Orientadores: Ricardo Antonio Mosna, Márcio José Menon / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Física Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-09-02T03:12:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 QuispeAruquipa_David_M.pdf: 2372918 bytes, checksum: bb030f9f8aecc210d608f2f9005a7a49 (MD5) Previous issue date: 2017 / Resumo: Os modelos análogos são uma ferramenta muito útil quando se quer entender ou testar fenômenos em um sistema físico em termos e conceitos de outro, esses sistemas podem ser mais familiares ou mais facilmente reproduzíveis por experimentos. Este trabalho explora esta questão no contexto de modelos análogos à gravitação baseados na mecânica dos fluidos. Particularmente, estamos interessados em fornecer um modelo análogo para um fluxo radial com uma fonte/sorvedouro na origem. Começamos por considerar o caso em que a velocidade do fluxo (radial) é constante. O modelo análogo resultante é então o espaço-tempo Anti-de Sitter (ou AdS) que é conhecido por ser não-globalmente hiperbólico. Como resultado, a dinâmica dos campos neste contexto não está bem definida até que sejam estabelecidas condições adicionais na fronteira no infinito espacial do espaço-tempo AdS. A contrapartida destas condições de fronteira extra na mecânica dos fluidos proporciona uma descrição efetiva da fonte/sorvedouro que está na origem. Depois disso, nós consideramos regularizações para o modelo análogo perto da fonte/sorvedouro na origem. Logo, impomos condições sobre eles, a fim de que a dinâmica seja bem definida de modo que não são mais necessárias as condições na fronteira. Calculamos como as quantidades físicas, como a diferença de fase entre as ondas que entram e saem, são afetadas pelas regularizações. Estes resultados são então comparados com o caso AdS para compreender as principais implicações do processo de regularização, que tem o efeito de deformar a região perto do infinito espacial do AdS. Mostramos também que, sob certas condições, a diferença de fase obtida para esses espaços deformados do AdS coincide com a obtida no caso do espaço-tempo AdS / Abstract: Analogue models are a useful tool when one wants to understand or probe phenomena in one physical system in terms of concepts from another, which may be more familiar or more easily accessed by experiments. This work explores this framework in the context of analogue models of gravity based on fluid dynamics. Particularly, we are interested in providing an analogue model for a radial fluid flow with a point source/sink at the origin. We start by considering the case where the (radial) flow velocity is constant. The resulting analogue model is then the Anti-de Sitter spacetime (AdS) which is known to be non-globally hyperbolic. As a result, the dynamics of fields in this background is not well defined until extra boundary conditions at its spatial boundary are prescribed. The fluid dynamics counterpart of these extra boundary conditions provide an effective description of the point source/sink at the origin. After that, we consider regularizations of this model near the source/sink at the origin. We then impose conditions on them in order that the dynamics is well defined so that no extra boundary conditions are required. We calculate how physical quantities, like the phase difference between ingoing and outgoing scattered waves are affected by the regularizations. These results are then compared with the AdS case to understand the main implications of the regularization, which has the effect of deforming the AdS space near its spatial infinity. We also show that, under certain conditions, the phase difference obtained for these deformed AdS spaces agrees with that obtained in the AdS case / Mestrado / Física / Mestre em Física / 1490213/2015 / CAPES

Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ?-helices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande numero de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de Bradicinina de tipo 2 (B2) é o principal mediador do sistema Calicreina-Cinina e é classicamente ativado pelo nonapeptídeo Bradicinina (BK). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de ?-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês \"biased agonism\"). Neste trabalho estão sendo desenhados e sintetizados uma serie de análogos com o objetivo de produzir novos ligantes com distintas propriedades bioquímicas e farmacológicas. Alguns destes análogos já sintetizados apresentaram características interessantes nos perfis de ativação. Estes análogos devem ser utilizados como modelos para a síntese e caracterização de novas gerações de análogos com potenciais propriedades de agonismo tendencioso. Nos acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimentos de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização especifica / G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by bearing seven transmembrane ?-helices, and are therefore also known as 7TM receptors. This receptor superfamily mediates a large number of physiological processes and is subject to approximately 40% of all drugs on the market. The type 2 Bradykinin receptor (B2) is the primary mediator of the Kallikrein-Kinin System and is classically activated by the nonapeptide Bradykinin (BK). Recent studies have described different GPCRs agonists which can selectively activate (or at least preferably) dependent signaling pathways of G protein or ?-arrestin coupling, this phenomenon is called biased agonism. This work are based in design and synthesize a series of analogs with the goal of producing new ligands with different biochemical and pharmacological properties. Some of these synthesized analogs have presented interesting characteristics in activation profiles. These analogs should be used as templates for the synthesis and characterization of novel analogs with properties of biased agonism. We believe that the design of novel agonists can lead to development of a new generation of drugs, not only selective for activation of a receptor subtype but also a specific signaling pathway

