Les rapides progrès technologiques en matière de techniques de biologie à grande échelle, comprenant notamment les microarrays, conduisent en 2006 au développement d’une nouvelle génération de puces à très haute résolution, capables de cibler à la fois tous les gènes du transcriptome humain, mais également tous les exons de ces gènes pris individuellement. L’avènement de cette puce, communément appelée puce exon, permit d’obtenir une mesure précise des changements transcriptomiques affectant les cellules cancéreuses, en offrant la possibilité de prendre en compte l’expression relative de différents exons d’un même gène.L’épissage alternatif et la transcription alternative sont les deux principaux mécanismes biologiques à l’origine de l’existence de plusieurs transcrits pour un même gène. Ces processus biologiques ont été mis en évidence depuis longtemps mais leur régulation dans les cellules normales ainsi que leurs dérégulations dans les cancers sont encore mal caractérisées de par la complexité des mécanismes impliqués. Par leur design, les puces exons permettent de mettre en évidence la présence de variations d’expression entre plusieurs transcrits potentiels d’un même gène, ouvrant ainsi la voie à une meilleure compréhension de ces processus biologiques.A partir d’un important jeu de données d’échantillons de cancers de la vessie dont le profil transcriptomique fut obtenu par puces exons, nous nous sommes intéressés à l’étude des changements d’épissage alternatif et à l’utilisation de promoteurs alternatifs dans les tumeurs de vessie. L’utilisation d’outils statistiques et mathématiques dédiés à l’analyse de ces puces nous a permis dans un premier temps d’identifier de nombreux gènes dont l’expression relative des différents transcrits est spécifiquement dérégulée dans les tumeurs de vessie. Ces transcrits constituent une nouvelle source pour l’identification de cibles thérapeutiques spécifiques des tumeurs. Nous avons pu montrer qu’avec une approche ciblée sur les changements d’expression relative de transcrits alternatifs d’un même gène, il était possible de constituer un panel de potentiels marqueurs tumoraux permettant le développement de nouveaux tests urinaires utiles à la détection des cancers de vessie et à la surveillance des patients.Par une analyse non supervisée des profils d’exons potentiellement dérégulés, nous avons pu observer une stratification des tumeurs similaire à celle observée par l’étude des profils géniques issus de puces classiques, confirmant alors l’existence d’un sous groupe de tumeurs de vessie présentant des caractéristiques transcriptomiques propres. Nous avons pu associer à ce sous-groupe de mauvais pronostic, une signature d’inclusion différentielle de certains exons. Cette signature impliquant 19 gènes permet d’identifier précisément ces tumeurs de manière très spécifique et constitue par conséquent un outil puissant utilisable en clinique.L’étude ciblée d’une voie de signalisation fréquemment dérégulée dans les cancers nous a permis de mettre en évidence une dérégulation globale de l’expression relative des transcrits alternatifs de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, et d’en identifier de probables régulateurs. Enfin, L’analyse des données de puces exons à la lumière des données de méthylation de l’ADN nous a permis d’identifier un mécanisme épigénétique régulant l’utilisation de promoteurs alternatifs dans un sous-groupe de tumeurs de vessie.L’ensemble des résultats obtenus par l’analyse de ces puces exons a par conséquent permis de caractériser à l’échelle du transcrit les dérégulations spécifiques des tumeurs de vessie, et d’en identifier certains mécanismes. Ces dérégulations permettent non seulement d’identifier spécifiquement plusieurs sous-groupe de tumeurs dont un de mauvais pronostic, mais offrent également de nouvelles possibilités quant-à la recherche de marqueurs urinaires pour la surveillance des patients. / The development of microarray technology in the late 1990’s served as an essential tool to comprehend the scope of transcriptomic deregulations occurring in cancer cells. Signals generated from the first generation of transcriptomic microarrays gave simultaneous measures of expression from a large number of genes, therefore enabling to identify candidate genes involved in cancer progression and putative therapeutic targets. In 2006, through a fast de- velopment of high-throughput technologies, the available large scale analysis tools became enriched with a new generation of high resolution microarrays measuring expression signals both at the gene-level and at the exon-level of each gene. The advent of this high-resolution microarray, commonly called exon array, provided the opportunity to get a more accurate meas- ure of transcriptomic changes affecting cancer cells by enabling to consider relative expression changes of the exons from a same gene.Alternative splicing and alternative transcription are the two main biological mechanisms accounting for the production of several transcripts from a same gene. Although these bio- logical processes have been known for a long time, their regulation in normal cells and their deregulation in cancer still remain challenging to well-characterize, mainly