Malaria is a disease that causes great burden in public health worldwide. It was estimated that in 2011 there were 3.3 billion people at risk of acquiring malaria. According to data from the Ministry of Public Health of Ecuador, malaria incidence has shown a 99.9% steady decrease since year 2000. This study evaluated the effect of timely treatment on circulating gametocyte and malaria incidence rates. All cases reported in the province of Esmeraldas, Ecuador from July 2012 to March 2015 and to the national headquarters between February 2012 and December 2014 were studied. The effect of early treatment on: 1) follow-up gametocytemia at an individual level (cases reported in Esmeraldas); and, 2) incidence rates at a population level (within Esmeraldas and within Ecuador) was evaluated using a retrospective cohort and an ecologic study design, respectively. A total of 193 cases from the province of Esmeraldas were included in the retrospective cohort study. Patients were classified into three groups depending on time to treatment (i.e. how many days elapsed from symptoms onset to treatment) as follows: 1) early treatment for those treated within 2 days; 2) late treatment for those treated between 3 to 7 days; and, 3) extremely late for those receiving treatment after 7 days. A consistent association between time to treatment and follow-up gametocytemia was found in different regression models including logistic (adjusted OR = 0.20 and 0.28 for early and late treatment, respectively, p < 0.05), linear (parameter estimate = 0.018, p < 0.05) Poisson log linear (parameter estimate 0.103, p < 0.05), and negative binomial (parameter estimate = 0.111, p < 0.05). Extremely late patients had higher follow-up gametocytemia levels during follow-up visits 1 and 2. A survival analysis showed that extremely late treated patients tend to clear gametocytes later than the other two treatment arms (p > 0.05). Finally, there was a positive association between time to treatment and a period of transmisibiltiy, which was estimated based on the potential number of days that a patient has gametocytemia (p < 0.05). Population-level associations between time to treatment and malaria incidence rates were assessed through a two-tiered ecologic study: nationwide for Ecuador and provincewide for Esmeraldas.. A parish-level anlaysis of malaria among all parishes in the province of Esmeraldas revealed that malaria transmission differs widely within each population-level treatment arm classification group. A repeated measures negative binomial regression showed that there is a positive association between malaria incidence rate in subsequent periods and mean time to treatment, follow-up gametocytemia and a negative association with malaria incidence rate in the previous period (p < 0.05 for all associations). The nationwide analysis confirmed that there is wide variation in malaria incidence rate within each population-level treatment arm classification group. Although the World Health Organization (WHO) recommends timely malaria treatment there seems to be lack of peer-reviewed published evidence evaluating the association of time to malaria treatment with follow-up gametocytemia and incidence rates, especially in Latin America. This study has important public health implications. Firstly, there seems to be no clear definition for early malaria treatment. In this study, consistent evidence of the association between time to treatment and, specifically, early malaria treatment (i.e. malaria within 2 days of symptoms onset) with follow-up gametocytemia and period of transmissibliity is provided. Evidence provided here can serve as a basis for future research in other countreis facing similar conditions. Additionally, this information can serve to better inform public health policy, especially regarding the definition of early treatment and, thus, setting goals to accomplish early treatment among malaria infected patients. Noteworthy, Esmeraldas and Ecuador face significant challenges not only to achieve but to maintain malaria elimination, if achieved. These challenges arise from favorable local environmental conditions and to certain vulnerabilities like proximity to neibhoring areas with high malaria incidence, susceptibility to receive migration, specially refugees fleeing armed conflict, socio-economic disadvantages and remoteness of some parishes were malaria remains active. Moreover, the integration of the current national malaria control program into the organizational strucutre of the Ministry of Health may impose additional challenges like: 1) differential prioritization of other diseases, 2) lack of clear guidance about the role of the current malaria-dedicated personnel in the MoH strucutre; and, 3) lack of specification about on whom would accountability for malaria control rely. All these vulnerabilities should be properly addressed if malaria elimination is to be achieved in Ecuador. Finally, further research is required to confirm whether these trends and association are replicable across different populations, countries and continents. If these associations are similar or even stronger in other populations, then better malaria control programs informed in evidence-based definition of early malaria treatment could certainly be planned and implemented to achieve malaria elimination and control in other regions of the world.