O desenvolvimento tecnológico observado nos últimos anos e o avanço na aquisição de dados para os sistemas tanto químicos como biológicos tem gerado um grande número de informações. Como consequência, nos últimos anos, procuram-se ferramentas, fundamentalmente matemáticas, que permitam decodificar este volume imenso de informações, em termos estruturais e biológicos. Embora diversos parâmetros estatísticos e métodos de seleção de modelos e de variáveis tenham sido descritos, mais recentemente, são encontradas propostas de novas ferramentas visando assegurar tanto a qualidade de predição do modelo como a elucidação de algum mecanismo a partir do modelo gerado. Com relação aos estudos de compostos antichagásicos, é grande o número de dados disponíveis, na literatura, nos diferentes aspectos pesquisados.A cruzipaína, também chamada de cruzaína, é a principal cisteína protease do Trypanosoma cruzi e sua inibição tem se mostrado capaz de inibir o desenvolvimento intracelular do protozoário. Neste trabalho foram selecionados da literatura original 90 compostos, incluindo-se 29 alfa-(N)-heterocíclica carboxaldeído tiossemicarbazonas substituídas, com atividade inibitória frente a ribonucleotídeo redutase (IRNR) (série I; compostos I.1. a I.29); 37 tiossemicarbazonas substituídas na cadeia lateral e no anel aromático (série II; compostos II.1 a II.37) e, 61 compostos estruturalmente diferentes (série III; compostos II.1 a III.61, sendo 45 tiossemicarbazonas das quais 37 da série II e, 16 derivados de isatinas). As séries II e III apresentam atividade inibitória frente à cruzaína, uma cisteína protease do T.cruzi. E a série I, embora, apresente atividade inibitória frente a ribonucleotídeo redutase (IRNR) de células H.Ep.-2, é, no entanto, estruturalmente similar às séries II e III. E, ainda mais, os modelos gerados nesta dissertação para a série I foram incluídos na tese de doutorado de H.Ishiki. Cada uma das séries foi dividida em 3 séries de treinamento (A, B e C) com suas correspondentes séries de teste. A seguir, a partir das estruturas representadas em 3 dimensões das moléculas, foram gerados 1497 descritores através do programa DRAGON (v. 3.0) para cada série (I, II e III). Estes descritores foram submetidos a um pré-tratamento de dados, excluindo-se aqueles que não contribuiriam para as análises PLS - Partial Least Squares (mínimos quadrados parciais). Através das análises PLS foram selecionados os descritores mais significativos das equações de regressão linear, que a seguir foram submetidos a uma análise de freqüência, ou seja, foram selecionados os descritores presentes em pelo menos em 2 dos 3 modelos obtidos das séries de treinamento (A, B e C). A partir destes descritores selecionados foram obtidos modelos de QSAR clássico com 5 descritores que foram validados por três filtros. Estes modelos de QSAR validados, apresentaram valores de coeficiente de correlação (r) e do quadrado do coeficiente de predição interna (Qcv2) maiores que 0,9 e 0,7 respectivamente. / It has been observed an enormous improvement in the methods concerning data generation, leading to a large amount of information, especially for chemical and biological systems. Through these developments, it becomes relevant to have reliable methods, mainly new mathematical tools, for structure-activity relationship (SAR) data examination, which means that there is a need for developing datasets screening tools. Although a huge number of descriptors and methods for selection have been described in the literature, it becomes a crucial aspect to develop new concepts and tools that assure selection of relevant information as well as a high predictive power for the generated QSAR models. Concerning antichagasic compounds, in the literature, there is a huge number of data in anti Chagas disease drug research fields. Cruzain, known also as cruzipain, is the major cysteine protease of T. cruzi. The protease is expressed in all life cycle stages of the parasite. Therefore, cruzain is essential for replication of the intracellular parasite. Thus, cruzain is an appealing target for new antitrypanosomal chemotherapy. In this work, it has been taken from selected literature 90 compounds, including 29 substituted alpha-(N)- heterocyclic carboxaldehyde thiosemicarbazones, (set I, compounds I.1 to I. 29) and 37 substituted thiosemicarbazones (set II, compounds II.1 to II.37) and 61 structurally different compounds (set III, compounds II.1 to III.61, namely 45 thiosemicarbazones (37 from set II) and 16 isatin derivatives). Sets II and III showed inhibitory activity against cruzain, a cysteine protease of T. cruzi. Although set I compounds showed inhibitory activity against ribonucleotide reductase enzyme of H.Ep.-2 cells they have been included in this study taking into account that they are structurally similar to sets II and III, studied by H. Ishiki in his PhD thesis. Each set was divided in 3 training sets (A, B and C) with its corresponding test sets. Initially, 1497 descriptors have been obtained by means of DRAGON program (v.3.0) using 3D structures of sets I, II and III compounds. In a second step to reduce the data size, all descriptors have been submitted to a pre-treatment, including the use of different filters, followed by PLS analyses with external validation. Relevant descriptors have been selected using PLS followed by frequency analysis. That means, it has been selected descriptors, which were present at least in 2 or 3 models, generated from training sets (A, B an C). These descriptors have been used to generate QSAR models with up to 5 descriptors. The QSAR models had been validated by three filters. Values of correlation coefficient (r) and the squared correlation coefficient of internal predictions (Qcv2) were higher than 0.9 and 0.7, respectively, for the validated QSAR models.