due to the complex- ity of the involved mechanisms. Through their design, exon arrays enable to identify variable expression patterns within several potential transcripts of a same gene, therefore bringing new insight into these biological processes.Based on a large dataset of bladder cancer samples that were profiled on exon arrays, we focused on the study of alternative splicing changes and alternative promoter usage in bladder tumours. Analysis of these exon arrays through the use of adapted statistical and mathemat- ical tools initially resulted in the identification of numerous genes showing differential relative expression patterns of their transcripts between cancer and normal samples. These transcripts represent a new opportunity to define tumour-specific therapeutic targets. We demonstrated that using an approach targeted on relative expression changes of transcripts from a same gene, it was possible to build up a panel of potential tumour-specific markers enabling the development of new urinary test to detect bladder cancer and monitor its evolution.Through an unsupervised analysis of putatively deregulated exon profiles, we observed that the partitioning of bladder tumours was similar to the classification resulting from the study of classical gene microarray expression profiles, consequently confirming the existence of a bladder subgroup with peculiar transcriptomic properties. For this subgroup of bad prognosis, we established a signature based on the differential alternative inclusion of several exons. This signature relates to 19 genes and enables to accurately identify tumours from this subgroup, therefore providing a powerful tool to be used in clinical practice.By studying a specific pathway often deregulated in cancer, we highlighted an overall dereg- ulation of the relative expression of alternative transcripts from genes involved in cell prolifer- ation, and identified potential actors involved in the underlying regulatory process. Eventually, the analysis of exon arrays in the light of DNA methylation array data enabled us to identify an epigenetic mechanism regulating the use of alternative promoters in a subgroup of bladder tumours.Together, the results obtained from exon array analysis consequently provided a character- ization at the transcript level of bladder tumour specific deregulations and brought insight into the underlying mechanisms. The highlighted deregulations not only allow to accurately identify two subgroups of tumours, of which one has a bad prognosis, but also offer new possibilities regarding the definition of urinary markers for patient monitoring.

Ce travail de thèse s’inscrit dans un contexte d’explosion des nanoparticules et de leur très grand potentiel pour des applications en cancérologie. Ainsi, deux classes de nanoparticules ont été étudiées afin de valider et de caractériser biologiquement ce potentiel. Premièrement les Nanodiamants hydrogénés (H-NDs) dont l’interaction avec les photons de l’irradiation comme générateur de stress oxidatif était au cœur du postulat physico-chimique. Nous avons non seulement validé cette hypothèse dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du rein et du sein notamment, insensibles aux doses d’irradiation étudiées ; mais également identifié la sénescence comme étant la voie activée par le double traitement H-NDs et irradiation. Les Solides hybrides poreux sont également des matériaux prometteurs grâce à leur haut pouvoir d’encapsulation de molécules actives. Nous avons ainsi démontré l’absence de toxicité de ces composés seuls dans quatre lignées de cancer du poumon et du foie, élément essentiel avant d’envisager leur utilisation, chargés avec des principes actifs. Enfin, à l’heure où la réglementation internationale encourage le développement et l’utilisation de modèles alternatifs à l’expérimentation animale, nous avons mis au point un modèle de culture tridimensionnelle d’adénocarcinome mucosécrétant de poumon. Il est utilisé pour l’étude de la progression tumorale ainsi que pour la découverte de nouvelles molécules de chimiothérapie. / The present work focuses on nanoparticles and their great skills for oncology therapies. Two kinds of nanoparticles have been studied in order to biologically validate and characterize their features. The use of hydrogenated Nanodiamonds (H-NDs) as radio sensitizer is based on a physic-chemical postulate where they act as oxidative stress generator through interaction with irradiation. Thus we validated this hypothesis in radio resistant kidney and breast cancer cell lines and identify senescence as the main pathway after co-treatment with H-NDs and irradiation. Metal organic frameworks are also of particular interest for drug delivery because of their very important loading capacities. Here we demonstrate the biocompatibility of the empty compounds in four lung and hepatic cancer cell lines, a main point before their involvement in drug delivery strategies. Finally, following international guidelines encouraging to make animal testing more ethic, we developed a new 3D cell culture mimicking mucinous lung adenocarcinoma. This well characterized model will be used for the study of cancer development and drug screening.

