Diverses lésions ostéochondrales peuvent affecter les articulations des jeunes chevaux et réduire leurs futures performances en course. L’objectif de cette thèse est d’identifier les régions du génome, appelées locus à caractère quantitatif (QTL), associées avec des caractères mesurant l’ostéochondrose (OC) enregistrés dans le programme GENEQUIN sur une population de Trotteurs Français. Le génotypage a été réalisé à l’aide de la puce SNP Illumina BeadChip EquineSNP50, qui est dense et permet d’exploiter le déséquilibre de liaison par des analyses d’association. Ces analyses sont sujettes à certains problèmes en présence d’une structure familiale des données. Dans la première partie de la thèse, une comparaison de la puissance et de la robustesse d’un choix restreint de méthodes d’analyses est effectuée. L’originalité de ce travail réside dans la dérivation algébrique des moments des distributions des statistiques de test comparées, donnant ainsi plus de généralité à nos résultats et permettant une meilleure compréhension des différences. Les résultats peuvent notamment servir à l’optimisation du dispositif expérimental. La deuxième partie est consacrée à la cartographie des régions QTL des caractères mesurant l’OC en différents sites articulaires dans une population de 583 Trotteurs Français. Cette étude a permis de mettre en évidence plusieurs régions QTL d’effets moyens et faibles à un niveau significatif mais pas hautement significatif. Nous montrons que l’OC est un caractère polygénique et qu’aucun QTL, ayant un effet à la fois sur l’OC du jarret et l’OC du boulet, n’est détectable dans ce protocole QTL, ce qui infirme l’hypothèse simple d’une cause génétique commune de la sensibilité à cette maladie sur les différents sites anatomiques. Suite à ces travaux, l’identification des gènes candidats et des mutations causales devrait clarifier la physiopathologie moléculaire de l’OC et ainsi permettre de développer des stratégies efficaces pour l’évaluation des risques. Pendant ce temps, les marqueurs peuvent être utilisés dans un contexte de sélection assistée par marqueurs afin d’améliorer la santé et le bien-être du cheval. / Osteochondral lesions are commonly observed in young horses and may be responsible for reduced performances in racing. The purpose of the PhD thesis was to identify genome regions, called quantitative trait loci (QTL), associated with various traits measuring osteochondrosis (OC) and recorded in the GENEQUIN program in a population of French Trotters horses. Genotyping was performed using the EquineSNP50 Illumina high density chip, which allows to exploit the linkage disequilibrium with genome-wide association studies. These analyses are subject to several problems in presence of family structure. We hence first proposed a comparison of power and robustness of a limited choice of models for this type of analysis. The originality of this work lies in the algebraic derivation of the distribution moments of the test statistics compared, making the outcome of this comparison more general and allowing a better understanding of differences. The results can be used to establish an experimental design. The second part was devoted to the QTL fine mapping of traits that measure OC in different joint sites. This study highlighted several significant QTL with low and medium effects but none of them were highly significant. We showed that OC is a polygenic trait and we were not able to identify QTL affecting both OC on the hock and the fetlock, rejecting the hypothesis of a single genetic determinism of susceptibility to this desease accross anatomical sites. Further studies will now focus on the identification of candidate genes and screening for mutation in an attempt to clarify the molecular physiopathology of OC and develop efficient strategies for risk assessment. Meanwhile, markers could be used in a marker-assisted selection context to improve horse health and welfare.

