intervalles de confiance basés sur la vraisemblance du modèle binomial négatif sont, de loin, préférables à des méthodes plus classiques comme la méthode de Student. Par ailleurs, ces deux études ont révélé que certains problèmes d'estimation étaient prévisibles, à travers l'observation de statistiques simples des échantillons comme le nombre total d'individus, ou le nombre de comptages non-nuls. En conséquence, nous avons comparé la méthode d'échantillonnage à taille fixe, à une méthode séquentielle, où l'on échantillonne jusqu'à observer un nombre minimum d'individus ou un nombre minimum de comptages non-nuls. Nous avons ainsi montré que l'échantillonnage séquentiel améliore l'estimation du paramètre de dispersion mais induit un biais dans l'estimation de la moyenne ; néanmoins, il représente une amélioration des intervalles de confiance estimés pour la moyenne. Ainsi, ce travail quantifie les erreurs d'estimation de la moyenne et de la dispersion dans le cas de données de comptage surdispersées, compare certaines méthodes d'estimations, et aboutit à des recommandations pratiques en termes de méthodes d'échantillonnage et d'estimation.

Les modifications de structure et de diversité des communautés biologiques au sein d'un écosystème soumis à une perturbation, se traduisent généralement par la raréfaction, la disparition d'espèces sensibles et/ou l'apparition de nouvelles espèces tolérantes ou par la prolifération d'autres espèces tolérantes déjà présentes mais à une faible densité. Dans le cas d'une perturbation d'origine toxique, ceci a pour conséquence une diminution de la sensibilité globale de la communauté par rapport à la (aux) substance(s) responsable(s) de cette modification de structure et de diversité. L'évaluation de la tolérance vis-à-vis d'un toxique peut donc nous permettre de révéler a posteriori l'exposition d'une communauté biologique à ce toxique, en mettant en évidence le lien entre pression et impact sur le compartiment biotique d'un écosystème. Malgré de nombreux travaux en ce domaine, il reste cependant de nombreuses lacunes scientifiques dans la compréhension de cette tolérance induite par les pollutions (PICT). Le modèle d'étude retenu est le biofilm aquatique (ou périphyton), dont les spécificités biologiques et écologiques en font un outil d'étude très intéressant. Ce travail a permis de montrer que l'intégration du concept PICT comme un outil complémentaire dans les systèmes d'évaluation environnementale donnerait plus de pertinence écologique et de spécificité écotoxicologique à la batterie actuelle des bioindicateurs utilisés. Par ailleurs, le PICT est aussi une approche conceptuelle, à l'échelle des communautés, très riche et qui confirme l'intérêt d'aborder l'écotoxicologie avec le regard de l'écologue plus holistique que celui du toxicologue. En effet, les mesures de tolérance-induite qui prennent en compte la diversité fonctionnelle du biofilm, ainsi que les analyses taxonomiques associées, nous ont permis une meilleure compréhension de la résistance et de la résilience de cet écosystème suite à des perturbations d'origine chimique. Nos travaux nous ont aussi permis d'aborder le concept des seuils de résistance et de résilience écologiques, et de mettre en évidence le fait qu'une acquisition de tolérance à un stress donné, pourrait se traduire par le déplacement des communautés d'un état initial vers un état " alternatif " stable, même après le retrait du stress. Ces seuils écologiques ainsi que cet état alternatif stable signifient que la disparition des espèces les plus sensibles (comme l'un des processus expliquant le PICT) n'affecte donc pas les fonctions de la communauté dans son ensemble au début et ce seulement jusqu'à un certain seuil de résistance. Le PICT pourrait ainsi se traduire par une réduction de la diversité ou avec des modifications dans la composition spécifique, sans pour autant qu'il y ait un effet négatif sur le fonctionnement de la communauté. Cependant, la capacité des communautés à devenir tolérantes à une perturbation peut avoir des conséquences négatives sur les capacités de résilience et de résistance des écosystèmes. Nous avons donc abordé dans nos travaux le concept de " co-tolérance négative entre espèces " et de coût de la tolérance.