La Dystrophie Myotonique de type I (DM1) est une maladie génétique à transmission autosomique dominante. Elle est due à une expansion pathologique de triplets CTG au sein de la région 3'UTR du gène DMPK. Les individus atteints de DM1 souffrent d'une atteinte multi-systémique, qui se caractérise, sur le plan moléculaire, par une altération de l'épissage alternatif de plusieurs transcrits privilégiant l'expression d'isoformes foetales. L'hypothèse physiopathologique majeure de la DM1 repose sur un gain de fonction toxique des ARNm mutés conduisant à des altérations de facteurs régulateurs d'épissage des familles Mbnl et CELF. Dans le cerveau de patients atteints de DM1, un défaut d'épissage alternatif du transcrit de Tau conduit à la surexpression de l'isoforme foetale avec, notamment, une exclusion préférentielle des exons 2 et 3. Ce défaut s'accompagne d'une agrégation de la protéine, signe d'une dégénérescence neuronale. Ainsi, le premier objectif de ce travail a été de mieux connaître les mécanismes moléculaires responsables du phénotype d'épissage pathologique de Tau dans la DM1. Nous nous sommes également intéressés au transcrit de la Troponine T cardiaque (cTNT), transcrit exprimé dans le coeur et dont l'altération d'épissage avec la DM1 conduit à un profil d'épissage de type foetal. Concernant Tau, nos résultats montrent que le profil d'épissage foetal., et en particulier, l'exclusion des exons 2 et 3, est un phénotype qui peut être obtenu par différentes voies moléculaires impliquant différents éléments cis régulateurs. Dans la DM1, ce phénotype résulte d'un mécanisme bien spécifique. Pour l'exon 2, celui-ci semble impliquer un « silencer » intronique situé dans une région relativement loin en aval de l'exon. Cette même région semble également médier l'effet du facteur d'épissage ETR-3, facteur appartenant à la famille CELF et qui favorise l'exclusion des exons 2 et 3. Pour ce qui est de la régulation de l'exon 5 de cTNT, celle-ci met en cause plusieurs éléments cis régulateurs, tous localisés dans les 150 nucléotides introniques encadrant l'exon. Parmi ces éléments, on identifie un « silencer » et un « enhancer » en amont de l'exon et deux « enhancers » en aval. Nos résultats montrent qu'une région intronique en amont est indispensable à l'effet des expansions de CTG. De plus, dans cette région, nous avons identifié de nouveaux sites fonctionnels de fixation du facteur d'épissage Mbnl1 par rapport à ceux décrits dans la littérature. En conclusion, nos travaux mettent en évidence plusieurs éléments cis régulateurs d'épissage alternatif de Tau et cTNT. Pour ces transcrits, les régions introniques en jeu dans l'effet des expansions de triplets CTG le sont également dans l'effet des facteurs Mbnl ou CELF. Ces résultats confortent l'hypothèse physiopathologique des mécanismes de dérégulation de l'épissage alternatif dans la DM1. Ils montrent également la spécificité des mécanismes mis en jeu dans la pathologie, fournissant ainsi des cibles thérapeutiques

La thyroperoxydase humaine (hTPO) est l'enzyme clé de la biosynthèse des hormones <br />thyroïdiennes, impliquées dans de nombreux processus biologiques. Cette hémo- <br />glycoprotéine membranaire de type I est exprimée à la surface apicale des thyrocytes où elle <br />exerce ses fonctions d'iodation de certains résidus de tyrosine de la thyroglobuline et de <br />couplage de ces iodotyrosines pour former les hormones thyroïdiennes T3 et T4. <br />Lors de sa biosynthèse, la hTPO subit des modifications post-transcriptionnelles par <br />épissage alternatif du précurseur de l'ARNm. Trois isoformes de l'enzyme étaient connues : <br />la TPO1 (ADNc complet), la TPO2 et la TPO3 engendrées par épissage alternatif des exons <br />10 et 16 du précurseur de l'ARNm de la TPO. Dans cette thèse, nous avons identifié et <br />quantifié par PCR, cinq nouvelles isoformes toutes induites par des épissages alternatifs : la <br />TPO4 (sans exon 14), la TPO5 (sans exon 8), la TPO6 (sans exons 10, 12, 13, 14 et 16), la <br />TPO2/4 (sans exons 10 et 14), et la TPO2/3 (sans exons 10 et 16). Ces isoformes sont plus ou <br />moins stables, actives ou non et transportées correctement ou non jusqu'à la membrane <br />plasmique. <br />Nous avons également démontré, comme pour d'autres cas de pathologie cancéreuse, <br />l'augmentation des phénomènes d'épissage alternatif de la hTPO en association avec une <br />diminution globale du taux d'expression transcriptionnel de la protéine dans les différents <br />types de cancers thyroïdiens. <br />La hTPO subit également des modifications co- et post-traductionnelles. Elle interagit <br />en particulier avec les « protéines chaperons » du réticulum endoplasmique (RE), qui aident <br />les protéines nouvellement synthétisées à se replier correctement et font partie du “contrôle de <br />qualité” du RE. On sait que la hTPO est largement retenue au niveau du réticulum <br />endoplasmique et subissait un processus de dégradation faisant intervenir d'une part le <br />protéasome et d'autre part des protéases du RE. Le repliement correct de la hTPO nécessite <br />des interactions avec la calnexine (CNX) et la calreticuline. Dans cette thèse, nous montrons <br />que la co-surexpression