Parmi les Prunus, genre botanique d’intérêt économique important, l’abricotier (Prunusarmeniaca L.) est une culture emblématique du Bassin Méditerranéen. Il y est soumis à des contraintes biotiques importantes, parmi lesquelles le dépérissement bactérien, causé par Pseudomonas syringae (Psy), peut mener à des phénomènes de mortalité en verger au niveau des régions à hivers froids et humides. La mise en évidence de différences variétales en verger offre potentiellement des perspectives de contrôle de la maladie à travers le levier génétique. Aussi, ce travail de thèse avait pour principaux objectifs (i) d’identifier chez la plante des régions génomiques liées à la résistance partielle à la bactérie et (ii) d’étudier un plan factoriel d’interaction entre les diversités de la plante et de la bactérie (GxG) afin d’apprécier la généricité de la résistance et sa durabilité. Afin de répondre au premier objectif, deux approches complémentaires ont été mobilisées : une cartographie de QRLs (Quantitative Resistance Loci) sur quatre populations biparentales dont trois sont issues du croisement avec un géniteur commun ainsi qu’une analyse d’association sur une core-collection. Les données phénotypiques mobilisées correspondent à des symptômes issus d’inoculations contrôlées ainsi que des notes de mortalité obtenues suite à infection naturelle en verger. Ces deux approches (analyse de liaison et d’association) ont permis de mettre en évidence 22 QRLs de résistance, parmi lesquels seuls 2 QRLs sur les chromosomes 6 et 7 colocalisent entre les deux approches. Deux régions majeures détectées en étude d’association sur les chromosomes 5 et 6 se sont révélées être en déséquilibre de liaison et contrôlent près de 26 et 43% de la variation des symptômes. Deux mécanismes complémentaires reposant sur le blocage de l’infection de Psy et sur la limitation de la progression locale de la bactérie dans les tissus ont été mis en évidence à travers la détection de QRLs sur les chromosomes 3, 6, 8 d’une part et 1,4et 6 d’autre part. Le second objectif a été abordé grâce à une étude d’un plan factoriel d’interaction entre 20 accessions d’abricotier et 9 souches de Psy, échantillonnées d’après la connaissance de l’épidémiologie de la maladie en verger. L’analyse statistique de ce dispositif mis en œuvre à la fois en verger et en laboratoire a démontré la prédominance de l’effet du facteur souche dans la variabilité des symptômes étudiés et la très faible importance du facteur d’interaction GxG, indiquant une potentielle généricité des facteurs de résistance et des perspectives favorables à leur durabilité en verger.Les résultats issus de cette thèse contribuent à offrir une meilleure compréhension des mécanismes de résistance partielle au dépérissement bactérien de l’abricotier et fournissent des marqueurs et haplotypes, potentiellement mobilisables dans le cadre de programmes d’innovation variétale. / Within the genus Prunus, that contains highly valuable species, apricot (Prunusarmeniaca L.) is an emblematic Mediterranean crop. But apricot cultivation is constrainedby many biotic stresses, among which bacterial canker caused by Pseudomonas syringae(Psy) is particularly severe and can lead to the death of the trees in regions with humidand cold winters. Differences of susceptibilities have been observed between cultivars inorchards and create opportunities for disease management through genetic improvement.This thesis aimed to (i) identify genetic determinants linked to partial resistance to thebacterium and to (ii) study a factorial interaction design between both diversities of theplant and the pathogen (GxG interaction) in order to assess resistance genericity anddurability. With regard to the first objective, two complementary approaches were used :QRL (Quantitative Resistance Loci) mapping over four biparental progenies, amongwhich three were obtained with a cross involving a common genitor, and a genome-wideassociation study on a core-collection. The phenotypic data mobilized in this work rely onsymptoms issued from controlled inoculations and on mortality notations followingnatural infections in the orchard. These approaches led to the detection of 22 QRLs amongwhich only 2 QRLs, located on chromosomes 6 and 7, co-localized between the twomethods. Two main regions detected in the association study, over the chromosomes 5and 6, appeared to be in linkage disequilibrium and controlled 26 and 43% of the variationof the symptoms. A complementarity between two mechanisms, one that involves blockingthe infection of Psy and the other that limits bacterial mobility in the tissues has beenrevealed through the detection of QRLs over chromosomes 3, 6, 8 for one mechanism and1,4, 6 for the other, respectively. The second objective was fulfilled with a study of afactorial interaction design between 20 apricot accessions and 9 Psy strains, which weresampled according to the previous knowledge of the disease epidemiology in the orchard.Statistical analyses of phenotypic data obtained both from the orchard and a laboratorytest showed a clear predominance of the strain effect on symptom variability and a weakimportance of the GxG interaction factor. This last result highlighted a potentialgenericity of the resistance factors and favorable perspectives of durability in the orchard.The results issued from this thesis contribute to a better understanding of the mechanismsunderlying partial resistance of apricot to bacterial canker. Moreover, it provide markersand haplotypes of interest which could be mobilized in breeding programs.

