Made available in DSpace on 2014-06-12T18:05:27Z (GMT). No. of bitstreams: 3 arquivo6828_1.pdf: 10337294 bytes, checksum: ddefad5c7b1b4da71cce270ec8766b58 (MD5) arquivo6828_2.pdf: 8766012 bytes, checksum: 4909630ae3a77988e329d99e6c48bd11 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / No presente estudo sobre as seqüências devoniana e eocarbonífera aflorantes da Bacia do Parnaíba, como subsídio análogo para o entendimento de possíveis rochas-reservatório de hidrocarbonetos, foram estudados dez afloramentos localizados na região central do Estado do Piauí, geologicamente inseridos na borda sudeste da Bacia do Parnaíba. Três afloramentos mostram estratos silurianos do Grupo Serra Grande (Ipú 1, Jaicós 1 e 3) e os demais exibem camadas do devoniano ao eocarboníferas do Grupo Canindé (Itaim/ Pimenteiras 1 e 2, Cabeças 1 e 2, Poti 1, 2 e 3). As seqüências sedimentares aflorantes confirmam a existência de dois ciclos sedimentares distintos ocorridos na Bacia, comandados por variações de níveis eustáticos de um mar interior: uma seqüência devoniana e uma seqüência devoniano-eocarbonífera. A seqüência devoniana está representada pela Formação Cabeças, depositada em ambiente transicional de frente deltaica proximal, dominado por fácies canalizadas e sigmoidais. A seqüência devonianoeocarbonífera compõe uma mesma sucessão deposicional de plataforma marinha rasa flúvio-deltaica, onde as fácies mais proximais pertencem à Formação Poti e, as mais distais, à Formação Longá. A Formação Poti foi depositada sob sistema fluvial meandrante em extensa planície de inundação com certa influência marinha e de tempestades. Oito fácies sedimentares foram identificadas: conglomerados suportados por clastos (Gcm), arenitos com estratificação cruzada de baixo ângulo (Sl), arenitos com estratificação cruzada planar (Sp), arenitos com estratificação cruzada acanalada/festonada (St), arenitos com marcas de ondas ou hummocky (Sr), arenitos com estratificação planoparalela ou climbing ripples (Sh) e siltitos a arenitos muito finos estratificados e com acamamento ondulado (Fl). A Formação Ipú, visualizada no afloramento IP-1, apresenta quatro fácies de uma fase eminentemente clástica de barras longitudinais de leitos fluviais entrelaçados de um fandelta submerso. A Formação Jaicós, com grande continuidade lateral e geometria geralmente tabular, foi analisada em dois afloramento (JC-1e JC-2), mostrando quatro diferentes fácies de um canal fluvial primário de baixa energia com migração de barras longitudinais truncadas por canais rasos. As formações Itaim-Pimenteiras apresentam cinco fácies areníticas: no afloramento ITP-1 sugerem uma deposição em frente deltaica de retrogradante a progradante de alta energia, e no afloramento ITP-2, com a maior variedade faciológica na seqüência do Grupo Canindé, uma deposição estuarina de regiões costeiras com interferência de correntes de baixa energia. A Formação Cabeças, analisada em doisafloramentos de ampla continuidade lateral (CAB-1 e CAB-2), mostrou três fácies arenosas atribuídas à deposição em planície deltaica com canais distributários ativos, em barras de embocadura e com lobos migrando em direção ao centro da bacia. E a seqüência regressiva entre as formações Longá e Poti foi avaliada em três extensos afloramentos PT-1, PT-2 e PT-3, revelando quatro fácies relacionadas a um ambiente fluvial meandrante com acreção lateral de barras, e periódicas variações da velocidade de correntes. Três tipos principais de sistemas deposicionais foram identificados por: depósitos plataformais constituídos por pelitos laminados e arenitos finos com estratificação cruzada hummocky e plano-paralela (em todas as unidades estratigráficas); depósitos litorâneos de arenitos finos a médios com estratificação cruzada sigmoidal, ritmitos relacionados a planícies de maré, arenitos bioturbados e siltitos com laminação plano-paralela (formações Itaim, Cabeças e Poti); e depósitos fluviais principalmente do tipo anastomosado compostos por arenitos grossos a conglomeráticos com estratificação cruzada acanalada de barras e dunas em sistema sub-aquoso entrelaçado (formações Jaicós e Poti). A correlação de afloramentos com perfis de RG possibilitou a identificação de 52 marcos elétricos ou estratigráficos, definindo-se também três seqüências deposicionais (da base para o topo): devoniana (do marco Jaic até o M200), devoniano-eocarbonífera (do marco M200 até abaixo do M015), e eocarbonífera (do marco M015 até o M010). A seqüência devoniana mostra um intervalo transgressivo, correspondendo à Formação Itaim e parte da Formação Pimenteiras, e um intervalo regressivo, correspondente às formações Pimenteiras e Cabeças. É possível individualizar