O câncer é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O envelhecimento da população mundial, especialmente nos países em desenvolvimento, indica que esse índice tende a aumentar a cada ano. Como o câncer é uma doença complexa, uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na carcinogênese e na resposta aos tratamentos atuais são essenciais para mudar esse cenário. Gemcitabina e rebecamicina são moléculas que apresentam atividade antitumoral, sendo que a primeira é usada como agente único no tratamento de adenocarcinoma pancreático, ou em conjunto com outras drogas em vários tipos de câncer, enquanto que alguns análogos da segunda já foram utilizados em testes clínicos de fase II em câncer de mama e pulmão. A gemcitabina é um análogo de desoxicitidina que interrompe a síntese de DNA, além de apresentar efeito inibitório sobre várias proteínas, como ribonucleotídeo redutase. A rebecamicina e vários de seus análogos são indolocarbazóis que incluem moléculas intercalantes de DNA, além de inibidores da topoisomerase I e de algumas proteína quinases, como PKC e Chk1. Alguns indolocarbazóis apresentam também importante atividade antimicrobiana. Os mecanismos de resistência a essas drogas são pouco conhecidos e alguns já foram sugeridos; porém, ainda não há consenso sobre as vias celulares envolvidas. A proposta desse trabalho foi identificar genes associados às respostas a gemcitabina e análogos de rebecamicina, usando Saccharomyces cerevisiae como modelo celular. Avaliamos a atividade biológica de nove análogos de rebecamicina sintéticos, destacando o composto mais promissor para estudos mais aprofundados. Por meio de análise direta de fenótipo em escala genômica, identificamos genes cuja deleção resulta em hipersensibilidade ao análogo de rebecamicina, dentre eles um sensor de estresse relacionado à via Pkc1/Mpk1 quinase (SLG1), uma lisina deacetilase (RPD3) e uma lisina demetilase (JHD2). Esses três genes estão relacionados a uma maior atividade de proteínas de resistência multidroga, sugerindo que diversas vias regulatórias são importantes na resposta a indolocarbazóis. Também verificamos, por análise quantitativa de fenótipo (ensaio Bar-Seq), que a deleção de genes com funções atualmente pouco relacionadas à gemcitabina conferiam maior sensibilidade a droga, como uma arginina metiltransferase (HMT1) e uma subunidade do complexo Cop9 sinalossomo (CSI1), o qual está relacionado a regulação da atividade de diversas proteínas, incluindo ribonucleotídeo redutase. Em conjunto, nossos resultados demonstram que vias ainda não relacionadas a resposta a esses compostos podem ser de grande contribuição para a compreensão dos mecanismos de resistência aos mesmos, auxiliando no desenvolvimento de novos tratamentos e fármacos. / Cancer is one of the main causes of death throughout the world. Population aging, especially in developing countries, points to an increase in cancer incidence over the coming years. As cancer is a complex disease, a better understanding of the mechanisms involved in carcinogenesis and in the current treatments is essential to change this scenario. Gemcitabine and rebeccamycin are molecules that present antitumoral activity. The first one is currently used as a single agent in pancreatic cancer treatment or in combination with other drugs in several types of cancer, while analogs of the second have been tested in phase II clinical trials in breast and lung cancers. Gemcitabine is a deoxycytidine analog that inhibits DNA synthesis, and also presents inhibitory effects over several proteins, such as ribonucleotide reductase. Rebeccamycin and its analogs are indolocarbazoles which include DNA intercalant molecules, as well as topoisomerase I and protein kinase inhibitors, such as PKC and Chk1. The mechanisms related to the resistance to these drugs are poorly understood and some of them have been suggested; even though, there is no consensus about the cellular pathways involved. The aim of this work was to identify genes associated to the response to gemcitabine and rebeccamycin analogs using Saccharomyces cerevisiae as a model cell. We evaluated the biological activity of nine synthetic rebeccamycin analogs, selecting the most promising compound for deeper studies. In a genome-wide qualitative phenotypic analysis, we have identified genes whose disruption resulted in hypersensitivity to the rebeccamycin analog. Among them, we found a