de la CNX et de ERp57, impliquée dans la formation des ponts <br />disulfures des protéines interagissant avec la CNX, n'augmente pas la proportion des formes <br />correctement repliées, ce qui suggère l'implication d'autres protéines chaperons et/ou de <br />catalyseurs de repliement dans le processus de maturation de la hTPO. Nous montrons qu'à <br />l'inverse de la CNX, l'interaction avec une autre protéine chaperon appelée BiP, diminue le <br />repliement de la hTPO et entraîne la protéine vers la dégradation, suggérant ainsi que BiP <br />pourrait être un des senseurs de la dégradation de la hTPO. <br />Nous avons aussi montré que la thyroperoxydase purifiée à partir de thyroïde humaine <br />ou exprimée dans les CHO subit un clivage endoprotéolytique dans sa partie N-terminale. <br />L'enzyme impliquée dans ce clivage appartient vraisemblablement à la famille des protéines <br />convertases, endoprotéases impliquées dans la maturation de nombreux précurseurs de <br />pro-récepteurs et glycoprotéines de surface. A l'instar d'une autre protéine de la famille des <br />peroxydases, la myéloperoxydase humaine, la proséquence de la hTPO agit comme une <br />protéine chaperon interne en facilitant le repliement correct de la protéine. <br />Ces résultats éclairent davantage notre connaissance des mécanismes impliqués dans la <br />maturation de la hTPO et expliquent l'hétérogénéité de la TPO exprimée dans la thyroïde <br />humaine.

Les technologies microélectroniques ainsi que les outils de CAO actuels permettent la conception de plus en plus rapide de circuits et systèmes intégrés très complexes. L'un des plus importants problèmes rencontrés est de gérer la complexité en terme de nombre de transistors présents dans le système à manipuler ainsi qu'en terme de diversité des composants, dans la mesure où les systèmes actuels intègrent, sur un même support de type SiP ou bien SoC, de plus en plus de blocs fonctionnels hétérogènes. Le but de cette thèse est la recherche de nouvelles techniques de test qui mettent à contribution les ressources embarquées pour le test et le contrôle des modules AMS et RF. L'idée principale est de mettre en oeuvre pour ces composantes des méthodes de test et de contrôle suffisamment simples pour que les ressources numériques embarquées puissent permettre leur implémentation à faible coût. Les techniques proposées utilisent des modèles de représentation auto-régressifs qui prennent en comptes les non linéarités spécifiques à ce type de modules. Les paramètres du modèle comportemental du système sont utilisés pour la prédiction des performances du système qui sont nécessaire pour l'élaboration de la signature de test et le contrôle de la consommation du circuit. Deux démonstrateurs ont été mis en place pour valider la technique proposée : une chaine RF conçue au sein du groupe RMS et un accéléromètre de type MMA7361L.

Le proto-oncogène c-Cbl code pour une protéine cytoplasmique abondamment exprimé dans les tissus hématopoïétiques et testiculaires. Elle possède un rôle de protéine multi-adaptatrice et/ou de régulateur négatif des RTKs. Nous rapportons ici que l'expression majoritaire de c-Cbl dans le testicule de rat et de souris est limité aux cellules germinales et son expression augmente en présence de testostérone et diminue après traitement in vivo par l'anti-androgène flutamide. L'apoptose dépendante des androgènes survenant à la fin de la méïose 1 est notablement moins importante dans le testicule de souris KO pour c-Cbl (c-CblKO). Inversement, le nombre de Fibroblastes Embryonnaires de souris c-CblKO entrant en apoptose sous l'effet du stress oxydatif est bien plus élevé que celui des cellules provenant d'animaux sauvages. Ces résultats indiquent le rôle sur la survenue du processus apoptotique de c-Cbl. Nous avons aussi cloné trois autres isoformes de p120c-Cbl à partir d'extraits de spermatocytes pachytènes, appelées p115c-Cbl, p90c-Cbl et p85c-Cbl, en considération de leur taille déduite. Ces isoformes présentent, par rapport à la p120c-Cbl, soit une délétion (d1 pour la p115c-Cbl; d2 pour la p90c-Cbl) soit les deux délétions combinées (d1 + d2, p85c-Cbl). L'expression de la p120c-Cbl et de la p115c-Cbl a été détectée dans le testicule, le poumon, la rate, le thymus et le cerveau alors que celle de la p90c-Cbl et p85c-Cbl semble être restreinte aux cellules germinales. La délétion d1 correspond à l'exon 10 (acides aminés 459-502) et la d2 s'étend des exons 11 à 15 (acides aminés 514-768), provenant d'épissages alternatifs. Les deux délétions contiennent des régions riches en prolines (PR) possédant pour chacun d'eux un site de liaison à la protéine adaptatrice Grb2. Seule la p85 c-Cbl ne peut pas se lier à Grb2, démontrant que chacun de ces sites de liaison sont suffisants pour que la liaison Grb2-c-Cbl puisse avoir lieu. D'autre part, les cellules transfectées par la p90 c-Cbl prolifèrent plus rapidement que celles transfectées avec les autres isoformes de c-Cbl. L'ensemble de ces résultats montrent que c-Cbl possède un rôle finement régulé dans la spermatogenèse, comme l'atteste l'hypofertilité des animaux c-Cbl KO, et que cette régulation pourrait en parti provenir d'une balance entre les différentes isoformes de c-Cbl.