conjuntos de parasseqüências que correspondem a uma seqüência vertical de fácies tempestíticas do tipo shoaling upward, sendo frequentemente recobertas por um folhelho radioativo correspondente à superfície de inundação da parasseqüência. A seqüência devoniano-eocarbonífera apresenta um intervalo transgressivo corresponde à metade inferior da Formação Longá e é formado por duas parasseqüências que representam sistemas deposicionais de plataformas dominadas por tempestades. O intervalo regressivo corresponde à Formação Poti, onde são individualizados dois conjuntos de parasseqüências. Uma simulação numérica sintética dos dados adquiridos no presente estudo demonstra que a análise faciológica detalhada de afloramentos pode oferecer subsídios bastante interessantes na investigação de reservatórios análogos de hidrocarbonetos

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:05:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6868_1.pdf: 4046605 bytes, checksum: 0642fc9a78d924bb15b40128cd23b56a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Na avaliação de reservatórios, o estudo de análogos é uma técnica bastante aplicada, sendo de fundamental importância na compreensão do comportamento destes e, por conseguinte, na minimização de riscos que envolvem a exploração e produção de hidrocarbonetos. Esta pesquisa, desenvolvida em três afloramentos da Formação Maceió, Bacia de Alagoas, objetivou descrever detalhadamente e interpretar os depósitos sedimentares selecionados, no que se refere à sua arquitetura deposicional e arcabouço interno, com o intuito de gerar modelos geológicos e matemáticos que definam os caminhos preferenciais de percolação dos fluidos. Os métodos empregados na caracterização dos análogos foram: o reconhecimento das unidades, com base nas associações genéticas de fácies e sistemas deposicionais; análise da geometria e orientação das unidades de fácies, a partir de fotomosaicos, e arquitetura deposicional 2D; e identificação, classificação e interpretação de heterogeneidades em diferentes escalas, incluindo textura, porosidade, estrutura sedimentar, geometria externa, descontinuidade interna e conectividade. No afloramento de Morros de Camaragibe, todas as fácies estão geneticamente associadas a fluxos subaquosos gravitacionais, enquanto nos afloramentos de Japaratinga e Barreiras do Boqueirão dominam os fluxos gravitacionais e tracionais, constituindo depósitos de sistemas turbidítico e fandeltaico, respectivamente. Os elementos arquiteturais relacionados ao sistema turbidítico compreendem lobos proximal, intermediário e distal, enquanto que no sistema fandeltaico eles são representados por canais distributários (planície deltaica), barra de foz de distributário e lobos e franjas de lobo (frente deltaica). Análises petrográficas realizadas nas principais fácies areníticas revelaram resultados surpreendentemente elevados no conteúdo de material argiloso, em muitos casos, como alteração degrãos de feldspato. O sistema de fandelta mostra, localmente, cimentos de calcita e caulinita. A dissolução de calcita pode ser responsável pelo aumento de porosidade interpartícula e intrapartícula, e de microporosidade. A porosidade pode alcançar valores de 20% em arenitos fandeltaicos, enquanto apenas 5% foi observado nos arenitos turbidíticos. A análise das heterogeneidades foi detalhada no afloramento de Barreiras do Boqueirão, tendo sido discutida em três níveis hierárquicos, da macro até a microescala, o que permitiu o desenvolvimento de uma série de simulações numéricas de fluxo, na tentativa de fornecer informações mais seguras e úteis em avaliações de subsuperfície. Estes modelos podem ser utilizados como análogos aos reservatórios da própria Formação Maceió, como os do Campo de Tabuleiro dos Martins, e a outros depósitos de riftes lacustres que apresentem características genéticas semelhantes

Cinco décadas de descubrimientos de agentes antineoplásicos han generado una interesante batería de agentes quimioterapéuticos; sin embargo, aunque resultan útiles, se requieren agentes más efectivos ya que estos compuestos tienen poco impacto en las tasas de supervivencia o en la calidad de vida del paciente, especialmente en algunos tipos de cáncer, tales como el Carcinoma Celular Escamoso de Cabeza y Cuello (CCECC) y el Glioblastoma Multiforme (GBM). El presente trabajo de tesis describe resultados que demuestran la potencialidad terapéutica de dos productos sintéticos (análogos del calcitriol) y un compuesto natural (extracto triterpénico de las esporas de Ganoderma lucidum) como agentes terapéuticos en estos dos tipos de cáncer. El calcitriol (1α, 25(OH)2-vitamina D3) es esencial para el mantenimiento de la