stress-sensor involved in Pkc1/Mpk1 kinase pathway (SLG1), a lysine deacetylase (RPD3) and a lysine demethylase (JHD2). These three genes are related to an increased multidrug resistance activity, suggesting that several regulatory pathways play a role in the response to indolocarbazoles. We also found, by means of a quantitative phenotypic analysis (Bar-Seq assay), increased sensitivity to gemcitabine in null-mutants of genes whose functions are currently poorly related to the drug, like an arginine methyltransferase (HMT1) and a subunit of Cop9 signalosome complex (CSI1), which is related to activity regulation of several enzymes, including ribonucleotide reductase. Together, our results show that pathways which were previously unrelated to the response to these compounds can be useful for a better understanding of their resistance mechanisms, providing insights into new drug development and therapy.

Nesta dissertação, uma revisão dos modelos cosmológicos newtonianos e neo-newtonianos baseados na formulação da hidrodinâmica clássica é apresentada, com especial ênfase para os resultados básicos e as limitações mais importantes dessas abordagens. Em seguida, mostramos que a descrição Lagrangiana clássica proposta por Lima, Moreira e Santos (1998) para fluidos simples, pode ser generalizada para incluir modelos com misturas de fluidos, e portanto, cosmologias mais realísticas contendo bárions, matéria escura e energia escura, bem como qualquer forma de interação entre essas componentes. Neste trabalho propomos uma descrição lagrangiana clássica para modelos relativísticos do tipo FRW. Nesta descrição, o comportamento dinâmico do fator de escala a(t), como previsto pelas cosmologias relativísticas, é substituído pelo movimento unidimensional de uma partícula teste de massa m sob a ação de um potencial clássico, V(x), onde x é a coordenada unidimensional da partícula. O tratamento pode ser aplicado para os mais diversos cenários de energia escura. Para exemplificar, discutimos com detalhe os seguintes modelos contendo matéria escura e energia escura: XCDM, X(z)CDM, Lambda CDM, Lambda(t) e gás de Chaplygin. Por completeza, modelos multidimensionais do tipo FRW também são considerados. Em todos esses modelos, o parâmetro de curvatura k das seções espaciais das cosmologias determina a energia total da partícula teste pela relação, E=-mk/2, tal como ocorre nos modelos de fluidos simples. As propriedades dinâmicas associadas com o presente estágio de aceleração do universo são univocamente descritas em termos da função potencial do sistema. Finalmente, utilizando os dados da distância de luminosidade provenientes das supernovas do tipo Ia, discutimos como o potencial unidimensional pode ser reconstruído a partir das observações. / In this dissertation, a review of the Newtonian and neo-Newtonian cosmological models based on the classical hydrodynamics formulation is presented with special emphasis to the basic results and the main limitations of such approaches. Next, we show that the classical Lagrangian description as proposed by Lima, Moreira & Santos (1998) for simple fluids, can be generalized to include fluid mixtures, and, therefore, more realistic cosmologies containing baryons, dark matter and dark energy, as well as, any kind of interaction among such components. In the lagrangian description, the dynamic behavior of the scale factor a(t), as predicted by the relativistic cosmologies, is replaced by the unidimensional motion of a test particle with mass m under the action of a classical potential, V(x), where x(t) is the coordinate of the particle. The treatment can be applied for many different scenarios of dark energy. In order to exemplify, we discuss with detail the following models containing dark matter and dark energy: XCDM, X(z)CDM, Lambda(t)CDM and the Chaplygin gas. For completeness, FRW type multidimensional models are also considered. For all these models, the curvature parameter k of the spatial sections in the relativistic cosmologies determines the total energy by the relation, E=-mk/2, as occurs in the simple fluid models. The dynamic property associated with the present accelerating stage of the Universe are univocally described in terms of the potential function of the system. Finally, by using the data from luminosity distance of supernovae type Ia, we discuss how the unidimensional potential can be reconstructed from the observations.