Orientador : Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Coorientadora : Drª Ana Cláudia Boareto / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 19/04/2016 / Inclui referências : f. 56-61;83-86;106-108;116-120 / Área de concentração / Resumo: A malária é uma doença infecciosa responsável por milhares de mortes, principalmente em países tropicais. Crianças menores de cinco anos e gestantes são consideradas como grupos de alto risco, devido a maior susceptibilidade às formas severas desta infecção que podem ser letais. A malária durante a gestação pode causar abortos, parto prematuro, restrição no crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento e morte fetal. Devido a estes riscos para a mãe e para o feto as gestantes diagnosticadas devem ser tratadas imediatamente. Entretanto, para a maioria dos antimaláricos disponíveis não há dados consistentes que comprovem a segurança do seu uso durante a gestação. Atualmente, os derivados da artemisinina são os fármacos mais eficazes no tratamento da malária, porém devido à embrioletalidade e teratogenicidade observadas em estudos pré-clínicos o uso destes agentes durante o primeiro trimestre gestacional é restrito a casos de malária severa. Porém, até o momento, estes efeitos embriotóxicos não foram comprovados em humanos. Um dos diferenciais entre estudos clínicos e pré-clínicos é a presença da infecção. O mecanismo de ação dos derivados da artemisinina envolve certa seletividade aos parasitas e/ou eritrócitos infectados, deste modo seus efeitos tóxicos poderiam ser alterados em animais infectados. Assim, neste trabalho foram avaliados os efeitos embriotóxicos do artesunato em modelo de malária na gestação. Para isso, foi estabelecido um modelo de malária durante a gestação em camundongos suíços, onde animais infectados e não infectados foram expostos a diferentes doses de artesunato no dia 10 de gestação (dentro do período crítico de toxicidade), e posteriormente, seus efeitos sobre o desenvolvimento embrionário foram avaliados. O modelo estabelecido mimetizou características da malária durante a gestação em humanos, como maior susceptibilidade das fêmeas prenhas à infecção, parto prematuro, embrioletalidade, redução do peso fetal, retardo no desenvolvimento ósseo, danos na placenta e em múltiplos órgãos maternos. O tratamento com o artesunato na maior dose utilizada (30 mg/kg) demonstrou alta embrioletalidade e causou danos aos tecidos embrionários, corroborando dados da literatura. Foi verificada a eficácia do tratamento na redução da parasitemia e na prevenção dos efeitos negativos da infecção sobre o ganho de peso materno, peso de órgãos maternos e mortalidade embrionária. Houve uma redução na embrioletalidade, causada tanto pela infecção quanto pelo tratamento isoladamente, quando o artesunato na maior dose foi administrado em animais infectados. No entanto, ainda foram observados efeitos embriotóxicos do artesunato nesta dose, como redução de eritroblastos e danos histopatológicos nos embriões vivos de progenitoras infectadas e tratadas. É possível que tenha ocorrido uma redução na concentração do artesunato que chegou aos embriões devido à presença dos parasitas, no entanto este mecanismo deve ser investigado. Estes resultados demonstram a importância de considerar as alterações causadas pela presença da infecção no organismo hospedeiro na avaliação da toxicidade de antimaláricos. Neste sentido, o modelo aqui estabelecido terá grande aplicabilidade em estudos futuros. Contudo, neste estudo pré-clínico os benefícios do tratamento com o artesunato foram superiores aos riscos da infecção sobre o desenvolvimento embrionário. Palavra-chave: modelo de malária experimental; malária placentária; derivado da artemisinina; artesunato; embriotoxicidade; embrioletalidade, teratogenicidade. / Abstract: Malaria is an infectious disease responsible for thousands of deaths, mainly in tropical countries. Children under five and pregnant women are considered as groups at high risk, due to their higher susceptibility to the severe forms of this infection which can be lethal. Malaria during pregnancy can cause miscarriage, preterm delivery, intrauterine growth restriction, low birth weight and fetal death. Due to these risks for both the mother and the fetus, diagnosed pregnant women must be promptly treated. However, for the majority of antimalarial drugs available there are no consistent data to prove the safety of their use during pregnancy. Currently, artemisinin derivatives are the most effective drugs for malaria treatment, but due to embryolethality and teratogenicity observed in non-clinical studies the use of these agents during the first trimester of pregnancy is restricted to cases of severe malaria. Nevertheless, until now these embryo toxic effects have not been proved in humans. One of the differences between clinical and non-clinical studies is the presence of the infection. The mechanism of action of artemisinin derivatives involves a certain selectivity to parasites and/or