salud debido a su participación en un crisol de procesos fisiológicos como el control del metabolismo fosfo-cálcico, el crecimiento celular y el sistema inmune. Este compuesto, además, posee potenciales propiedades preventivas y terapéuticas contra diversas enfermedades hiperproliferativas como el cáncer, pero debido a la hipercalcemia que produce al seguir la posología terapéutica, se ve limitado su empleo como agente antitumoral. Por dichos motivos, se sintetizan análogos del calcitriol con el fin de encontrar alguno/s que presenten efectos antitumorales pero que carezcan de los efectos calcemiantes. Nuestro laboratorio, en conjunto con un grupo de investigación de Química Orgánica de la Universidad de Vigo, diseñamos y sintetizamos análogos del calcitriol que contienen un grupo oxolano o un grupo amida en la cadena lateral con el fin de estudiar su potencialidad terapéutica en cáncer. Como parte de este trabajo de tesis evaluamos si estos análogos podían ser efectivos como agentes antitumorales en CCECC y GBM. Por otra parte, la metodología más empleada en la búsqueda de nuevos principios activos naturales es la bioprospección, que incrementa en diez veces la probabilidad de éxito. En la actualidad, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de USA está intensificando la búsqueda de metabolitos provenientes de la naturaleza para el descubrimiento de nuevas drogas debido a la gran variedad de compuestos que se encuentran en los productos naturales. Ganoderma lucidum es un reconocido hongo comestible y medicinal, empleado por más de dos mil años por la medicina tradicional China, India y Japonesa. Dentro de los efectos farmacológicos se documentaron sus propiedades antitumorales y contiene más de 400 compuestos bioactivos, entre ellos los triterpenoides (la actividad antitumoral se le atribuye a ellos), polisacáridos, nucleótidos y esteroles. También, como parte de este trabajo de tesis comenzamos a evaluar la actividad antitumoral, para el CCECC y los GBM, del extracto triterpénico de las esporas de este hongo producidos por el Laboratorio de Hongos Comestibles y Medicinales, CERZOS-CCT-Bahía Blanca-CONICET. / Five decades of research of anticancer agents have generated an interesting battery of chemotherapeutic agents; however, even though it is useful, more effective agents are needed since these have little impact in survival rates or in the patient‟s life quality, particularly in certain kinds of cancer, such as head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and glioblastoma multiforme (GBM). This thesis describes results that demonstrate the therapeutic feasibility of two synthetic products (analogues of calcitriol), and a natural compound (extract triterpene Ganoderma lucidum spores) as therapeutics agents in these two kind of cancer. Calcitriol (1α, 25(OH)2-vitamin D3) is essential for the maintenance of health due to its participation in a crucible of physiological processes such as the control of phospho-calcic metabolism, cell growth and immune system. Moreover, this compound has potential preventive and therapeutic properties against various hyper proliferative diseases such as cancer, but due to the hypercalcemia that causes the therapeutic dosage, its use as antitumoral agent is limited. For these reasons, analogues of calcitrol were synthesized to evaluate if any of them shows antitumor effects but lacking calcemiantes effects. Our lab together with a research group Organic Chemistry at the University of Vigo designed and synthesized analogues of calcitriol that contain an oxolane or amide group in the side chain with the goal of studying its therapeutic potentiality in cancer. In this thesis we evaluate if these new analogues can be effective as antitumoral agents in CCECC and GBM. Furthermore, the most used methodology in the search of new natural assets is bioprospecting, increasing tenfold the chances of success. At present, the National Cancer Institute (NCI) of USA is putting emphasis on the search of metabolites from nature for drug discovery because of the wide variety of compounds found in nature. Ganoderma lucidum is a recognized edible and medicinal mushroom used for over two thousand years by traditional Chinese, Indian and Japanese medicine. Among the pharmacological effects, its anti-tumor properties were documented and contains over 400 bioactive compounds among them triterpenoids (antitumor activity is ascribed to them), polysaccharides, nucleotides and sterols. In this thesis we also evaluate the antitumoral activity on CCECC and GBM of triterpene extract spores of this fungus produced by the Laboratory of Edible and Medicinal Mushrooms, CERZOS-CCT-CONICET-Bahia Blanca.