La sélection génomique substitue à la connaissance de la généalogie celle des séquences d’ADN et connait un succès spectaculaire dans la sélection des bovins laitiers. En équin, le gain de précision pour les valeurs génétiques en CSO a été estimé faible entre la généalogie et la génomique, éventuellement à cause des particularités des populations d’apprentissage et de validation. L’objectif est de définir pour les races équines les conditions d’efficacité et de fonctionnement de la sélection génomique. La partie théorique de la thèse a consisté en une méta-analyse afin de comprendre le lien entre précision théorique et observée en fonction des paramètres des populations. L’étude a montré l’importance du nombre efficace de marqueurs Me. Ce paramètre spécifique de la population, de la structure génomique et de la parenté doit être évalué, au même titre que l’héritabilité en génétique classique. D’un point de vue pratique, la 1ère voie d’amélioration était de rechercher des gènes à effet majeur sur l’aptitude au concours de saut d’obstacles (CSO) ou au concours complet. Aucun gène majeur n’a été localisé malgré des détections significatives. Le 2nd levier pour améliorer l’estimation des valeurs génétiques en CSO était d’utiliser le Single-Step, méthode qui combine l’information génomique des étalons génotypés et la généalogie de l’ensemble des chevaux non génotypés utilisés pour l’indexation. L’évaluation pour le CSO a donc été revisitée. Malgré le re-calcul de l’héritabilité et l’application des points sur toute la période, le gain en précision reste faible. La sélection génomique a également été testée sur des chevaux d’endurance, mais comme pour le CSO les précisions obtenues pour le moment ne sont pas assez élevées pour justifier une utilisation de la sélection génomique. Récemment, un gène majeur agissant sur l’aptitude à trotter (DMRT3) a été identifié. Malgré l’effet très négatif d’un allèle sur la qualification et les performances précoces, le Trotteur français (TF) est polymorphe pour le gène à cause d’un effet positif de ce même allèle sur les performances tardives. La sélection classique et la sélection génomique ont été comparées en incluant ou non dans le modèle un marqueur lié à DMRT3, nous permettant d’identifier la meilleure combinaison de modèle et de méthode à utiliser pour estimer les valeurs génétiques du TF. Enfin, le paramètre Me a été estimé dans les populations de chevaux utilisées au cours de la thèse, et les résultats des évaluations génomiques ont été comparés en fonction de Me et des autres paramètres influant sur la précision de la sélection génomique. Deux nouveaux projets prévoyant de génotyper des chevaux de CSO d’une part et des TF d’autre part devraient permettre respectivement d’améliorer la précision de l’évaluation génomique en CSO et de confirmer l’intérêt de la prise en compte de DMRT3 dans l’évaluation génomique des TF. / Genomic selection uses genotypes information instead of pedigree information for the estimation of breeding values. In dairy cattle, the selection schemes were greatly improved with this method. In horses, a first attempt of genomic selection showed that the evaluation accuracy was not much improved when using genotypes information compared to classic evaluation, possibly because of the structure of the reference and validation populations. The objective of the thesis was to define the theoretical and practical conditions for the use of genomic selection in horses. The theoretical work of the thesis consisted in a meta-analysis to understand the relation between observed and theoretical accuracy depending on the parameters of the population. We proved the importance of the effective number of independent