infected erythrocytes, so their toxic effects might be altered in infected animals. Thus, in this work, the embryo toxic effects of artesunate were assessed in a malaria model during pregnancy. For this, a malaria model during pregnancy was set in Swiss mice, in which uninfected and infected animals were exposed to different doses of artesunate in gestational day 10 (within the critical toxicity period), and thereafter, its effects on embryo development were assessed. The model set mimic features of malaria during pregnancy in humans, such as higher susceptibility of pregnant females to infection, preterm delivery, embryolethality, reduction on fetal weight, delay in bone development, placental damage and alterations in multiple maternal organs. The treatment with artesunate in the highest dose used (30 mg/kg) showed high embryolethality and caused damage to embryonic tissues corroborating literature data. It was verified the efficacy of the treatment in the reduction of parasitemia and preventing the negative effects of the infection on maternal weight gain, maternal organs weight, and embryonic mortality. There was a reduction on embryolethality, caused by either the infection or the treatment isolated, when the artesunate in the highest dose was administered to infected females. However, the embryo toxic effects of artesunate were still seen on this dose, as like a reduction of erythroblasts and histopathological damage in live embryos from females infected and treated. It is possible to have occurred a reduction in the artesunate concentration which reaches the embryos due to the presence of parasites, but this mechanism needs to be investigated. These findings show the importance to consider the alterations caused by the presence of the infection in the host organism in evaluating the toxicity of antimalarial drugs. Therefore, the model set here has great applicability in future studies. Withal, in this non-clinical study, the benefits of treatment with artesunate were higher than the risks of the infection on embryo development. Keywords: experimental malaria model; placental malaria; artemisinin derivative; artesunate; embryotoxicity; embryolethality, teratogenicity.

Resumo: A malária no Estado do Paraná deve-se principalmente ao fluxo de pessoas advindas de áreas endêmicas de outras regiões do país, e a manutenção do vetor transmissor em algumas regiões do estado onde, o risco para ocorrência de casos autóctones da doença inspira cuidado. O presente estudo teve por objetivo descrever a composição da fauna de Anopheles (Diptera: Culicidae) da Reserva Indígena do Ocoy, foco ativo de malária no município de São Miguel do Iguaçu. As análises foram feitas através de dados da captura de mosquitos Anopheles adultos, em um período de 12 meses, entre maio de 2004 a abril de 2005, tendo sido avaliada a diversidade e abundância das espécies ocorrentes, assim como a distribuição sazonal. As coletas obedeceram a ritmo mensal com período de 12 horas ininterruptas, das 18:00 as 06:00 horas, respeitando intervalos-hora de 60 minutos, sendo 55 minutos para a coleta com atração humana e 5 minutos para inspeção de paredes internas e externas da residência pesquisada. Foram coletados um total de 471 anofelinos, sendo 75,7% coletados entre junho e Setembro de 2004. No período de 12 meses, foi observada maior riqueza de espécies nos meses de junho (10) e setembro (11), enquanto dezembro (1), outubro/2004 e abril/2005 (2), foram os meses que apresentaram o menor número de espécies. Anopheles evansae e Anopheles darlingi, perfizeram 55,7% do anofelinos coletados, ou seja, pouco mais que a metade dos anofelinos locais obtidos neste estudo. Anopheles parvus e Anopheles strodei apresentaram valores aproximados, 9,7% e 9,1% respectivamente, seguidos por Anopheles galvaoi e Anopheles argyritarsis, que apresentaram percentuais de 8% e 5,3%. A frequência observada na população de An. darlingi, onde as maiores densidades não ocorreram no período mais quente e chuvoso, pode estar relacionado com a presença de criadouros permanentes, nas margens do reservatório de Itaipu. A ocorrência e o comportamento característico da população de An. darlingi observado na Reserva Indígena do Ocoy, associada aos hábitos dos indígenas, estreitando a relação homem/vetor. A movimentação constante de indivíduos de uma comunidade para outra, na região das três fronteiras (Brasil, Paraguai e Argentina), permitem a introdução de fontes de infecção contribuindo para ocorrência periódica de novos casos de malária, a qual se considera uma das dificuldades para erradicação de casos autóctones na aldeia. Os resultados demonstram a necessidade de melhores estudos entomológicos e monitoramento da atividade larvária. Identificar fatores que sejam favoráveis ao uso de medidas de controle como, por exemplo, aplicações preventivas de biolarvicidas no controle das populações de anofelinos e desta forma contribuir para o aprimoramento dos trabalhos de vigilância e controle de vetores na Reserva Indígena do Ocoy.