Nous montrons l’utilisation de la puce exon d’Affymetrix pour l’analyse simultanée de l’expression des gènes et de la variation d’isoformes. Nous avons utilisé les échantillons d’ARN du cerveau et des tissus de référence qui ont été antérieurement utilisés dans l’étude du consortium MicroArray Quality Control (MAQC). Nous démontrons une forte concordance de la quantification de l’expression des gènes entre trois plateformes d’expression populaires à savoir la puce exon d’Affymetrix, la puce Illumina et la puce U133A d’Affymetrix. Plus intéressant nous montrons que la majorité des discordances entre les trois plateformes résulterait des positions différentes des sondes à travers les plateformes et que les variations d’isoforme exactes ne peuvent être identifiées que par la puce exon. Nous avons détecté avec succès, entre les tissus de référence et ceux du cerveau, une centaine de cas d’évènements d’épissage alternatif. La puce exon est requise dans l’analyse de l’épissage alternatif associé aux pathologies telles que les cancers et les troubles neurologiques. Comme application de cette technologie, nous avons analysé les variations d’épissage dans la métastase du cancer de sein développé dans le model de la souris. Nous avons utilisé une gamme bien définie de trois lignées de tumeur mammaire ayant différents potentiels métastatiques. Par des analyses statistiques, nous avons répertorié 2623 transcripts présentant des variations d’expression et d’isoformes entre les types de tumeur. Une analyse du réseau de gènes montre qu’environ la moitié d’entre eux est impliquée dans plusieurs activités cellulaires, ainsi que dans nombreux cancers et désordres génétiques. / We demonstrate how the Affymetrix Exon Array, can be used to simultaneously profile gene expression level, and detect variations at the isoform level. We use a well studied set of brain and reference RNA samples previously used by the MicroArray Quality Control (MAQC) consortium study. We demonstrate a high concordance of gene expression measurements among three popular expression platforms – Affymetrix Exon Array, Illumina, and Affymetrix 3’ targeted array (U133A). More interestingly, we show that in many cases of discordant results, the effect can be explained by differential probe placements across platforms, and that the exact isoform change can only be captured by the Exon Array. Finally, we are able to detect hundreds of cases of splicing, transcript initiation, and termination differences between the brain and reference tissue samples. We propose that the Exon Array is a highly effective tool for transcript isoform profiling, and that it should be used in a variety of systems where such changes are known to be associated with diseases, such as neurological disorders and cancer. As application, we used the Affymetrix Exon Array to identify metastatis-specific alternative splicing in mouse model of breast cancer at the whole genome level. We utilize a well characterized series of three mouse mammary tumor lines exhibiting varying levels of metastatic potential. We catalogued 2623 transcripts which exhibit splicing aberrations during the progression of cancer. A genetic pathway analysis shows the half of them implicated in several cell activities, cancers and genetic disorders.