O câncer é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O envelhecimento da população mundial, especialmente nos países em desenvolvimento, indica que esse índice tende a aumentar a cada ano. Como o câncer é uma doença complexa, uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na carcinogênese e na resposta aos tratamentos atuais são essenciais para mudar esse cenário. Gemcitabina e rebecamicina são moléculas que apresentam atividade antitumoral, sendo que a primeira é usada como agente único no tratamento de adenocarcinoma pancreático, ou em conjunto com outras drogas em vários tipos de câncer, enquanto que alguns análogos da segunda já foram utilizados em testes clínicos de fase II em câncer de mama e pulmão. A gemcitabina é um análogo de desoxicitidina que interrompe a síntese de DNA, além de apresentar efeito inibitório sobre várias proteínas, como ribonucleotídeo redutase. A rebecamicina e vários de seus análogos são indolocarbazóis que incluem moléculas intercalantes de DNA, além de inibidores da topoisomerase I e de algumas proteína quinases, como PKC e Chk1. Alguns indolocarbazóis apresentam também importante atividade antimicrobiana. Os mecanismos de resistência a essas drogas são pouco conhecidos e alguns já foram sugeridos; porém, ainda não há consenso sobre as vias celulares envolvidas. A proposta desse trabalho foi identificar genes associados às respostas a gemcitabina e análogos de rebecamicina, usando Saccharomyces cerevisiae como modelo celular. Avaliamos a atividade biológica de nove análogos de rebecamicina sintéticos, destacando o composto mais promissor para estudos mais aprofundados. Por meio de análise direta de fenótipo em escala genômica, identificamos genes cuja deleção resulta em hipersensibilidade ao análogo de rebecamicina, dentre eles um sensor de estresse relacionado à via Pkc1/Mpk1 quinase (SLG1), uma lisina deacetilase (RPD3) e uma lisina demetilase (JHD2). Esses três genes estão relacionados a uma maior atividade de proteínas de resistência multidroga, sugerindo que diversas vias regulatórias são importantes na resposta a indolocarbazóis. Também verificamos, por análise quantitativa de fenótipo (ensaio Bar-Seq), que a deleção de genes com funções atualmente pouco relacionadas à gemcitabina conferiam maior sensibilidade a droga, como uma arginina metiltransferase (HMT1) e uma subunidade do complexo Cop9 sinalossomo (CSI1), o qual está relacionado a regulação da atividade de diversas proteínas, incluindo ribonucleotídeo redutase. Em conjunto, nossos resultados demonstram que vias ainda não relacionadas a resposta a esses compostos podem ser de grande contribuição para a compreensão dos mecanismos de resistência aos mesmos, auxiliando no desenvolvimento de novos tratamentos e fármacos. / Cancer is one of the main causes of death throughout the world. Population aging, especially in developing countries, points to an increase in cancer incidence over the coming years. As cancer is a complex disease, a better understanding of the mechanisms involved in carcinogenesis and in the current treatments is essential to change this scenario. Gemcitabine and rebeccamycin are molecules that present antitumoral activity. The first one is currently used as a single agent in pancreatic cancer treatment or in combination with other drugs in several types of cancer, while analogs of the second have been tested in phase II clinical trials in breast and lung cancers. Gemcitabine is a deoxycytidine analog that inhibits DNA synthesis, and also presents inhibitory effects over several proteins, such as ribonucleotide reductase. Rebeccamycin and its analogs are indolocarbazoles which include DNA intercalant molecules, as well as topoisomerase I and protein kinase inhibitors, such as PKC and Chk1. The mechanisms related to the resistance to these drugs are poorly understood and some of them have been suggested; even though, there is no consensus about the cellular pathways involved. The aim of this work was to identify genes associated to the response to gemcitabine and rebeccamycin analogs using Saccharomyces cerevisiae as a model cell. We evaluated the biological activity of nine synthetic rebeccamycin analogs, selecting the most promising compound for deeper studies. In a genome-wide qualitative phenotypic analysis, we have identified genes whose disruption resulted in hypersensitivity to the rebeccamycin analog. Among them, we found a stress-sensor involved in Pkc1/Mpk1 kinase pathway (SLG1), a lysine deacetylase (RPD3) and a lysine demethylase (JHD2). These three genes are related to an increased multidrug resistance activity, suggesting that several regulatory pathways play a role in the response to indolocarbazoles. We also found, by means of a quantitative phenotypic analysis (Bar-Seq assay), increased sensitivity to gemcitabine in null-mutants of genes whose functions are currently poorly related to the drug, like an arginine methyltransferase (HMT1) and a subunit of Cop9 signalosome complex (CSI1), which is related to activity regulation of several enzymes, including ribonucleotide reductase. Together, our results show that pathways which were previously unrelated to the response to these compounds can be useful for a better understanding of their resistance mechanisms, providing insights into new drug development and therapy.