Esse trabalho é sobre a agregação da droga leishmanicida miltefosina e um análogo fluorescente e sua interação com vesículas fosfolipídicas. A leishmaniose é uma doença tropical causada por diferentes espécies do gênero Leishmania que atinge boa parte do mundo e, nas duas últimas décadas, sua manifestação visceral reapareceu de forma preocupante, uma vez que sua letalidade vem aumentando de forma gradativa. Vários medicamentos estão sendo testados, incluindo o análogo lipídico sintético hexadecilfosfocolina (miltefosina), que é um agente antitumoral e antileishmania administrado oralmente que age nas membranas celulares e pode induzir apoptose. O primeiro local de interação dos análogos de fosfolipídios é a membrana celular e eles apresentam atividade citotóxica não específica em concentrações acima da sua concentração micelar crítica, sendo importante o conhecimento de suas propriedades de agregação em meio aquoso e sua forma de interação com outros agregados presentes no meio. Além disso, derivados fluorescentes da miltefosina permitem o uso de técnicas de fluorescência para a caracterização de sua atividade leishmanicida. Neste trabalho examinamos propriedades de agregação da miltefosina (MT) e de seu análogo fluorescente MT-BODIPY em meio aquoso, utilizando técnicas baseadas em medidas de tensão superficial e de espectroscopia de fluorescência, tanto estática como com resolução temporal. Os resultados de cmc da miltefosina, a 25oC utilizando diferentes métodos, foram 60M em meio aquoso puro (água Milli-Q), 50M em tampão fosfato 10mM (pH 7,4), e 35M em tampão fosfato com NaCl 150mM. Através do estudo de vários parâmetros de fluorescência, verificamos que para a MT-BODIPY, um limite superior para sua cmc é de 10M. Utilizando a sonda fluorescente amino-hexadecil-benzamida (Ahba) estudamos a interação entre a miltefosina e vesículas fosfolipídicas de DMPC e DPPC, analisando os espectros de absorção e emissão fluorescente, a anisotropia estática e os decaimentos da intensidade fluorescente e da anisotropia. O conjunto de resultados mostrou que os efeitos do acréscimo de miltefosina às vesículas, no intervalo de razões molares entre 1:100 e 5:100, não são monitorados pela sonda Ahba, uma sonda localizada na região das cabeças polares. Por outro lado, a análise da fluorescência intrínseca da MT-BODIPY mostrou que seu acréscimo, no mesmo intervalo de razões molares, promove desorganização da bicamada lipídica. Como nesse caso o grupo fluorescente localiza-se no final da cadeia alifática, concluimos que os maiores efeitos da miltefosina sobre as bicamadas ocorrem na região interna das cadeias apolares. / This work is about the aggregation of the leishmanicidal drug miltefosine and a fluorescent analogue and their interaction with phospholipid vesicles. Leishmaniasis is a complex of tropical diseases caused by different species of the genus Leishmania which reaches almost the whole world, including Brazil, and, on the last decades, its visceral form reappeared with hundreds of million people at risk of infection, and the mortality rate increases every year. Several drugs have been used to treat the disease, and miltefosine, a synthetic phospholipid analogue, has been tested and it is already used in some countries. This drug has a confirmed antitumor and orally antileishmanial action on the cell membranes, which is the first local of interaction of a phospholipid analogue. The cytotoxic activity is not specific on concentrations above its critical micelle concentration (cmc), and the knowledge of the aggregation properties of the drug in aqueous medium becomes important, as well as its interaction with other aggregates presents in the environment. Fluorescent analogues of miltefosine allow the use of fluorescent techniques to characterize the antileishmanial activity of miltefosine. In this work we have investigated the aggregation properties of the drug miltefosine (MT), and the fluorescent analogue MT-BODIPY in aqueous medium, by using techniques of surface tension measurements and both, steady-state and time-resolved fluorescence spectroscopy. The values of miltefosine cmc at 25°C from different methods were about 60M in pure aqueous medium (Milli-Q water), 50M in phosphate buffer 10mM (pH 7,4), and 35M in phosphate buffer with the addition of NaCl 150mM. The fluorescent probe amino-hexadecyl-benzamide (Ahba) was used to study the interaction of miltefosine with phospholipid vesicles of DMPC and DPPC, from absorption and fluorescent emission spectra, steady-state anisotropy and fluorescence and anisotropy decays. The results have shown that the effects of miltefosine addition in the vesicles, with molar ratios between 1:100 and 5:100, are not monittored by the probe Ahba, which is located on the polar head groups region on the bilayer. On the other hand, analysing the intrinsic fluorescence of the analogue MT-BODIPY, we concluded that when the molecule is added, in the same molar ratio intervals, there is a disorder in the lipidic bilayer. The fluorescent group BODIPY is located on the aliphatic chain of MT, therefore, the more accentuated effects of miltefosine in the bilayers occur in the region of the apolar tails.

