Metagenomics has revealed that the marine microbial biosphere is immensely more diverse than originally considered, and is an almost untapped reservoir for the potential discovery of microbial natural products. Despite numerous advances in culturing, biosynthetic engineering and genomic-based screening efforts to uncover much of this diversity in relatively accessible environments, a high rediscovery rate has resulted in the investigation of unique, relatively unexplored ecosystems harboring phylogenetically diverse communities of marine organisms. The focus of this research was to establish a culture repository of microorganisms collected from the Red Sea and from deep-sea hydrothermal vents, and to assess their biosynthetic potential for the production of new chemical scaffolds. Cultivation of marine cyanobacteria from the Red Sea has led to the identification of five new cyclic depsipeptides, apratoxin H, grassypeptolides D and E, Ibu-epidemethoxylyngbyastin 3 and leptochelin, the latter possessing a unique chemical scaffold capable of binding metals. A collection of deep-sea hydrothermal vent sediment and microbial mat samples led to the isolation of 64 unique bacterial strains, with eight assigned as members of the order Actinomycetales. Importantly, these isolates, along with a collection of deep-vent invertebrates and microbes, have led to the development of methods for the collection, culturing and biological screening of organisms from this extreme environment for future natural products research. / Graduation date: 2013

The recent emergence of a number of new viral diseases as well as the re-emergence of tuberculosis (TB), indicate an urgent need for new drugs against viral and bacterial infections. Coronavirus nsp1 has been shown to induce suppression of host gene expression and interfere with host immune response. However, the mechanism behind this is currently unknown. Here we present the first nsp1 structure from an alphacoronavirus, Transmissible gastroenteritis virus (TGEV) nsp1. Contrary to previous speculation, the TGEV nsp1 structure clearly shows that alpha- and betacoronavirus nsp1s have a common evolutionary origin. However, differences in conservation, shape and surface electrostatics indicate that the mechanism for nsp1-induced suppression of host mRNA translation is likely to be different in the alpha- and betacoronavirus genera. The Modoc virus is a neuroinvasive rodent virus with similar pathology as flavivirus encephalitis in humans. The flaviviral methyltransferase catalyses the two methylations required to complete 5´ mRNA capping, essential for mRNA stability and translation. The structure of the Modoc NS5 methyltransferase domain was determined in complex with its cofactor S-adenosyl-L-methionine. The observed methyltransferase conservation between Modoc and other flaviviral branches, indicates that it may be possible to identify drugs that target a range of flaviviruses and supports the use of Modoc virus as a model for general flaviviral studies. 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR) is part of the methylerythritol phosphate (MEP) pathway that produces essential precursors for isoprenoid biosynthesis. This pathway is used by a number of pathogens, including Mycobacterium tuberculosis and Plasmodium falciparum, but it is not present in humans. Using a structure-based approach, we designed a number of MtDXR inhibitors, including a novel fosmidomycin-analogue that exhibited improved activity against P.falciparum in an in vitro blood cell growth assay. The approach also allowed the first design of an inhibitor that bridge both DXR substrate and co-factor binding sites, providing a stepping-stone for further optimization.

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles. / Drug development is complex with results often differing from those anticipated or sought after. Despite technological advances in the many fields which are a part of drug development, there are still many drugs that fail in the late stages of clinical development. Indeed, the success rate of drugs reaching commercialization is declining. Improvements to the conventional drug process are therefore required in order to facilitate development and allow new medications to be provided more rapidly to patients who require them. The aim of this Ph.D. project was to explore and propose ways to improve this inefficient drug development process with the use of advanced modeling and clinical trial simulations. For the first part of this research, new algorithms available in ADAPT 5® were tested against other available algorithms in order to determine their potential strengths and weaknesses. The two new algorithms tested were the iterative two-stage and the maximum likelihood expectation maximization (MLEM) methods. Our results demonstrated that the MLEM algorithm was consistently better than the iterative two-stage algorithm. It was also comparable with the first order conditional estimate method available in NONMEM®, with significantly fewer shrinkage issues in the estimation of the variances. Therefore, these new tools were used for the clinical trial simulations performed during the course of this Ph.D. research. In order to calculate appropriate noncompartmental pharmacokinetic parameter estimates