Décider, c'est sélectionner une alternative parmi l'ensemble des options possibles en accord avec nos buts. Les décisions perceptuelles, correspondant à la sélection d'une action sur la base d'une perception, résultent de l'accumulation progressive d'information sensorielle jusqu'à un seuil de décision. Aux niveaux comportemental et cérébral, ce processus est bien capturé par les modèles de décision par échantillonnage séquentiel. L'étude neurobiologique des processus de décision, guidée par l'usage de modèles computationnels, a permis d'établir un lien clair entre cette accumulation d'information sensorielle et un réseau cortical incluant le sillon intra-pariétal et le cortex dorso-latéral préfrontal. L'architecture des réseaux biologiques impliqués dans la prise de décision, la nature des algorithmes qu'ils implémentent et surtout, l'étude des relations entre structure biologique et computation est au cœur des questionnements actuels en neurosciences cognitives et constitue le fil conducteur de cette thèse. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes neuraux et computationnels permettant l'ajustement du processus de décision perceptuelle à son contexte. Nous avons montré que l'information a priori disponible pour prédire nos choix diminue la distance au seuil de décision, régulant ainsi dynamiquement la quantité d'information sensorielle nécessaire pour sélectionner une action. Pendant la prise de décision perceptuelle, le cortex cingulaire antérieur ajuste le seuil de décision proportionnellement à la quantité d'information prédictive disponible et le cortex dorso-latéral préfrontal implémente l'accumulation progressive d'information sensorielle. Dans un deuxième temps, nous avons abordé la question de l'unicité, au travers des domaines cognitifs, des mécanismes neuro-computationnels implémentant la prise de décision. Nous avons montré qu'un modèle de décision par échantillonnage séquentiel utilisant la valeur subjective espérée de chaque option prédisait avec précision le comportement de sujets lors de choix économiques risqués. Pendant la décision, la portion médiale du cortex orbito-frontal code la différence entre les valeurs subjectives des options considérées, exprimées sur une échelle de valeur commune. Ce signal orbito-frontal médian sert d'entrée à un processus de décision par échantillonnage séquentiel implémenté dans le cortex dorso-latéral préfrontal. Pris ensemble, nos travaux précisent les contours d'une architecture fonctionnelle de la prise de décision dans le cortex préfrontal humain en établissant une cartographie des modules computationnels qu'il implémente, mais aussi en caractérisant la façon dont l'intégration fonctionnelle de ces régions cérébrales permet l'émergence de la capacité à prendre des décisions

La reproduction sexuée implique une différentiation extrême des gamètes qui s'accompagne de profonds remaniements des chromosomes parentaux. Au moment de la fécondation, ces chromosomes doivent être rendus compétents pour la formation du premier noyau zygotique. Au cours de ma thèse, j'ai étudié l'importance fonctionnelle de plusieurs voies moléculaires paternelles et maternelles participant à cette étape chez la drosophile. Le complexe HIRA est impliqué dans l'assemblage de nucléosomes dans le pronoyau mâle à la fécondation. J'ai décrit le rôle de HIRA et de son partenaire Yemanucléine-α dans cette voie. J'ai caractérisé plus finement ce complexe en étudiant son rôle somatique dans l'assemblage des nucléosomes et son implication dans la stabilité de l'hétérochromatine, améliorant notre compréhension des besoins biologiques qui conditionnent sa conservation et son évolution. Je me suis aussi intéressé à diverses situations affectant l'intégrité des chromosomes parentaux à la fécondation. (1) J'ai décrit les conséquences catastrophiques pour la méiose femelle de l'expression naturelle d'un transposon à travers l'étude d'un cas de dysgénésie hybride. (2) J'ai contribué à montrer que la protéine K81 est essentielle pour la protection des télomères dans les chromosomes paternels au cours de la spermatogénèse. (3) J'ai participé à caractériser les conséquences pour les chromosomes paternels de l'incompatibilité cytoplasmique induite par la bactérie Wolbachia. Ensemble, ces travaux soulignent les particularités des chromosomes parentaux à la fécondation et aident à cerner l'importance des voies maternelles et paternelles dans leur intégration dans le premier noyau du zygote