Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease with no cure. TAR-DNA binding protein 43 (TDP-43) is the major component of the cytoplasmic inclusions characteristic of ALS. Transgenic Drosophila lines expressing wild-type, mutant and splice variants of human TDP-43 were generated. I find that ubiquitous expression of all TDP-43 transgenes, except for TDP-43∆C-term, is sufficient to cause lethality. I also show that eye-specific expression of a TDP-43∆N-term splice variant, which localizes diffusely to the cytosol, results in increased cell toxicity suggesting an association between cytosolic localization and toxicity. Consistent with this model, I find that the TDP-43∆N-term splice variant is capable of recruiting full length TDP-43 into the cytoplasm, and I suggest this may represent an initiating event in TDP-43-linked ALS. Altogether, my results seem to indicate that exclusion of TDP-43 from the nucleus rather than its presence in aggregates is linked to increased cytotoxicity and lethality in ALS.

No description available.

Texte remanié de: Dissertation--Historisch-Philosophische Fakultät--Trondheim--Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, 2005. / Bibliogr. p. 349-358.

Bakgrund: Bakgrunden bygger på tre vårdvetenskapliga begrepp. Livsvärld, subjektiv kropp och vårdrelation. Den innefattar även fakta om sjukdomen ALS, amyotrofisk lateral skleros, en obotlig neurologisk sjukdom som gör att musklerna förtvinar. Livsvärld är den verklighet som vi dagligen lever i och ständigt, om än omedvetet, tar för givet. Människan lever i världen genom sin subjektiva kropp. När kroppen begränsas på grund av att de kroppsliga funktionerna försämras, eller helt försvinner, påverkas människans tillgång till livsvärlden. Det som kännetecknar en vårdrelation mellan vårdare och patient är ett professionellt engagemang som innebär att den som vårdar inte räknar med att få ut något för egen del. Syfte: Syftet med studien var att belysa hur en person med ALS upplever och hanterar sin situation när världen begränsas av sjukdom. Metod: Studien grundas på en skönlitterär bok och är en kvalitativ litteraturstudie. Analysen genomfördes med hjälp av en innehållsanalys som den beskrivs av Graneheim och Lundman och består av fem steg. Resultat: Resultatet bygger på fyra kategorier. Kategorierna behandlar det inre rummets betydelse, kroppens begränsning, integritetens betydelse och att leva i en döende kropp. Resultatet visar att en person med ALS blir begränsad till världen vartefter sjukdomen utvecklas och begränsar kroppens funktioner. Diskussion: I diskussionen jämförs samband mellan vårdvetenskapliga begrepp som livsvärld och subjektiv kropp med en persons upplevelser av att leva med sjukdomen ALS. Författarna till denna studie anser att vidare forskning kring ämnet kan vara att analysera flera människor självbiografier om deras erfarenheter av att leva med en livshotande sjukdom. För ett bredare synsätt kan forskning byggas på anhörigas perspektiv av att vårda en nära anhörig som är svårt sjuk.

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en motorneuronsjukdom som oftast drabbar människor i medelåldern och då främst män. Det finns olika typer av ALS där symptombilden kan se olika ut, men gemensamt för alla dessa är att de motoriska nervcellerna dör. Efter diagnosen är beräknad överlevnad cirka tre till fyra år men kan variera beroende på vilken typ av sjukdomen personen drabbas av. Sjukdomens utveckling med nedbrytning av motoriska funktioner leder till att personen successivt blir helt beroende av hjälp från andra. Syftet med denna studie var att beskriva livssituationen för en person som lever med ALS. Vi har gjort en litteraturstudie där vi använt oss av kvalitativa artiklar för att besvara studiens syfte. Artiklarna har analyserats genom användning Axelssons modell för litteraturstudie. I resultatet har det framkommit tre teman vilka är; Upplevelsen av att livet förändras, Att finna livskvalitet trots obotlig sjukdom och Skrämmande väg till döden. Vårdvetenskapliga begrepp som valts att lyftas är kropp, livsvärld och hopp. I resultatdiskussionen vävs även närståendes och vårdpersonalens upplevelser in för att få ett helhetsperspektiv av livssituationen. Närstående beskriver att upplevelsen av att leva med en person med ALS påverkar familjerelationerna, antingen på ett positivt eller negativt sätt. Det är viktigt med en öppenhet och en positiv inställning för att bidra till att familjerelationerna stärks. Närstående upplever en känsla av maktlöshet och uppgivenhet kopplat till pressen från omgivningen att kunna svara på allt som rör den sjukes situation. Sjuksköterskor upplever ett behov av ökad kunskap om sjukdomen genom mer utbildning och träning samt ett bättre utbyte av information mellan olika professionella team. Vi hoppas att med denna studie bidra till en ökad förståelse, kunskap och insikt om hur personer med denna sjukdom upplever sin livssituation för att sjuksköterskan sedan ska kunna utföra en bra vård.