segments in the genome Me. This parameter is specific of the population and of the genomic structure and relationship structure. We recommend to estimate this parameter before genomic evaluation, just like heritability that is estimated before genetic evaluation. Regarding practical tasks of the thesis, the first solution to improve the breeding values estimation for jumping performances was to look for genes having a major effect on performances in jumping competitions and three-day’s events, but no major gene was evidence in spite of significant detections. The 2nd solution was to perform a single-step evaluation. This method combines information from genotyped stallions and from the pedigree of the whole population. Even if the heritability was re-estimated and points distributed to all horses to have a homogeneous criteria, the accuracy of genomic evaluation was not much improved. Genomic selection was also tested on horses running endurance races, but as for jumping the accuracy was not high enough. Recently, a major gene having a huge effect on the ability of horses to trot was evidenced (DMRT3). Even if one allele has a negative effect on qualification and early earnings, French Trotter (FT) is still heterozygote because of a positive effect of this allele on late performances. Genetic and genomic evaluations were compared with or without using in the model a SNP linked to DMRT3 as a fixed effect. This study allowed identifying the best combination of model and method to use for estimation of FT breeding values. Finally, the parameter Me was estimated in the populations of horses used in the thesis. The results of genomic evaluations were compared according to Me and the other parameters having an influence on the accuracy of genomic evaluations. Two new projects will genotype more jumping horses and FT, they should allow to improve the accuracy of genomic evaluation for jumping horses and to acknowledge the interest of using DMRT3 in the genomic evaluation of FT.

La plupart des maladies humaines ont une étiologie complexe avec des facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Utiliser des phénotypes corrélés peut augmenter la puissance de détection de locus de trait quantitatif. Ce travail propose d’évaluer différentes approches d’analyse bivariée pour des traits corrélés en utilisantl’information apportée par les marqueurs au niveau de la liaison et de l’association. Legain relatif de ces approches est comparé aux analyses univariées. Ce travail a étéappliqué à la variation de la densité osseuse à deux sites squelettiques dans une cohorted’hommes sélectionnés pour des valeurs phénotypiques extrêmes. Nos résultats montrentl’intérêt d’utiliser des approches bivariées en particulier pour l’analyse d’association. Parailleurs, dans le cadre du groupe de travail GAW16, nous avons comparé lesperformances relatives de trois méthodes d’association dans des données familiales. / The majority of complex diseases in humans are likely determined by both genetic andenvironmental factors. Using correlated phenotypes may increase the power to map theunderlying Quantitative Trait Loci (QTLs). This work aims to evaluate and compare theperformance of bivariate methods for detecting QTLs in correlated phenotypes by linkageand association analyses. We applied these methods to data on Bone Mineral Density(BMD) variation, measured at the two skeletal sites, in a sample of males selected forextreme trait values. Our results demonstrate the relative gain, in particular for associationanalysis, of bivariate approaches when compared to univariate analyses. Finally, we studythe performances of association methods to detect QTLs in the GAW16 simulated familydata.