L'opération de crédit "Schuldscheindarlehen" est apparue dans le paysage bancaire et financier allemand au milieu du XIXème siècle. Son essor, au cours des dernières décennies, rend plus que jamais pertinente la question de sa qualification juridique en droit français. L'opération se présentant comme un prêt de nature syndiquée, aux participations cessibles selon des voies simplifiées, est généralement perçue par les financiers comme un outil efficace de financement de l'économie, véritable troisième voie capable de concurrencer la syndication de crédit et l'emprunt obligataire. L'étude des actes juridiques ayant a priori une fonction centrale dans l'opération (Partie I) met en exergue plusieurs spécificités. La possibilité laissée à un large éventail d'investisseurs (banques, compagnies d'assurance, fonds d'investissement) de participer au contrat de prêt favorise la levée massive des fonds, dans le respect d'un cadre juridique fortement standardisé et allégé. Les reconnaissances de dette (Schuldschein) qui sont émises par l'emprunteur au moment de la formation du contrat de prêt, dont on a pu penser qu'elles participaient à la circulation des créances, ne revêtent pas la qualification de titres financiers en droit allemand, ce qui exclut a fortiori qu'elles soient le support des participations. Ce n'est en revanche pas le cas des accords de cession, qui grâce à leur standardisation et aux règles civilistes de cession de créance de droit allemand plus légères qu'en droit français, contribuent sensiblement à la fongibilité et la négociabilité des créances. Il est soutenu que le "Schuldscheindarlehen" est une opération de crédit sui generis pouvant être décrite comme "quasi-obligataire" (quasi-négociable, quasi-fongible). Au regard du droit français, c'est avec le prêt à bons de caisses nominatifs qu'elle paraît présenter le plus de connivences, sans pour autant être parfaitement assimilable.L'étude des services éventuellement fournis par l'intermédiaire financier (Partie II), lors de la phase de formation de l'opération, comme arrangeur-placeur de participations, et/ou lors de son exécution, comme animateur de marché et/ou agent payeur et/ou fiduciaire, révèle leur contribution respective pour une gestion plus rationnelle et plus efficace de l'opération, qui bénéficie à la liquidité des participations et à la diminution des coûts. Le recours aux produits dérivés et/ou structurés a, en outre, permis de donner récemment naissance à des opérations pour des montants plus petits et des durées plus courtes, rendant accessible aux PME cette source de financement, dans un cadre juridique et des structures d'accompagnement à la solidité éprouvée par plusieurs années de pratique. Si ces mécanismes sont largement connus en droit français et peuvent être employés lors d'une syndication de crédit ou un emprunt obligataire, néanmoins, l'analyse met en évidence que le "Schuldscheindarlehen" peut être utilisé en droit allemand comme structure juridique de base à la titrisation de créances (CDO), en lieu et place d'une émission obligataire. Par ailleurs, les participations sont éligibles aux refinancements sur le marché monétaire, ce qui contribue à rendre l'opération plus attrayante pour les investisseurs. D'autres aspects (p. ex. sûretés, procédures collectives) sont analysés dans l'étude afin de donner une vue aussi complète et actuelle que possible de l'opération. / The credit transaction "Schuldscheindarlehen" appeared in the German banking and financial landscape in the middle of the nineteenth century. Its growth during recent decades makes the question of its legal classification under French law more relevant than ever. The transaction operates as a loan of syndicated nature, with relatively simple ways of transferring participations, and is generally perceived by financiers as an effective tool for financing the real economy. It is a competitive option to financing by way of syndicated loan or bond issue. The analysis of legal documents with a priori a central role in the operation (Part I) highlights several specific features of the operation. The possibility given to a wide range of investors such as banks, insurance companies, and investment funds to participate in the loan agreement promotes massive fundraising within a highly standardized and streamlined legal framework. The debt certificates "Schuldschein" issued by the borrower at the time of the formation of the loan agreement, which were expected to be part of the circulation of debts, are not classified as securities under German law. A fortiori, this excludes them from being used in support of any claims. However, this is not the case for assignment agreements. Assignment agreements contribute significantly to the fungibility and transferability of the participations, owing to their standardization and to German civil law rules of assignment of claims, which are less constraining than French law rules. It is argued in the study that the "Schuldscheindarlehen" is