Zugl.: Dortmund, Univ., Diss., 2003

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Univ., 2004. / Härtill 5 uppsatser.

The cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a cruel neurodegenerative disease, remains unclear. Trans-activating response region (TAR) DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) has been suggested to have an important role in ALS pathogenesis. In this thesis, we show that a disease linked mutation in matrin 3 (MATR3), a DNA/RNA-binding protein, corresponds to an increased tendency for TDP-43 to aggregate into large and more numerous cytoplasmic inclusions that are the hallmark of ALS. Immunocytochemistry experiments show that MATR3 colocalizes with TDP-43 in vitro. These experiments also show TDP-43 is a component of both MATR3 granules and stress granules, and that MATR3 inclusions are directly adjacent to stress granules or eIF3α inclusions. We hypothesize that, while not being a part of stress granule complex, MATR3 granules are involved in RNA processing via the stress granule pathway by relaying crucial components such as TDP-43. We have also found that compound 8J is able to disaggregate and relocate TDP-43 and MATR3 positive inclusions in vitro. While the mechanism of action of compound 8J remains unclear, fluorescence activated cell sorting (FACS) experiment showed that there was a significant increase in viability in double wild type (matrin 3 and TDP-43) cells when treated with C8J (p-value <.001), which suggests that the TDP-43 and MATR3 cytoplasmic inclusions that were previously observed have a net cytotoxic effect. Together with the in vitro result on C8J, this result also suggests that C8J enhances the survivability of cells by restoring TDP-43 back to the nucleus. MATR3 biochemistry seems to connect to neurodegenerative diseases in several ways. Identifying the pathological connections between MATR3 and TDP-43 physiology will provide us with a greater understanding of ALS pathology.

Bakgrund: ALS drabbar drygt 200 människor i Sverige varje år. Trots detta är förståelsen för hur det är att leva med sjukdomen otillräcklig. Forskningen som finns är begränsad och för att kunna ge personer med ALS en adekvat vård är det viktigt att förstå hur det är för dem att leva med sin sjukdom. Syfte: Syftet var att skildra hur personer med ALS upplever sin sjukdom och livssituation. Metod: En kvalitativ litteraturstudie med induktiv ansats baserat på fem självbiografier. Materialet analyserades utifrån en manifest innehållsanalys. Resultat: Efter analys av självbiografierna framkom fyra kategorier: Att känna sig begränsad, Att befinna sig i ett förändrat socialt sammanhang, En strävan efter ett värdigt liv samt En hotad existens med tillhörande underkategorier. Slutsatser: Att känna sig begränsad, befinna sig i ett förändrat socialt sammanhang och den hotade existensen medför ett lidande på samma gång som det medför en känsla av sammanhang. En strävan efter ett värdigt liv medförde mening och gjorde situationen mer hanterbar och begriplig. För att individanpassa vården är det viktigt för sjuksköterskan att ha en förståelse för hur det är att leva med ALS.

Dominant mutations in profilin-1 (PFN1) are associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a fatal neurodegenerative disease characterized by motor neuron loss, paralysis, and death from respiratory failure. Our lab recently demonstrated that PFN1 mutant proteins are destabilized—they unfold at milder conditions during thermal and chemical denaturation. Furthermore, we and others have shown that mutant PFN1 is more prone to misfold and aggregate. This misfolding alters PFN1’s protein-protein interactions, as demonstrated by an affinity purification-mass spectrometry screen. While ALS-associated mutants do not show loss of interaction, several have altered interactions with several formin family proteins, a group of proteins that interacts with profilins to regulate actin polymerization. These perturbations in profilin-formin interaction result in changes in actin metabolism, as shown by stress fiber formation in a HeLa model and neurite outgrowth in an iPSC-derived neuron model. Additionally, one mutant shows increased actin filament survival time in a microfluidic experiment, indicative of tighter binding in the actin-profilin-formin complex at the growing end of a filament. Misfolding and aggregation also puts additional stress on the cell’s proteostasis pathways. A cell culture model shows that misfolded Pfn1 is processed primarily by the proteasome, with modest contributions from autophagy. Together, this evidence provides additional support for two theories of Pfn1 ALS pathogenesis: disruptions in cytoskeletal function and proteostatic stress.