during the drug development process, it is essential that the terminal elimination half-life be well characterized. Properly conducted and analyzed pharmacokinetic studies are essential to any drug development plan, and even more so for generic and supergeneric (a formulation similar to the reference product, containing the same active ingredient; however differing from the original reference product it its delivery process) submission where they often are the only pivotal studies that need to be done to decide if a drug product is good or not. Thus, the purpose of the second part of the research was to determine if the pharmacokinetic (PK) parameters obtained from a subject whose half-life is calculated from a sampling scheme duration that is considered too short could bias the bioequivalence conclusions of a study and if these parameters should be removed from statistical analyses. Results demonstrated that subjects with a long half-life relative to the duration of the sampling scheme negatively influenced results when these were maintained in the analysis of variance. Therefore, these subjects should be removed from the analyses and guidelines to this effect are required a priori. Pivotal pharmacokinetic studies done within the drug development process should therefore follow this recommendation to make sure that the right decision be taken on a drug product formulation. This information was utilized with the clinical trial simulations that were subsequently performed in this research in order to ensure the most accurate conclusions. Finally, clinical trial simulations were used to improve the development process of a nonsteroidal anti-inflammatory drug. A supergeneric was being developed and results from a pilot study were promising. However, some results from the pilot study required closer attention to determine if the test and reference compounds were indeed equivalent and if the test compound would meet the equivalence criteria of the different required pivotal studies. Clinical trial simulations were therefore undertaken to address the multiple questions left unanswered by the pilot study and these suggested that the test compound would probably not meet the equivalence criteria. In addition, these results helped determine what modifications to the test drug would be required to meet the equivalence criteria. This research brought forward solutions to improve different aspects of the drug development process. Notably, clinical trial simulations reduced the number of studies that would have been done for a supergeneric, decreased the number of subjects unnecessarily exposed to a drug, lowered costs and helped established new criteria for the exclusion of subjects from analyses. Research conducted during this Ph.D. provided concrete ways to improve the drug development process by evaluating some newly available tools for compartmental analyses, setting standards stipulating which estimated PK parameters should be excluded from certain PK analyses and illustrating how clinical trial simulations are useful to throughout the process.

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L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiers / Improvement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Recent work has shown that specific ALDH isoenzymes can contribute to the underlying pathology of different diseases. Many ALDH isozymes are important in oxidizing reactive aldehydes resulting from lipid peroxidation, and, thus, help maintain cellular homeostasis. Increased expression and activity of ALDH isozymes are found in many human cancers and are often associated with poor prognosis. Therefore, the development of inhibitors of the different ALDH enzymes is of interest as means to treat some of these disease states. Here I describe the results of assays designed to characterize the site of interaction and the mode of inhibition for the unique compounds that function as inhibitors of aldehyde dehydrogenase 2 and determine their respective IC50 values with intent to develop structure-activity relationships for future development.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Polypharmacy is a general clinical practice, there is a high chance that multiple administered drugs will interfere with each other, such phenomenon is called drug-drug interaction (DDI). DDI occurs when drugs administered change each other's pharmacokinetic (PK) or pharmacodynamic (PD) response. DDIs in many ways affect the overall effectiveness of the drug or at some times pose a risk of serious side effects to the patients thus, it becomes very challenging to for the successful drug development and clinical patient care. Biomedical literature is rich source for in-vitro and in-vivo DDI reports and there is growing need to automated methods to extract the DDI related information from unstructured text. In this work we present an ontology (PK ontology), which defines annotation guidelines for annotation of PK DDI studies. Using the ontology we have put together a corpora of PK DDI studies, which serves as excellent resource for training machine learning, based DDI extraction algorithms. Finally we demonstrate the use of PK ontology and corpora for extracting PK DDIs from biomedical literature using machine learning algorithms.