La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) est une maladie dont les facteurs de risque sont à la fois environnementaux et génétiques. Les facteurs de risque génétiques bien établis sont les déficits en anti-thrombine, en protéine S, en protéine C, la mutation du Facteur V de Leiden (FVL), la mutation du Facteur (F) II G20210A, ainsi que le gène ABO dont les allèles A1 et B augmentent le risque de MTEV par rapport aux allèles A2 et O. Alors qu’une part importante de l’héritabilité de la MTEV reste inexpliquée, les études contemporaines se heurtent à un manque de puissance pour découvrir de nouveaux facteurs génétiques dont les effets sont de plus en plus faibles. En vue d’augmenter la puissance de détection de nouveaux gènes de susceptibilité à la MTEV, j’ai recherché les déterminismes génétiques de deux de ses phénotypes intermédiaires : les taux d’activité plasmatique du FVIII et les taux d’antigénémie de sa protéine de transport, le Facteur de von Willebrand (vWF). Dans un premier temps, j’ai réalisé une analyse de liaison des taux de FVIII et de vWF à partir d’un échantillon de cinq grandes familles franco-canadiennes (totalisant 255 personnes) recrutées via un cas de MTEV avec mutation FVL. Quatre régions liées aux taux de FVIII et/ou vWF ont été identifiées. L’une de ces régions correspondait au locus du gène ABO déjà connu pour influencer les taux de FVIII et vWF. La recherche de gènes candidats au sein des autres signaux de liaison s’est effectuée par l’étude in silico d’une analyse d’association pangénomique de la MTEV incluant 419 cas et 1228 témoins. Deux gènes candidats ont été identifiés : STAB2 et BAI3. J’ai ensuite réalisé des études d’associations de cinq polymorphismes de BAI3. L’un d’entre eux était d’une part associé à une élévation des taux de vWF (résultat obtenu dans un échantillon de 108 familles nucléaires en bonne santé et reproduit dans un échantillon de 916 patients non apparentés atteints de MTEV), et d’autre part associé au risque de survenue de MTEV parmi les sujets non porteurs de mutations FVL et FII de deux échantillons cas-témoins (respectivement 916 cas et 801 témoins, et 250 cas et 607 témoins). Quant à STAB2, durant le courant de ma thèse, deux de ces polymorphismes ont été décrits comme associés aux taux de FVIII et vWF au cours d’une vaste étude d’association pangénomique (GWAS) menée par le consortium CHARGE rassemblant 23 600 personnes. Dans un second temps, j’ai réalisé une méta-analyse de trois GWAS des taux de FVIII et vWF. Ces analyses avaient été conduites avec l’échantillon des cinq grandes familles franco-canadiennes et deux échantillons de 972 et 570 patients atteints de MTEV. Elles étaient ajustées sur les polymorphismes du gène ABO permettant de distinguer les allèles A1, A2, B et O, dans l’optique d’augmenter la puissance des analyses en diminuant la variance résiduelle des phénotypes. Aucun polymorphisme n’était associé ni aux taux de vWF ni à ceux de FVIII après prise en compte de la correction de Bonferroni pour tests multiples (p<10-7). Cependant, parmi les onze gènes qui présentaient des polymorphismes associés aux taux de vWF ou de FVIII avec une significativité p<10-5, de manière intéressante se trouvait STAB2. Cette étude a de plus permis de confirmer les associations nouvellement découvertes de polymorphismes situés dans les gènes VWF, STXBP5 et STX2. / The Venous Thromboembolism (VTE) risk factors are environmental and genetic. The well established risk factors are anti-thrombin, protein C, protein S deficiency, Factor V Leiden and factor II mutation and ABO gene, with A1 and B allele increasing the risk of VTE. While an important part of VTE heritability remains unexplained, contemporary studies fail to discover new susceptibility genes with weaker effects. In order to increase the discovery power, I searched for genetic geterminism of two intermediary phenotypes of VTE : Factor VIII plasmatic activity (FVIII) and von Willebrand factor antigenemia (vWF)First, I performed a linkage study of FVIII and vWF from a sample of 5 large pedigrees (N=255). Four loci have been identified. One included ABO gene. I searched for candidate genes located in the others loci by studying in silico results from o Genome Wide Association Study (GWAS) of the VTE including 419 cases and and 1228 controls. témoins. Two candidate genes were identified : STAB2 et BAI3. Then I performed association studies of five SNPs in BAI3 with FVIII and vWF. One of them was associated to vWF (in a sample of 108 nuclear families and 916 VTE patients), and associated to VTE in two case-controls samples (respectively 916 cases and 801 controls, and 250 cases et 607 controls).Second, I performed a meta-analysis of three GWAS of FVIII and vWF from the same 5 pedigrees and two samples of VTE (N=972 and 570) adjusted on ABO blood group. No polymorphisms were significant after Bonferoni correction (p<10-7). Nevertheless, among 11 genes carrying polymorphisms with a p<10-5, interestingly was STAB2. Futhermore, this study allowed to confirm newly discoverd association with VWF, STXBP5 et STX2.