a sui generis form of credit that can be described as "quasi-bond" (quasi-negotiable, quasi-fungible). Under French law the strongest resemblance is with the participation loan “prêt à bons de caisse nominatifs”, without being identical. The analysis of services provided by the financial intermediary (Part II), during the formation phase of the operation -as an arranger-underwriter of the participations, and/or during the running phase, as a market maker and/or a paying agent and/or a trustee- points out their respective contributions to a more rational and efficient management. This favours the liquidity of the participations and decreases the costs. Moreover, the use of derivatives and/or structured products has given birth recently to operations for smaller amounts and shorter durations, making this source of funding accessible to SMEs within a legal framework and support structures, developed by many years of practice. Although these mechanisms are widely known in French law and can be applied to syndicated loan or bond issue, the analysis highlights that "Schuldscheindarlehen" can also be used under German law as the legal structure of a debt securitization (CDO), in lieu of a bond issue. In addition, its participations are eligible for refinancing in the European money market, which helps to make the operation more attractive to investors. Other aspects such as collateral, and insolvency are analyzed in the study in order to give as full and updated a picture of the operation as possible. / Das Kreditgeschäft "Schuldscheindarlehen" bildete sich im deutschen Banken- und Finanzwesen in der Mitte des neunzehnten Jahrhunderts heraus. Das Wachstum der letzten Jahrzehnte macht nun mehr denn je die Frage seiner rechtlichen Einordnung im französischen Recht relevant. Die Operation stellt sich als Darlehen von syndizierter Natur dar, mit Beteiligungen, die in vereinfachter Weise übertragbar sind, wird in der Regel von Finanziers als ein wirksames Instrument für die Finanzierung der Realwirtschaft und präsentiert eine sinnvolle dritte Weise, die ohne Bedenken mit der Kreditsyndizierung und der Anleihe konkurrieren kann. Die Analyse der Rechtsgeschäfte mit einer a priori zentralen Rolle in der Operation (Part I) hebt mehrere Besonderheiten hervor. Die Möglichkeit, die einer Vielzahl unterschiedlichster Investoren (Banken, Versicherungen, Investmentfonds) gegeben ist, sich am Darlehensvertrag zu beteiligen, fördert eine massive Mittelbeschaffung, innerhalb eines rechtlich hoch standardisiert und gestrafften Rahmens. Die Schuldscheine, die durch den Kreditnehmer zum Zeitpunkt der Entstehung des Darlehensvertrags ausgestellt werden, von denen man hätte denken können, dass sie als eine Verbriefungsart der Forderung angesehen werden könnten, werden im deutschen Recht nicht als Wertpapiere eingestuft. A fortiori sind sie als Grund der Beteiligungenverkehrsfähigkeit ausgeschlossen. Dieses ist jedoch nicht der Fall der Abtretungsvereinbarungen, die einen wesentlichen Beitrag zur Fungibilität und Übertragbarkeit der Beteiligungen, aufgrund ihrer Standardisierung und den deutschen zivilrechtlichen Vorschriften der Abtretung von Ansprüchen, die einfacher als mit dem französischen Recht vereinbar sind, leisten. Es wird in der Studie argumentiert, dass das "Schuldscheindarlehen" eine Kreditform sui generis darstellt, die als "Quasi-Anleihe" (quasi-verhandelbar, quasi-fungibel) beschrieben werden kann. Im französischen Recht, scheint es dem Darlehen "prêt à bons de caisse nominatifs" zu ähneln, ohne jedoch vollständig assimilierbar zu sein. Die Analyse von Dienstleistungen durch Finanzvermittler geleistet (Part II), während der Entstehungsphase der Operation, als Arrangeur-Underwriter der Beteiligungen, und/oder während der laufenden Phase, als Market Maker und/oder Zahlstelle und/oder Treuhänder, weist darauf hin, ihre jeweiligen Beiträge zu einer rationelleren und effizienteren Verwaltung des Geschäftes, die der Liquidität der Beteiligungen zugute kommt und die Kosten senkt. Außerdem hat unter anderem der Einsatz von Derivaten und/oder strukturierten Produkten zur Entstehung von Operationen mit kürzeren Laufzeiten und kleineren Beträgen geführt, was diese Finanzierungsquelle zugänglich für KMU gemacht hat, in Bezug mit einem rechtlichen Rahmen und unterstützenden Strukturen, die seit mehreren Jahren Praxiserfahrung bewähren. Wenn diese Mechanismen häufig im französischen Gesetz bekannt sind und bei einer Kreditsyndizierung oder einer Anleihe angewendet werden, zeigt jedoch die Analyse, dass das "Schuldscheindarlehen" nach deutschem Recht auch als rechtliche Struktur einer Verbriefung (CDO) anstelle einer Anleihe verwendet wird. Darüber hinaus sind die Beteiligungen zur Refinanzierung auf dem europäischen Geldmarkt zulässig, was die Operation für Investoren attraktiver macht. Andere Aspekte (z.B. Sicherheiten, Insolvenzen) werden in der Studie analysiert, um ein möglichst vollständiges und aktuelles Bild von der Operation zu geben.