[ES] Más del 90 por ciento de los ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer fracasan. Por tanto, es necesario mejorar el conocimiento sobre los factores que aumentan el éxito del desarrollo de medicamentos. En esta tesis, se aborda esta cuestión desde la perspectiva de los Estudios de Innovación. Para ello, se revisa sistemáticamente 103 artículos relacionados con ensayos clínicos, publicados en revistas de innovación (1984-2021). Así se logra sintetizar los hallazgos existentes, clasificar los estudios por categorías y proporcionar algunas sugerencias teóricas y metodológicas para trabajos futuros. Se encuentra que las teorías del ciclo de vida del producto y de la innovación del usuario deberían ser aplicadas en la investigación futura para mejorar la compresión sobre el desarrollo de medicamentos. Se recomienda un mayor uso de los análisis causales, de regresión y de metodologías mixtas, especialmente en relación con los temas de la comercialización, la transferencia de conocimiento y los marcos institucionales, así como un mejor uso del aprendizaje automático y los lenguajes de programación por lo que se refiere a las herramientas informáticas de recogida de datos. De acuerdo con las lagunas de investigación identificadas en la revisión de la literatura, se explora el papel de la radicalidad, la formación de redes, la naturaleza básica y el impacto científico de la investigación en el éxito del desarrollo de fármacos a través de ensayos clínicos. Los resultados muestran que un mayor grado de radicalidad es menos susceptible de conducir al éxito. La relación entre densidad de la red y la tasa de éxito sigue una forma de U invertida. En redes de cooperación más densas, las organizaciones radicales tienen más posibilidades de éxito. El desarrollo radical de medicamentos implica que las organizaciones asuman más riesgos, lo que da lugar a más fracasos; sin embargo, una manera efectiva de incrementar la tasa de éxito del desarrollo radical de medicamentos es mediante la promoción de la densidad de las redes de cooperación. La investigación aplicada facilita que las organizaciones se involucren en el desarrollo de medicamentos, y la investigación básica es útil para incrementar la tasa de éxito del desarrollo de medicamentos. No obstante, la investigación aplicada de los cooperantes también incrementa la tasa de éxito a través de los efectos desbordamiento de la red. El impacto científico de la investigación juega un papel positivo tanto en involucrarse en el desarrollo de medicamentos como en conducirlo al éxito, directamente y través de los efectos desbordamiento de la red. Esta tesis proporciona algunas ideas para aumentar la tasa de éxito del desarrollo de medicamentos para organizaciones médicas y formuladores de políticas a través de estrategias de ciencia, cooperación e innovación. / [CAT] Més del 90 per cent dels assajos clínics de fàrmacs contra el càncer fracassen. Per tant, és necessari millorar el coneixement sobre els factors que augmenten l'èxit del desenvolupament de fàrmacs. En aquesta tesi, s'aborda aquesta qüestió des de la perspectiva dels Estudis d'Innovació. Per a això, es revisa sistemàticament 103 articles relacionats amb assajos clínics, publicats en revistes d'innovació (1984-2021). Així s'aconsegueix sintetitzar les troballes existents, classificar els estudis per categories i proporcionar alguns suggeriments teòrics i metodològics per a treballs futurs. Es troba que les teories del cicle de vida del producte i de la innovació de l'usuari haurien de ser aplicades en la investigació futura per a millorar la compressió sobre el desenvolupament de fàrmacs. Es recomana un major ús de les anàlisis causals, de regressió i de metodologies mixtes, especialment en relació amb els temes de la comercialització, la transferència de coneixement i els marcs institucionals, així com un millor ús de l'aprenentatge automàtic i els llenguatges de programació pel que fa a les eines informàtiques de recollida de dades. D'acord amb les llacunes d'investigació identificades en la revisió de la literatura, s'explora el paper de la radicalitat, la formació de xarxes, la naturalesa bàsica i l'impacte científic de la investigació en l'èxit del desenvolupament de fàrmacs a través d'assajos clínics. Els resultats mostren que un major grau de radicalitat és menys susceptible de conduir a l'èxit. La relació entre densitat de la xarxa i la taxa d'èxit segueix una forma d'U invertida. En xarxes de cooperació més denses, les organitzacions radicals tenen més possibilitats d'èxit. El desenvolupament radical de fàrmacs implica que les organitzacions assumisquen més riscos, la qual cosa dona lloc a més fracassos; no obstant això, una manera efectiva d'incrementar la taxa d'èxit del desenvolupament radical de fàrmacs és mitjançant la promoció de la densitat de les xarxes de cooperació. La investigació aplicada facilita que les organitzacions s'involucren en el desenvolupament de fàrmacs, i la investigació bàsica és útil per a incrementar la taxa d'èxit del desenvolupament de fàrmacs. No obstant això, la investigació aplicada dels cooperants també incrementa la taxa d'èxit a través dels efectes desbordament de la xarxa. L'impacte científic de la investigació juga un paper positiu tant a involucrar-se en el desenvolupament de fàrmacs com a conduir-lo a l'èxit, directament i través dels efectes desbordament de la xarxa. Aquesta tesi proporciona algunes idees per a augmentar la taxa d'èxit del desenvolupament de fàrmacs per a organitzacions mèdiques i formuladors de polítiques a través d'estratègies de ciència, cooperació i innovació. / [EN] Over 90% of clinical trials for cancer disease drugs fail. It is therefore necessary to increase understanding about the factors that increase the success of drug development. In the present thesis, this issue is addressed from the perspective of Innovation Studies. To this end, 103 articles related to clinical trials, published