La recherche de facteurs génétiques de susceptibilité aux infections virale dans des populations générales exhaustives endémiques est une approche originale en épidémiologie génétique. Nos travaux de thèse nous ont permis d’établir, dans une population endémique pour deux virus oncogènes MCPyV et HHV-8 au Cameroun et dans une population endémique pour le VHC en Egypte, plusieurs arguments forts en faveur d’une susceptibilité génétique aux infections par les virus oncogènes humains définies par la séropositivité/ séronégativité vis-à-vis du virus impliqué. Concernant l’infection par le MCPyV, dont les modes de transmission sont peu connus, nous avons mis en évidence l’existence de fortes corrélations familiales mère-enfant et entre enfants pour la séropositivité au virus, en faveur d’une transmission virale par contacts proches. Ces résultats sont similaires à ceux observés pour l’HHV-8, dans la même population, virus pour lequel la transmission par voie salivaire est l’hypothèse la plus forte. Concernant l’infection par l’HHV-8, nous avons identifié un locus majeur de prédisposition à l’infection par une analyse de ségrégation mettant un gène majeur mendélien autosomique récessif prédisposant à l’infection, suivie d’une analyse de liaison paramétrique utilisant le modèle de l’analyse de ségrégation. Concernant l’infection par le VHC, nous avons identifié par une analyse de liaison génétique un locus majeur de prédisposition à l’infection. Nous avons ensuite identifié, par une analyse d’association en génome entier sur une grande cohorte de plus de 6500 individus, trois signaux associés avec l’infection par le VHC. Par ailleurs, nous avons également réalisé une étude fine des variants du locus du gène IL28B, associés à la clairance du VHC, cohérente avec les résultats publiés au cours de nos travaux. L’identification de facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité aux infections virales oncogènes et aux cancers associés permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la réponse à ces infections et les mécanismes intervenant depuis l’exposition virale jusqu’au développement de cancers. / The identification of genetic variants predisposing to viral infection in highly endemic general populations is an original approach in genetic epidemiology. Our work suggests a genetic control of the susceptibility to human oncogenic viruses infection, in a population in Cameroon in which MCPyV and HHV-8 are highly endemic and in an Egyptian population in which HCV is endemic. MCPyV is thought to be the etiological agent of Merkel cell carcinoma, but little is known about its distribution and modes of transmission. We provided evidence for familial aggregation of MCPyV infection status suggesting that MCPyV infection is acquired through close contact, possibly involving saliva and/or the skin, especially between young siblings and between mothers and their children. Infection with HHV-8 has been shown to display strong familial aggregation, in countries in which HHV-8 infection is endemic. Our segregation analysis provided strong evidence for a recessive major gene conferring predisposition to HHV-8 infection. The following linkage analysis identified a single region on chromosome 3p22 significantly linked to HHV-8 infection. This study provides the first evidence that HHV-8 infection in children in endemic areas has a strong genetic basis. Concerning HCV infection, we performed a linkage analysis that mapped a major locus predisposing to HCV infection in an Egyptian cohort. We then performed a genome-wide association study in more than 6500 individuals, identifying three signals associated with HCV infection. Finally we investigated the role of several IL28B SNPs in HCV spontaneous clearance in an Egyptian population. The results confirm the major role of IL28B variants in the spontaneous clearance of HCV genotype 4 infection in an Egyptian population. The identification of genetic variants predisposing to viral infection should greatly improve our understanding of the molecular mechanisms involved in the response to these infections and may also unravel new pathways for investigation in viruses-associated diseases, such as cancer.