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Orientador: Ana Maria Aparecida Guaraldo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T22:32:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Motta_FabianaMartinsBatista_M.pdf: 841034 bytes, checksum: 844c8cf19758150073cedaf1561d9483 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: As células NK secretam as citoquinas INF-gama e TNF-alfa ¿ moléculas associadas com a resposta imune mediada por células do tipo Th1 ¿ em resposta a infecção por Plasmodium e ainda respondem à indução pela IL-12, conseguindo enfim, diminuir a mortalidade por P. chabaudi. Apesar de estudos comprovarem que as células NK e suas citoquinas têm papel importante no controle imunológico da malária, sabe-se que fatores genéticos representam um dos maiores determinantes de resistência do hospedeiro para infecção da malária. Para testar o papel das células NK na resposta imune contra malária, foram adotados dois modelos animais: a linhagem C.B-17 SCID/SCID, devido à ausência de células T e B, e camundongos C57BL/6 KO para interferon gama , que apresentam o gene para interferon gama bloqueado. Nesse trabalho, a capacidade dos animais SCID e KO para interferon gama controlarem a infecção foi avaliada comparando-se a parasitemia entre eles; Foram adotadas , como controle, as linhagens imunocompetentes BALB/c/Uni e C57BL/6/Uni. Esses animais foram infectados intraperitonealmente com 106 eritrócitos parasitados com P. chabaudi da linhagem CR e tiveram sua parasitemia medida em intervalos pré-determinados por várias semanas. Tanto os animais SCID quanto os animais KO, mantiveram altos picos de parasitemia, mesmo durante a fase crônica da infecção. Os camundongos imunocompetentes controlaram a infecção. Os resultados indicam que as células NK colaboram no controle da infecção, diminuindo a parasitemia, porém a imunidade ao P. chabaudi não depende somente da produção de interferon gama, podendo estar relacionada também a fatores genéticos. A malária compromete o rim, não só pela deposição de imunocomplexos, pois os mundongos C.B17 SCID/SCID/Uni desprovidos de imunoglobulinas também desenvolveram patologias renais: descamação das células tubulares, trombose e necrose glomerular, observadas também em camundongos C57BL/6 KO. As alterações renais em C57BL/6 foram mínimas, possivelmente em função do genótipo resistente desta linhagem / Abstract: The NK cells secrete the citoquinas INF-gamma and TNF-alpha - molecules associated with the immune protective mediated by cells of the type Th1 - in response to infection for Plasmodium. Instead the induction of these cells with IL- 12 helps to reduce the mortality by P. chabaudi. Although studies was related the NK cells and its citoquinas play a important role in the control of the malaria, it is known that the genetic factors represent one of the largest determinant of resistance by host infected by Plasmodium sp. For testing the malaria immunity by NK cells, we have used two animal models: the C.B-17 SCID/SCID because their absence of T and B cells and the C57BL/6 animals which are deprived for interferon-gamma gene. In this research, the capacity of both to control the infection was evaluated comparing the parasitaemia among them, using the immunocompetent BALB/c/Uni like a control animal. They were infected intraperitoneally with a dose of 106 parasited red blood cells and the parasitaemia was determined in established intervals for several weeks. So the animals SCID as the animals KO have maintained high parasitemia during chronic phase of the infection. The immunocompetents mice have decreased the parasitemia level , controlling the infection. It could be concluded that the NK cells collaborate to the malaria immunity reducing the parasitaemia; however the data indicating they don't act alone and the resistance against the P. chabaudi could be also a genetic factor. The malaria affects the kidney, not only for the immunocomplex deposition, because the mice C.B17 SCID/SCID/Uni unprovided immunoglobulins also developed renal pathologies: tubular cells exfoliation, thrombosis and necrosis in the glomerulus, also observed in C57BL/6 KO Interferon-gamma animals. It was not observed kidney alterations in C57BL/6 probably because resistant genotype / Mestrado / Parasitologia / Mestre em Parasitologia

Orientador : Yuji Takahata / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T22:49:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Motta_LuizFrederico_M.pdf: 15694240 bytes, checksum: 6ce69cbd7eff6e70570485ab3b611cbc (MD5) Previous issue date: 2004 / Mestrado