This thesis offers to study “la transaction administrative” (agreement between two public agencies and a public agency and private individual in order to resolve conflict) in consideration of its legal environment: a transactional method of resolution administrative dispute can it validly grows into French law? It appears that the administrative transaction has developed where it is designated to do so. Promote this mode of dispute resolution assumed to clarify the definition and the legal regime. Here, like the transaction of private law, the administrative transaction is characterized by three elements: the existence of a dispute- under the administrative judge - an agreement and mutual concessions. Their apprehension is, however, subject to some adjustments to take account of the issues of administrative law that necessarily raise administrative disputes. This is a transaction largely inspired by the transaction of private law and slightly derogatory to common law that the Conseil d’Etat has shaped. The administrative transaction has been actually developed. However, a bigger development does not seem possible, at least in the short term, as the obstacles are significant. These are numerous, of heterogeneous nature and in some cases, hardly remediable. Neither the French legal system, nor the characteristics of the transaction allow a massive development of this dispute resolution. It is therefore likely that the administrative transaction remains in France, a secondary means of dispute resolution. But secondary does not necessarily mean minor, and if further progress is possible, the result of the administrative transaction is, essentially, very honourable. / La présente thèse se propose d’étudier la transaction administrative à l’aune de son environnement juridique : un mode transactionnel de règlement des litiges administratifs peut-il valablement se développer en droit français ? Il apparaît alors que la transaction administrative s’est développée là où elle est désignée pour ce faire. Promouvoir ce mode de règlement des litiges supposait d’en clarifier la définition et le régime juridique. En l’occurrence, comme la transaction de droit privé, la transaction administrative est caractérisée par trois éléments : l’existence d’un litige ─ relevant du juge administratif ─, un accord de volontés et des concessions réciproques. Leur appréhension fait, en revanche, l’objet de quelques adaptations de façon à tenir compte des problématiques du droit administratif que soulèvent nécessairement les litiges administratifs. C’est donc une transaction largement inspirée de la transaction de droit privé et faiblement dérogatoire au droit commun que le Conseil d’Etat a façonnée. Depuis, la transaction administrative s’est effectivement développée. Toutefois, un plus grand développement encore ne semble pas envisageable, du moins à court terme, tant les entraves sont importantes. Celles-ci sont nombreuses, de nature hétéroclite et pour certaines, difficilement remédiables. Ni le système juridique français, ni les caractéristiques propres de la transaction ne se prêtent à un développement massif de ce mode de règlement des litiges. Il est donc probable que la transaction administrative demeure, en droit français, un mode secondaire de règlement des litiges. Mais secondaire ne signifie pas nécessairement mineur, et si des progrès sont encore envisageables, le bilan de la transaction administrative est, pour l’essentiel, très honorable.

Depuis quelques années, le domaine de l’extraction végétale est en pleine mutation, avec à la fois un intérêt croissant des consommateurs pour des ingrédients d’origine naturelle, combiné à des préoccupations environnementales. Il apparaît dès lors indispensable de remplacer les procédés actuels utilisant des solvants pétrochimiques nocifs par de nouveaux procédés d’extraction réduisant le besoin énergétique, la toxicité du solvant et la quantité de déchets tout en s’assurant du rendement et de la qualité de l’extrait obtenu. L’objectif de cette thèse a donc consisté à développer un nouveau procédé d’extraction mettant en œuvre des gaz liquéfiés comme solvants. Ce manuscrit présentera tout d’abord l’état de l’art sur les gaz liquéfiés existants et leur mise en œuvre pour l’extraction des produits naturels. A l’issue de cette présentation, 3 gaz liquéfiés ont été sélectionnés (n-butane, HFO-1234ze et le DME) comme solvants pour mener des essais au laboratoire, grâce à un prototype dont la conception est détaillée dans le chapitre II. Dans un second temps, les essais réalisés à l’aide de ces gaz liquéfiés pour l’extraction de composés lipophiles ont été décrits. L’approche expérimentale a été couplée à une approche prédictive par l’utilisation d’outils d’aide à la décision : les paramètres de solubilité de Hansen et le modèle COSMO-RS. La prédiction théorique ainsi que les essais expérimentaux ont confirmé l’intérêt des gaz liquéfiés pour la solubilisation et l’extraction de composés lipophiles d’intérêt biologique et à haute valeur ajoutée. Parallèlement l’étude des impacts du procédé sur l’environnement, la qualité, la réglementation et la sécurité ont montré que l’extraction par gaz liquéfié était un procédé facilement transposable à l’échelle industrielle. / In recent years, the industrial sector of vegetable extraction has been evolving due to the growing interest of consumers for natural food ingredients combined with growing environmental concerns. Therefore, it seems essential to replace existing processes using toxic petroleum bases solvents with greener extraction processes with lower energy consumption, less wastes but higher extract quality. The objective of this thesis has consisted in the research and development of a new extraction process using liquefied gases as liquid solvents. First, this manuscript will outline the state of the art on the liquefied gases and how they are used for extraction of natural products. After this survey, 3 liquefied gases (n-butane, HFO-1234ze and DME) have been selected for laboratory scale experiments performed using a dedicated extraction unit whose design is detailed in chapter II. Then, the tests performed with these 3 gases for extraction of lipophilic compounds from several plant materials has been described. The experimental approach has been combined with a predictive one using decision tools: Hansen Solubility Parameters and COSMO-RS model. This survey demonstrated that liquefied gases are interesting solvents for solubilization and extraction of lipophilic compounds of interest. In parallel, the impacts of the process on environment, safety regulation and quality showed that liquefied gas extraction could be easily transposed at industrial scale.