L'ulcère de Buruli (UB), infection à Mycobacterium ulcerans, troisième mycobactériose mondiale, connait une émergence rapide depuis 1980, essentiellement dans les pays d'Afrique subsaharienne. Jusqu’ici, les connaissances épidémiologiques sur l’UB étaient fondées sur des séries de cas cliniques non confirmés par laboratoire. Nous avons constitué la plus grande cohorte de cas confirmés à ce jour rassemblant plus de 1200 patients traités au CDTUB de Pobè au Bénin entre 2005 et 2011, afin de décrire l'épidémiologie clinique de la maladie et d'explorer l’architecture génétique de la susceptibilité à cette maladie. Les patients atteints d’UB sont des enfants (âge médian au diagnostic de 12 ans), présentant une lésion unique (96%), large (plus de 15 cm, 36%), ulcérative (66%) du membre inférieur (60%). Nous rapportons une présentation clinique atypique de l’UB, dans laquelle les patients présentent exclusivement une ostéomyélite à M. ulcerans. Le sex-ratio varie avec l’âge : les garçons sont majoritaires parmi les enfants (57% de patients masculins chez les moins de 15 ans), et les femmes parmi les adultes (33% de patients masculins). La présentation clinique dépend de l’âge et du sexe. 9% des patients masculins ont présenté une ostéomyélite contre 4% des patients féminins. Un an après la fin du traitement, 22% des patients présentent des séquelles fonctionnelles fixées. Une présentation clinique comportant une lésion oedémateuse, osseuse, de grande taille ou plusieurs lésions est significativement associée avec le développement de séquelles fonctionnelles (OR 7.64, IC95% [5.29-11.31]). Les patients coinfectés par le VIH ont un risque significativement plus élevé de développer un UB sévère (OR 2.77, IC95% [1.32-6.33]). Nous avons exploré l’architecture génétique de la susceptibilité à l’UB dans une perspective mendélienne et une perspective complexe. Le cas le plus sévère de la maladie observé dans ce centre appartient à une famille consanguine dans laquelle la ségrégation du phénotype suggère un défaut génétique mendélien récessif. Une analyse de liaison génétique par cartographie d'homozygotie suggère l’implication du locus des béta-défensines sur le chromosome 8 dans la pathogénèse de l'UB, et mène à l’identification d’une délétion homozygote ségrégeant parfaitement avec la maladie. Dans une perspective complexe, une étude d’association pangénomique a été réalisée après génotypage d’une cohorte de 400 cas et 400 témoins exposés sur plus de 2 millions de SNPs par la puce Illumina Omni2.5 et a permis l’identification de nombreux signaux d’intérêt. L’étude de réplication est en cours. La compréhension de la physiopathologie de l'infection à M. ulcerans est cruciale pour générer de nouvelles pistes thérapeutiques et vaccinales. La dissection du contrôle génétique de l'infection par l'hôte est en ce sens indispensable. / Buruli ulcer (BU), caused by Mycobacterium ulcerans, is the third most frequent mycobacteriosis worldwide. It has been rapidly emerging in sub-Saharan African countries since 1980. Until now, knowledge of BU epidemiology relied on series of non laboratory-confirmed clinical cases. From 2005-2011, we recruited the current largest cohort of laboratory-confirmed cases (more than 1,200 patients) at the Pobe CDTUB, Benin, to describe the clinical epidemiology of the disease and to explore the genetic architecture of human susceptibility to BU. Typically, patients with BU were children (median age at diagnosis 12 years) presenting with a unique (96%) large (≥15 cm, 36%) ulcerative (66%) lesion of the lower limb (60%). Atypical clinical presentation of BU included osteomyelitis with no identifiable present or past BU skin lesions. The sex ratio of BU widely varied with age, with male patients accounting for 57% of patients aged 15 years and younger, but only 33% of those older than 15 years. Clinical presentation of BU was significantly dependent on age and sex. 9% male patients had BU osteomyelitis, whereas only 4% of female patients did. 1 year after treatment, 22% of patients with follow-up information presented with permanent functional sequelae. Presentation with oedema, osteomyelitis, or large (≥15 cm in diameter), or multifocal lesions was significantly associated with occurrence of permanent functional sequelae (OR 7•64, 95% CI 5•29–11•31) and operationally defines severe BU. When coinfected with HIV, patients had a significantly higher risk to develop severe BU (OR 2.77, IC95% [1.32-6.33]). We explored the genetic architecture of susceptibility to BU in both mendelian and complex genetic frameworks. The most severe case of the disease to have been treated at the Pobe CDTUB belonged to a consanguineous family in which the segregation of the phenotype was indicative of a recessive mendelian genetic defect. Genetic linkage analysis by homozygosity mapping suggested the implication of the beta-defensin locus on chromosome 8 in BU pathogenesis and lead to the identification of a homozygous deletion, which co-segregated perfectly with the disease in the family. In a complex genetics approach, we undertook a genome-wide association study, which involved the genotyping of more than 2 million SNPs (Illumina Omni2.5) in a cohort of 400 cases and 400 exposed controls. We identified many signals of interest. The replication study is ongoing. Understanding BU physiopathology is crucial to the development of efficient vaccines and drugs. Dissection of the genetic control of the infection by M. ulcerans by its human host therefore constitutes an indispensable step.