Diversas classes de compostos orgânicos de telúrio foram exploradas neste trabalho. Inicialmente foi estudada a transmetalação entre teluretos alílicos e dibutil cianocupratos de lítio de ordem superior, levando aos respectivos cianocupratos alílicos de lítio. Estes, por sua vez, foram acoplados com triflatos vinílicos, importantes intermediários sintéticos preparados previamente a partir de teluretos vinílicos, levando a sistemas altamente insaturados em ótimos rendimentos (Esquema 1). (Ver no arquivo em PDF) Em seguida, foi explorada a reatividade de teluretos aromáticos frente a reagentes organometálicos. Cianocupratos arílicos, gerados a partir da transmetalação entre teluretos aromáticos com cianocupratos de lítio de ordem superior, foram adicionados a cetonas α,β -insaturadas, levando aos produtos de adição 1,4 em bons rendimentos (Esquema 2). (Ver no arquivo em PDF) Teluretos vinílicos funcionalizados de configuração Z também foram alvo de estudo visando a formação de ligação carbono-carbono. Reações de substituição entre estes teluretos e cianocupratos de lítio de ordem inferior levaram a cetonas e ésteres α,β- insaturados com estereoquímica defInida em ótimos rendimentos (Esquema 3). (Ver no arquivo em PDF) De agosto/20OJ a março/2004, a aluna realizou um estágio sanduíche na University of California, Santa Barbara, sob a orientação do Prof. Bruce H. Lipshutz, onde realizou estudos sobre a ciclização de Bergman, visando a síntese do fragmentobiarílico A-B da vancornicina. Diversas condições para a ciclização foram estudadas com um composto modelo (Esquema 4) (Ver no arquivo em PDF) e parte da síntese total do fragmento da vancomlcma, onde a ciclização seria a etapa-chave, foi realizada com sucesso (Esquema 5). (Ver no arquivo em PDF) / Several classes of organotellurium compounds were explored in this work. First, transmetallation reaction between allylic tellurides and higher order dilithium dibutyl cyanocuprates was carried out, leading to the corresponding allylic cyanocuprates. Then these reagents performed cross-coupling reactions with vinylic triflates, important synthetic intermediates prepared previously from vinylic tellurides, affording highly unsaturated systems in high yields (Scheme 1). (See in file PDF) Next, the reactivity of aryl tellurides was explored with some organometallic reagents. Aryl cyanocuprates, generated by transmetallation reaction between aryl tellurides and higher order lithium cyanocuprates, were reacted with α,&$946;-unsaturated ketones, yielding 1,4-addition products (Scheme 2). (See in file PDF) Functionalized Z-vinylic tellurides were also investigated in reactions aiming carbon-carbon bond formation. Substitution reactions of these tellurides with lower order lithium cyanocuprates gave α,β-unsaturated ketones and esters with defined stereochemistry in good yields (Scheme 3). From Aug/03 to Mar/04, the student worked in the University of California, Santa Barbara, under the supervision of Prof. Bruce H. Lipshutz, where studies concerning the Bergman cyclization were performed, aiming the synthesis of the vancomycin A-B biaryl fragment. Several conditions for this cyclization were investigated using a model compound (Scheme 4) (See in file PDF) and part of the total synthesis of the vancomycin fragment, in which the Bergman cyclization would be the key-step, was accomplished (Scheme 5). (See in file PDF)