Anteriormente, foi identificada a atividade esquistossomicida da piplartina, um alcalóide-amida isolado em nossos estudos de bioprospecção em plantas da família Piperaceae. Neste trabalho, foi analisada a estrutura e as propriedades de uma série de análogos da piplartina para avaliar a relação estrutura-atividade. A atividade de análogos sintéticos da piplartina foi avaliada in vitro em vermes adultos de S. mansoni. Primeiro, os análogos foram testados a 50 e 100 μg/mL. Os compostos ativos foram selecionados para a determinação dos valores de IC50. Ao todo, 36 análogos com modificações em três regiões da piplartina foram avaliados. Todas as modificações tiveram uma influência negativa na atividade biológica; no entanto, uma seletividade específica entre os gêneros foi observada. Seis análogos tiveram os valores de IC50 determinados, variando entre 72,33 a 216,86 μM. As diferenças na atividade esquistossomicida entre a piplartina e seus análogos podem ser atribuídas a alterações na forma, equilíbrio hidrofílico-lipofílico e distribuição de carga eletrostática. / Previously, the schistosomicidal activity of piplartine, an alkaloid-amide isolated in our bioprospection studies with plants from Piperaceae species, was identified. In this work, we analyzed the structure and properties of a series of piplartine derivatives to propose a structure-activity relationship model. In vitro activity was evaluated in S. mansoni adult worms exposed in vitro to piplartine synthetic analogs. First, analogs were screened at 50 and 100 μg/mL. Active compounds were selected to the determination of IC50 values. A total of 36 synthetic piplartine analogs with modifications in three regions of the piplartine molecule were evaluated. All the modifications had a negative influence in the biological activity; nevertheless, a gender specific selectivity was observed. Of all the analogs, 6 had the IC50 values determined, ranging from 72.33 a 216.86 μM. Differences in the schistosomicidal activity between piplartine and its analogs could be attributed to changes in shape, hydrophilic-lipophilic equilibrium and electrostatic charge distribution.

O hormônio tireoideano (T3) desempenha papel importante no desenvolvimento, no crescimento e no metabolismo celular. Um dos seus principais efeitos é a ativação do metabolismo basal, contribuindo de forma importante com a regulação do peso corporal, enquanto diminui os níveis plasmáticos de triglicérides e colesterol. A ativação seletiva do receptor <font face=\"Symbol\">&#946 para o hormônio tireoideano (TR) por meio de agonistas seletivos reduziu níveis séricos de colesterol além de aumentar o metabolismo sem causar efeitos indesejáveis sobre o coração, osso ou músculo esquelético. Estes dados sugerem que estes agonistas poderiam ser úteis no tratamento das manifestações da síndrome metabólica tais como obesidade, hipercolesterolemia e resistência à insulina. Dessa forma, estudamos os efeitos da ativação do TR usando um agonista também da série GC, o GC-24, em ratos machos Wistar tratados com dieta rica em gordura e submetidos a injeções diárias de T3 correspondente a 10x a dose fisiológica (30g/g P.C./dia) ou GC-24 em dose equimolar (17g/g P.C./dia). Nosso estudo mostrou que o GC-24 preveniu algumas alterações metabólicas típicas da síndrome metabólica, tais como o aumento da massa gorda, intolerância à glicose e hipertrigliceridemia e corrigiu parcialmente outras como a hipercolesterolemia, o aumento do conteúdo de colesterol hepático e IL-6. Estes achados sugerem um papel importante do TR na mediação dos efeitos do T3 e devem ter repercussão importante na utilização potencial de agonistas seletivos ao TR<font face=\"Symbol\">&#946 como agentes hipocolesterolemiantes / Thyroid hormone (T3) plays an important role in the development, growth and cell metabolism. One of its main effects is to activate the basal metabolic rate significantly contributing to the regulation of body weight, while decreasing serum triglycerides and cholesterol levels. Thyroid hormone receptor selective activation through selective agonists reduced serum cholesterol levels besides increasing metabolic rate without causing undesirable side effects on the heart, bone or skeletal muscle. These data suggest that these agonists could be useful in the treatment of metabolic syndrome manifestations such as obesity, hypercholesterolemia and insulin resistance. Thus, we studied the effects of TR activation also using an agonist from the GC series, the GC-24 in male Wistar rats treated with high fat diet and submitted to daily T3 injections, corresponding to 10x physiological dose (30g/g B.W. /day) or equimolar doses of GC-24 (17g/g P.C. /day). Our study has shown that GC-24 prevented some of the metabolic abnormalities typical of metabolic syndrome such as increase in fat mass, glucose intolerance and hypertriglyceridemia and partially corrected other ones like hypercholesterolemia, the increase in hepatic cholesterol and IL-6 levels. These findings suggest that TR has an important role in the mediating of T3 effects and should have important repercussions in the potential use of selective agonists to TR as cholesterol lowering agents.