in innovation journals (1984-2021), are revised systematically. The existing findings are summarised, the studies are classified into categories and some suggestions for potential theoretical and methodological advances in Innovation Studies are provided. It is found that product life cycle and user innovation theories should be applied in future research to improve understanding about drug development. Further use of causal, regression and mixed-methods analysis is also recommended, especially related to the topics of commercialisation, knowledge transfer and institutional frameworks, along with a better use of machine learning and programming languages with regards to data gathering computer tools. Based on the research gaps identified in the literature review, an exploration is made of the role of radicalness, network formation, and the basicness and scientific impact of research on the success of drug development through clinical trials. The results show that a greater degree of radicalness is less likely to achieve success. The relationship between network density and success rate follows an inverted U-shape. In denser cooperation networks, radical organisations have a greater possibility of achieving success. Radical drug development involves organisations taking more risks, which results in more failures; however, an effective way of increasing the success rate of radical drug development is by promoting cooperation network density. Applied research encourages organisations to engage in drug development, and basic research is useful for increasing the success rate of drug development. Nevertheless, the applied research of cooperators also increases the success rate through network spillovers. The scientific impact of research plays a positive role in both the engagement and success of drug development, directly and through network spillovers. This thesis provides some insights to increase the success rate of drug development for medical organisations and policymakers through science, cooperation and innovation strategies. / I want to gratefully acknowledge the support from Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities through Project CSO2016-79045-C2-2-R of the Spanish National R&D&I Plan, and Project AICO/2021/021 of the Valencian Government. The Universitat Politècnica de València funded my research through Contratos Pre-Doctorales UPV 2018 and Mobility Grants UPV 2019. / Li, S. (2023). How do Cooperation and Scientific Research Influence Drug Development? The Case of Cancer Disease [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/196380

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Randomised controlled trials (RCT) are considered the gold standard for assessing the efficacy and safety of medical interventions. However, RCTs face unique challenges when applied to medical technologies, such as issues related to timing of assessment, eligible population, acceptability, blinding, choice of comparator group, and consideration for learning curves. To address these challenges, this thesis explores the adaptation of the model-informed drug development (MIDD) approach to the field of medical technology, using a case study on transurethral microwave thermotherapy (TUMT). The research employs non-linear mixed- effects (NLME) modelling and D-optimal design to optimise study designs and improve the reliability and efficiency of clinical trials. The impact of different sampling times, sample sizes, and learning curves on effect size estimates is analysed. The results show that optimising sampling points and sizes significantly improves the precision and reliability of effect size estimates and describes how MIDD can be a useful tool for this purpose. The study also highlights the limitations of the TUMT study design, suggesting ways in which the model-based approach could offer more robust and reliable clinical evidence generation. This research highlights the potential of the MIDD approach to streamline the medical technology clinical development process, enhance the quality of evidence, and address its inherent complexities. Future work should expand on these findings by exploring more complex error models and additional study designs and its related aspects. / Randomiserade kontrollerade studier (RCT) anses vara standard för att bedöma effekt och säkerhet i kliniska interventionsstudier. RCT:er står dock inför unika utmaningar när de tillämpas på medicinteknik såsom utmaningar relaterade till tidpunkt för bedömning, rekrytering av lämpliga studiedeltagare, acceptans, blindning, val av jämförelsegrupp och hänsyn till inlärningskurvor. För att hantera dessa utmaningar undersöker denna avhandling anpassningen av modellinformerad läkemedelsutveckling (MIDD) till området medicinteknik, med hjälp av en fallstudie om transuretral mikrovågstermoterapi (TUMT). I arbetet tillämpas icke-linjär, hierarkisk (NLME) modellering och D-optimal design för att optimera studiedesigner och förbättra tillförlitligheten i kliniska prövningar. Effekten av olika observationstider, antal studiedeltagare och inlärningskurvor på estimeringen av effektstorlek analyseras. Resultaten visar att optimering av observationstidpunkter och studiestorlek avsevärt förbättrar precisionen och tillförlitligheten av den estimerade effektstorleken och visar på hur MIDD kan vara ett användbart verktyg för detta ändamål inom medicinteknisk utveckling. Studien belyser också begränsningarna i studiedesignen för fallstudien och föreslår hur en modellbaserad metod skulle kunna erbjuda mer robust och tillförlitlig generering av klinisk evidens. Denna forskning belyser potentialen hos MIDD-metoder för att effektivisera den medicintekniska kliniska utvecklingsprocessen, förbättra kvaliteten av evidens, och hantera dess inneboende komplexitet. Framtida arbete bör utvidga dessa resultat genom att utforska mer komplexa modeller, ytterligare studiedesigner, och relaterade aspekter.