Este projeto tem como objetivo a derivatização de celulose sob condições homogêneas de reação, através de um método simples, reprodutível e eficiente nas três etapas do processo (ativação-dissoluçãoderivatização). O sistema de solvente DMAC/LiCI, utilizado na presente Dissertação, tem estado em crescente desenvolvimento nos últimos anos. Vários mecanismos têm sido propostos para uma dissolução rápida, com mínimo de formação de agregados e baixa degradação da cadeia de celulose. Foram utilizados nesse trabalho as celuloses Avicel PH 101 (DP = 150), eucalipto (DP = 685) e linter de algodão (DP= 850). Foi estudado o intumescimento (swelling) da celulose por uma série de solventes (próticos e apróticos) e misturas binárias, já que esta etapa é responsável pela degradação da estrutura fíbrilar por inchamento da fibra, e inserção de moléculas de solvente entre as cadeias, quebrando as ligações de H intermoleculares (etapa de ativação da celulose). O intumescimento determinado para solventes puros foi correlacionado com algumas propriedades dos solventes, incluindo seu volume molar, acidez, basicidade, polaridade/polarizabilidade e polaridade empírica, Vm, α; β; π*; e ET(30), respectivamente. Os resultados mostraram que: α ou β, Vm e π*; influenciam o intumescimento para os solventes próticos; Vm e π*; tem maior importância para os solventes apróticos; o DMSO é o solvente de maior poder de intumescimento. O último dado foi utilizado para modificar um método anteriormente desenvolvido, onde a celulose é dissolvida em LiCI/DMAC após uma etapa de ativação térmica, sob pressão reduzida. O método novo envolve pré-tratamento da celulose com DMSO, antes da sua dissolução no referido sistema de solvente. Este método, simples e eficaz, resultou em menor degradação da celulose, comprovada pela cor da solução (clara e límpida) e pela determinação do DP dos acetatos obtidos. Outro ponto positivo foi à dissolução do linter de algodão sem a necessidade de mercerização prévia. As relações Anidrido Acético/UAG na síntese de triacetatos de celulose foram 3, 3, 3,75 e 4,5 para as celulose Avicel PH 101, Eucalipto mercerizado, eucalipto e algodão respectivamente. O grau de acetilação foi determinado por RMN de 13C, indicando a seguinte ordem de reatividade: C6 > C2 > C3. / The objective of this work is the derivatization of cellulose, under homogeneous reaction conditions, bya simple, reproductive and efficient method, in the three steps of the process (activation-dissolution- derivatization). Previously, extensive work has been carried out on the solvent system studied in this work, DMAC/LiCl. Different mechanisms have been proposed to a fast dissolution with minimum aggregates formation and low degradation of cellulose chain. The following celluloses were used in this work: Avicel PH 101 (DP = 150), eucalyptus (DP = 685) and cotton linter (DP= 850). Cellulose swelling was studied in different solvents (protics and aprotics). This step is responsible for two phenomena: (i) fiber structure degradation through fiber swelling; and (ii) insertion of solvent molecules among the chains breaking intermolecular H-bonding (cellulose activation step). The determined swelling was correlated with some solvent properties as molar volume, acidity, basicidity, polarity/polarizability and empirical polarity, Vm, α; β; π*; and ET(30), respectively. The results showed that α or β, Vm and π* influence swelling in protic solvents; Vm and π* are important in aprotic solvents; and DMSO has the strongest swelling power. The last information was used to change a method developed before, where cellulose is dissolved in LiCI/DMAC after a thermal activation step under reduced pressure. The newmethod involves cellulose pre-treatment with DMSO, before the dissolution in the above-cited solvent system. This simple and efficient method resulted in smaller cellulose degradation verified by: (i) the color of the solution (clear and limpid) and (ii) the determination of PD of the obtained acetates. Another advantage of this method is the dissolution of cotton linter without previous mercerization. The relationship acetic anhydride/UAG found in the synthesis of cellulose triacetates were 3, 3, 3,75 e 4,5 for Avicel PH 101, mercerized eucalyptus, eucalyptus and cotton, respectively. Acetylation degree was determined by 13C NMR, the following reactivity order was observed C6 > C2 > C3.