Diversas classes de compostos orgânicos de telúrio foram exploradas neste trabalho. Inicialmente foi estudada a transmetalação entre teluretos alílicos e dibutil cianocupratos de lítio de ordem superior, levando aos respectivos cianocupratos alílicos de lítio. Estes, por sua vez, foram acoplados com triflatos vinílicos, importantes intermediários sintéticos preparados previamente a partir de teluretos vinílicos, levando a sistemas altamente insaturados em ótimos rendimentos (Esquema 1). (Ver no arquivo em PDF) Em seguida, foi explorada a reatividade de teluretos aromáticos frente a reagentes organometálicos. Cianocupratos arílicos, gerados a partir da transmetalação entre teluretos aromáticos com cianocupratos de lítio de ordem superior, foram adicionados a cetonas &#945;,&#946; -insaturadas, levando aos produtos de adição 1,4 em bons rendimentos (Esquema 2). (Ver no arquivo em PDF) Teluretos vinílicos funcionalizados de configuração Z também foram alvo de estudo visando a formação de ligação carbono-carbono. Reações de substituição entre estes teluretos e cianocupratos de lítio de ordem inferior levaram a cetonas e ésteres &#945;,&#946;- insaturados com estereoquímica defInida em ótimos rendimentos (Esquema 3). (Ver no arquivo em PDF) De agosto/20OJ a março/2004, a aluna realizou um estágio sanduíche na University of California, Santa Barbara, sob a orientação do Prof. Bruce H. Lipshutz, onde realizou estudos sobre a ciclização de Bergman, visando a síntese do fragmentobiarílico A-B da vancornicina. Diversas condições para a ciclização foram estudadas com um composto modelo (Esquema 4) (Ver no arquivo em PDF) e parte da síntese total do fragmento da vancomlcma, onde a ciclização seria a etapa-chave, foi realizada com sucesso (Esquema 5). (Ver no arquivo em PDF) / Several classes of organotellurium compounds were explored in this work. First, transmetallation reaction between allylic tellurides and higher order dilithium dibutyl cyanocuprates was carried out, leading to the corresponding allylic cyanocuprates. Then these reagents performed cross-coupling reactions with vinylic triflates, important synthetic intermediates prepared previously from vinylic tellurides, affording highly unsaturated systems in high yields (Scheme 1). (See in file PDF) Next, the reactivity of aryl tellurides was explored with some organometallic reagents. Aryl cyanocuprates, generated by transmetallation reaction between aryl tellurides and higher order lithium cyanocuprates, were reacted with &#945;,&$946;-unsaturated ketones, yielding 1,4-addition products (Scheme 2). (See in file PDF) Functionalized Z-vinylic tellurides were also investigated in reactions aiming carbon-carbon bond formation. Substitution reactions of these tellurides with lower order lithium cyanocuprates gave &#945;,&#946;-unsaturated ketones and esters with defined stereochemistry in good yields (Scheme 3). From Aug/03 to Mar/04, the student worked in the University of California, Santa Barbara, under the supervision of Prof. Bruce H. Lipshutz, where studies concerning the Bergman cyclization were performed, aiming the synthesis of the vancomycin A-B biaryl fragment. Several conditions for this cyclization were investigated using a model compound (Scheme 4) (See in file PDF) and part of the total synthesis of the vancomycin fragment, in which the Bergman cyclization would be the key-step, was accomplished (Scheme 5). (See in file PDF)