La lèpre est une maladie tropicale négligée qui atteint près de 200 000 personnes chaque année et dont l’agent causal est Mycobacterium leprae. La susceptibilité génétique de l’hôte à la maladie est bien établie, et a permis de comprendre certains mécanismes de la physiopathologie de la maladie. Il existe par ailleurs une grande variabilité inter-individuelle des manifestions cliniquesde la maladie, qui s’étendent d’un pôle dit tuberculoïde à un pôle dit lépromateux. Nous avons cherché à identifier les facteurs de susceptibilité génétique à cette polarisation de la maladie. Nous avons tout d’abord décrit que le sexe et l’âge sont des facteurs non-génétiques associés à ce phénotype.Notre travail s’est ensuite appuyé sur les outils classiques de l’épidémiologie génétique, c’est à dire les études de liaison et d’association, pour identifier des variants génétiques qui influencent la polarisation de la lèpre. Nous avons utilisé une puce à ADN pangénomique avec plus de 500 000 marqueurs pour génotyper un échantillon de familles vietnamiennes comprenant 939 malades, dont 692 enfants. Nous avons identifié une liaison de la région 19p12 avec la polarisation de la lèpre. L’étude d’association n’a pas permis d’identifier de signal significatif à l’échelle du génome. Nous avons développé un nouveau test d’association pour des données familiales qui a permis d’améliorer les résultats sans atteindre la significativité. Notre travail sera prolongé par des études d’association dans deux populations cas-témoins du Vietnam et du Brésil. Nous chercherons à identifier les marqueurs causaux au sein de la région de liaison 19p12 d’une part, et à découvrir de nouveaux variants d’autre part. L’identification de marqueurs associés à la polarisation de la lèpre permettra de mieux prévoir l’évolution de la maladie et de proposer des traitements plus ciblés selon le risque génétique individuel. / Leprosy is a neglected tropical disease that affects nearly 200,000 people each year and caused byMycobacterium leprae. Genetic host susceptibility to the disease is well established, and helped to understand some of the mechanisms of the disease’s physiopathology. There is also a wide inter-individual variability of the clinical manifestations of the disease, which runs from a so-said tuberculoid to a so-said lepromatous pole. We sought to identify genetic susceptibility factors for this polarization of the disease. We initially described gender and age as non-genetic factors associated with this phenotype. We then based our analysis on the classical tools from thefield of genetic epidemiology, namely linkage and association studies, to identify genetic variants that influence leprosy polarization. We used a DNA-microarray with 500,000 markers spanning over the whole genome to genotype a sample of Vietnamese families including 939 patients, of which 692 were children. We have found a region linked to leprosy polarization on chromosome 19p12. The association study could not identify a significant signal across the genome. We developed a new test for association designed for familial data that improved the results without reaching significance. Our work will be pursued by association studies in two case-control populations from Vietnam and Brazil. We will try to identify the causal markers within the 19p12 linkage region on the one hand, and to discover new variants on theother hand. The identification of markers associated with leprosy polarization could help us to better predict the evolution of the disease, and to offer more targeted treatments to patients, based on their individual genetic risk.