Orientadores: Alberto Vazquez Saa, Amir Ordacgi Caldeira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Física Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-08-17T18:21:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Richartz_Mauricio_D.pdf: 3399746 bytes, checksum: 3da68926653d0bbb338f76240696b246 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A Conjectura da Censura Cosmica, proposta por Roger Penrose em 1969, afirma que singularidades resultantes de um colapso gravitacional estão sempre envolvidas pelo horizonte de eventos de um buraco negro. O objetivo desse trabalho é investigar processos de tunelamento quântico que visam violar essa conjectura. Através do formalismo de Newman-Penrose, é feita, inicialmente, uma análise de perturbações escalares, de neutrinos, eletromagneticas e gravitacionais nas métricas de Kerr e de Reissner-Nordstr om. Processos de espalhamento ondulatorio nessas métricas são estudados e coeficientes de transmissão e reflexão para ondas incidentes são calculados nos limites de baixas energias. A partir desses resultados, experimentos imaginários com o intuito de destruir o horizonte de eventos de um buraco negro e expor sua singularidade para um observador externo são propostos e analisados. A superradiância, fenômeno no qual ondas incidentes são amplificadas ao serem refletidas por um potencial espalhador, se manifesta nesses experimentos e, por isso, é tratada com detalhes e de uma forma bastante geral nesse trabalho. Por fim, experimentos que visam detectar a radiação Hawking e o fenômeno da superradiância em modelos análogos de gravitação são analisados. Em particular, um experimento proposto por mim, em colaboração com Silke Weinfurtner, cujo objetivo e investigar a possibilidade de obtenção de superradiância em laboratório, é discutido / Abstract: The Cosmic Censorship Conjecture, proposed by Roger Penrose in 1969, asserts that singularities arising from the gravitational collapse of a body are always encompassed by the event horizon of a black hole. The main purpose of this work is to investigate quantum tunneling processes whose objetive is to violate this conjecture. Using the Newman-Penrose formalism, scalar, neutrino, electromagnetic and gravitational perturbations in both Kerr and Reissner-Nordstr om metrics are analysed. Wave scattering processes in these metrics are studied and transmission and reflection coecients for incident waves are calculated in the limit of small energies. From these results, gedanken experiments with the purpose of destroying the event horizon of a black hole and exposing its inner singularity to an external observer are proposed and analysed. Superradiance, phenomenum in which incident waves are amplified when reflected by a scattering potential, manifests itself in these thought experiments and, therefore, is also treated in detail in this work. Finally, some experiments with the purpose of detecting Hawking radiation and superradiance in analogue models of gravity are analysed. In particular, an experiment proposed by me, in collaboration with Silke Weinfurtner, whose aim is to investigate the possibility of superradiance detection in laboratory, is discussed / Doutorado / Física das Particulas Elementares e Campos / Doutor em Ciências

O hormônio tireoideano (T3) desempenha papel importante no desenvolvimento, no crescimento e no metabolismo celular. Um dos seus principais efeitos é a ativação do metabolismo basal, contribuindo de forma importante com a regulação do peso corporal, enquanto diminui os níveis plasmáticos de triglicérides e colesterol. A ativação seletiva do receptor <font face=\"Symbol\">&#946 para o hormônio tireoideano (TR) por meio de agonistas seletivos reduziu níveis séricos de colesterol além de aumentar o metabolismo sem causar efeitos indesejáveis sobre o coração, osso ou músculo esquelético. Estes dados sugerem que estes agonistas poderiam ser úteis no tratamento das manifestações da síndrome metabólica tais como obesidade, hipercolesterolemia e resistência à insulina. Dessa forma, estudamos os efeitos da ativação do TR usando um agonista também da série GC, o GC-24, em ratos machos Wistar tratados com dieta rica em gordura e submetidos a injeções diárias de T3 correspondente a 10x a dose fisiológica (30g/g P.C./dia) ou GC-24 em dose equimolar (17g/g P.C./dia). Nosso estudo mostrou que o GC-24 preveniu algumas alterações metabólicas típicas da síndrome metabólica, tais como o aumento da massa gorda, intolerância à glicose e hipertrigliceridemia e corrigiu parcialmente outras como a hipercolesterolemia, o aumento do conteúdo de colesterol hepático e IL-6. Estes achados sugerem um papel importante do TR na mediação dos efeitos do T3 e devem ter repercussão importante na utilização potencial de agonistas seletivos ao TR<font face=\"Symbol\">&#946 como agentes hipocolesterolemiantes / Thyroid hormone (T3) plays an important role in the development, growth and cell metabolism. One of its main effects is to activate the basal metabolic rate significantly contributing to the regulation of body weight, while decreasing serum triglycerides and cholesterol levels. Thyroid hormone receptor selective activation through selective agonists reduced serum cholesterol levels besides increasing metabolic rate without causing undesirable side effects on the heart, bone or skeletal muscle. These data suggest that these agonists could be useful in the treatment of metabolic syndrome manifestations such as obesity, hypercholesterolemia and insulin resistance. Thus, we studied the effects of TR activation also using an agonist from the GC series, the GC-24 in male Wistar rats treated with high fat diet and submitted to daily T3 injections, corresponding to 10x physiological dose (30g/g B.W. /day) or equimolar doses of GC-24 (17g/g P.C. /day). Our study has shown that GC-24 prevented some of the metabolic abnormalities typical of metabolic syndrome such as increase in fat mass, glucose intolerance and hypertriglyceridemia and partially corrected other ones like hypercholesterolemia, the increase in hepatic cholesterol and IL-6 levels. These findings suggest that TR has an important role in the mediating of T3 effects and should have important repercussions in the potential use of selective agonists to TR as cholesterol lowering agents.