Este projeto tem como objetivo a derivatização de celulose sob condições homogêneas de reação, através de um método simples, reprodutível e eficiente nas três etapas do processo (ativação-dissoluçãoderivatização). O sistema de solvente DMAC/LiCI, utilizado na presente Dissertação, tem estado em crescente desenvolvimento nos últimos anos. Vários mecanismos têm sido propostos para uma dissolução rápida, com mínimo de formação de agregados e baixa degradação da cadeia de celulose. Foram utilizados nesse trabalho as celuloses Avicel PH 101 (DP = 150), eucalipto (DP = 685) e linter de algodão (DP= 850). Foi estudado o intumescimento (swelling) da celulose por uma série de solventes (próticos e apróticos) e misturas binárias, já que esta etapa é responsável pela degradação da estrutura fíbrilar por inchamento da fibra, e inserção de moléculas de solvente entre as cadeias, quebrando as ligações de H intermoleculares (etapa de ativação da celulose). O intumescimento determinado para solventes puros foi correlacionado com algumas propriedades dos solventes, incluindo seu volume molar, acidez, basicidade, polaridade/polarizabilidade e polaridade empírica, Vm, &#945;; &#946;; &#960;*; e ET(30), respectivamente. Os resultados mostraram que: &#945; ou &#946;, Vm e &#960;*; influenciam o intumescimento para os solventes próticos; Vm e &#960;*; tem maior importância para os solventes apróticos; o DMSO é o solvente de maior poder de intumescimento. O último dado foi utilizado para modificar um método anteriormente desenvolvido, onde a celulose é dissolvida em LiCI/DMAC após uma etapa de ativação térmica, sob pressão reduzida. O método novo envolve pré-tratamento da celulose com DMSO, antes da sua dissolução no referido sistema de solvente. Este método, simples e eficaz, resultou em menor degradação da celulose, comprovada pela cor da solução (clara e límpida) e pela determinação do DP dos acetatos obtidos. Outro ponto positivo foi à dissolução do linter de algodão sem a necessidade de mercerização prévia. As relações Anidrido Acético/UAG na síntese de triacetatos de celulose foram 3, 3, 3,75 e 4,5 para as celulose Avicel PH 101, Eucalipto mercerizado, eucalipto e algodão respectivamente. O grau de acetilação foi determinado por RMN de 13C, indicando a seguinte ordem de reatividade: C6 > C2 > C3. / The objective of this work is the derivatization of cellulose, under homogeneous reaction conditions, bya simple, reproductive and efficient method, in the three steps of the process (activation-dissolution- derivatization). Previously, extensive work has been carried out on the solvent system studied in this work, DMAC/LiCl. Different mechanisms have been proposed to a fast dissolution with minimum aggregates formation and low degradation of cellulose chain. The following celluloses were used in this work: Avicel PH 101 (DP = 150), eucalyptus (DP = 685) and cotton linter (DP= 850). Cellulose swelling was studied in different solvents (protics and aprotics). This step is responsible for two phenomena: (i) fiber structure degradation through fiber swelling; and (ii) insertion of solvent molecules among the chains breaking intermolecular H-bonding (cellulose activation step). The determined swelling was correlated with some solvent properties as molar volume, acidity, basicidity, polarity/polarizability and empirical polarity, Vm, &#945;; &#946;; &#960;*; and ET(30), respectively. The results showed that &#945; or &#946;, Vm and &#960;* influence swelling in protic solvents; Vm and &#960;* are important in aprotic solvents; and DMSO has the strongest swelling power. The last information was used to change a method developed before, where cellulose is dissolved in LiCI/DMAC after a thermal activation step under reduced pressure. The newmethod involves cellulose pre-treatment with DMSO, before the dissolution in the above-cited solvent system. This simple and efficient method resulted in smaller cellulose degradation verified by: (i) the color of the solution (clear and limpid) and (ii) the determination of PD of the obtained acetates. Another advantage of this method is the dissolution of cotton linter without previous mercerization. The relationship acetic anhydride/UAG found in the synthesis of cellulose triacetates were 3, 3, 3,75 e 4,5 for Avicel PH 101, mercerized eucalyptus, eucalyptus and cotton, respectively. Acetylation degree was determined by 13C NMR, the following reactivity order was observed C6 > C2 > C3.

Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ?-helices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande numero de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de Bradicinina de tipo 2 (B2) é o principal mediador do sistema Calicreina-Cinina e é classicamente ativado pelo nonapeptídeo Bradicinina (BK). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de ?-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês \"biased agonism\"). Neste trabalho estão sendo desenhados e sintetizados uma serie de análogos com o objetivo de produzir novos ligantes com distintas propriedades bioquímicas e farmacológicas. Alguns destes análogos já sintetizados apresentaram características interessantes nos perfis de ativação. Estes análogos devem ser utilizados como modelos para a síntese e caracterização de novas gerações de análogos com potenciais propriedades de agonismo tendencioso. Nos acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimentos de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização especifica / G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by bearing seven transmembrane ?-helices, and are therefore also known as 7TM receptors. This receptor superfamily mediates a large number of physiological processes and is subject to approximately 40% of all drugs on the market. The type 2 Bradykinin receptor (B2) is the primary mediator of the Kallikrein-Kinin System and is classically activated by the nonapeptide Bradykinin (BK). Recent studies have described different GPCRs agonists which can selectively activate (or at least preferably) dependent signaling pathways of G protein or ?-arrestin coupling, this phenomenon is called biased agonism. This work are based in design and synthesize a series of analogs with the goal of producing new ligands with different biochemical and pharmacological properties. Some of these synthesized analogs have presented interesting characteristics in activation profiles. These analogs should be used as templates for the synthesis and characterization of novel analogs with properties of biased agonism. We believe that the design of novel agonists can lead to development of a new generation of drugs, not only selective for activation of a receptor subtype but also a specific signaling pathway

Melanoma é o câncer mais agressivo e a mutação BRAF V600E é a mais frequente entre os pacientes. O vemurafenibe foi o primeiro inibidor específico desta mutação aprovado pela Food and Drug Administration. Entretanto, após cerca de seis meses há recidiva e superar os mecanismos de resistência responsáveis por este fenômeno ainda é um desafio. A curcumina é um tumérico com características antitumorais e anti-inflamatórias, entretanto sua baixa biodisponibilidade e estabilidade limitam seu uso e por isso impulsionaram a busca por análogos capazes de serem eficientes e comercializados. O DM-1, é um análogo monocetônico que apresentou efeitos antiumorais in vitro e in vivo em estudos anteriores. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos citotóxicos do DM-1 em células de melanoma sensíveis (naive) e resistentes ao vemurafenibe, bem como na modulação de metaloproteinases. As células de melanoma foram tratadas com diferentes concentrações de DM-1, e este composto foi citotóxico para linhagens sensíveis e resistentes ao vemurafenibe, além de induzir parada de ciclo celular em G1/G0 e diminuir o número de colônias, entretanto ele não foi seletivo em ensaios de citotoxicidade realizados com melanócitos e fibroblastos. O tratamento dessas células em doses subtóxicas resultou na modulação de metaloproteinases importantes no processo de invasão celular. O DM-1 reduziu as concentrações das metaloproteinases -1, -2 e -9 (MMP-1, -2 e -9) em um ensaio de quantificação de MMPs e a atividade das MMP-2 e -9 em um ensaio de zimografia de maneira célula dependente. As modulações negativas do inibidor de MMP TIMP-2 e MMP-14 para SKMEL-28 naive foram associadas a diminuição das atividades de MMP-2 e -9, enquanto que as modulações positivas para SKMEL-19 naive foram relacionadas ao aumento de MMP-2. Este composto ainda inibiu a migração das células e a formação de tubos por células endoteliais. / Malignant melanoma is the most aggressive cancer and the BRAF V600E mutation is the most frequent among patients. Vemurafenib was the first specific inhibitor for this mutation approved by Food and Drug Administration. Therefore around six months later there is relapse and overcoming it is still a challenge. Curcumin is a turmeric and it has been deeply researched because of its anti-inflammatory and antitumoral effects. However the low stability limits its use, therefore, encouraged the investigation of analogues capable to be efficient and commercialized. DM-1 is a monoketone curcumin analog and it showed antitumoral effects in vitro and in vivo in previous studies The aim of this project was to evaluate the cytotoxical effects of DM-1 for vemurafenib responsive (naïve) and resistant melanoma cells, as well as metalloproteinases modulation. Melanoma cells were treated with different DM-1 concentrations, and this compound was cytotoxic for responsive and resistant cell lines, besides inducing G1/G0 cell cycle arrest and reducing the number of colonies, nonetheless it was not selective in assays performed with melanocytes and fibroblasts. Subtoxic treatment of those cells modulated important MMPs in the cell invasion process. DM-1 reduced metalloproteinases -1, -2 and -9 (MMP-1,-2 and -9) in a quantification assay, and MMP-2 and -9 activities by zymography in a cell-dependent way. Negative modulations of MMP inhibitor TIMP-2 and MMP-14 for SKMEL-28 naïve were associated with MMP-2 and -9 reduced activities, whereas positive modulations for SKMEL-19 naïve were correlated to MMP-2 increase. Furthermore, this compound reduced migration of those cells and endothelial cell tube formation.