Orientadores: Vera Lucia Garcia Rehder, Ana Maria M. A. Lagoa / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-25T08:56:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marchese_JoseAbramo_M.pdf: 3200106 bytes, checksum: 31bb3798a7769aecd1f83aacd9f2f413 (MD5) Previous issue date: 1999 / Resumo: Artemisia annua L., uma planta nativa da China e aclimatada no Brasil, é uma fonte abundante de artemisinina, uma lactona sesquiterpênica que apresenta comprovada eficácia no controle das cepas resistentes do gênero Plasmodium, parasita causador da malária. O objetivo principal deste trabalho foi verificar a influência da deficiência hídrica e da temperatura no acúmulo de artemisinina em A.annua. Plantas submetidas à deficiência hídrica moderada (YW -1, 39 MPa) e à deficiência hídrica drástica (YW -3,44 MPa) seguida de reidratação, acumularam significativamente mais artemisinina em relação às plantas controle irrigadas. Todavia, o acúmulo de artemisinina não resultou em aumento do rendimento da molécula por planta. Com relação à temperatura, as plantas submetidas à amplitude térmica 18/28 °c acumularam significativamente mais artemisinina que as plantas submetidas à amplitude 11/20°C. Outro objetivo deste trabalho foi verificar as vantagens e inconvenientes da técnica de cromatografia em camada delgada com detecção fotodensitométrica CCD/DT, em relação à técnica de cromatografia líquida de alta eficiência com detecção no ultravioleta - CLAE/UV, para análises quantitativas de artemisinina. Os resultados encontrados indicam que a técnica CCD/DT não apresenta o grau de seletividade e sensibilidade necessários para considerá-la um método quantitativo alternativo a CLAE/UV. apresentaram-se CLAE/UV. Os de obtidos artemisinina teores superestimados relação em aos com CCD/DT obtidos com / Abstract: Artemisia annua L., native of China and adapted to the Brazilian climate, is a rich source of artemisinin, a sesquiterpene lactone proven to be effective against the malaria agent Plasmodium. The scope of this work was to study the influence of water deficiency and temperature on the plants artemisinin content. Moderate water deficiency (YW -1,39 MPa) and drastic water deficiency (YW -3,44 MPa) followed by rehydration induced a significant accumulation of artemisinin of the dehydrated plants when compared to these with controlled irrigation. Although the accumulation of artemisinin did not result in a greater yield of artemisinin content by the plant. When temperature was taken into account, more artemisinin accumulated at the 18/28 °c temperature range when compared to the lI/20°C temperature range. Another goal of this work was to compare the methods thin layer chromatography (TLC) using photodensitometric detection with high performance liquid chromatography (HPLC) using ultraviolet detection for the analytical quantification of artemisinin contents. The results show that the TLC method does not have the same selectivity and sensibility necessary to be a useful alternative method to HPLC. Under the experimental conditions the TLC method over-estimated the artemisinin contents compared to those determined by HPLC / Mestrado / Biologia Vegetal / Mestre em Ciências Biológicas

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Malaria är ett globalt hälsoproblem som orsakar många dödsfall runt om i världen varje år och nästan hälften av jordens befolkning ligger i riskzonen att drabbas av sjukdomen. I Indien drabbas mellan 2-3 miljoner människor varje år och det inträffar omkring 900 dödsfall. Malaria orsakas av Plasmodium sp. som är en protozoe, och det finns fyra olika arter som är patogena för människor, P. vivax, P. ovale, P. falciparium samt P. malariae. Vanliga metoder för att diagnostisera malaria är genom tunna och tjocka blodutstryk som färgas till exempel med Giemsa, Fields eller Leishmans färgningsteknik och studeras mikroskopiskt, Quantitative Buffy Coat (QBC), PCR tester, acridinorange färgning samt olika immunologiska tester för detektion av antikroppar eller antigen som till exempel enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) test och dipstick test. Syftet med denna studie är att utvärdera om en användning av SD Bio Line Malaria Antigen ELISA kit ger en mer känslig, tillförlitlig, praktisk samt mindre kostsam diagnostikmetod för malaria hos patienter med misstänkt malariainfektion än den nuvarande guldstandardmetoden, QBC tillsammans med blodutstryk, vid Christian Medical College and Hospital i Vellore. Patientproverna har i både ELISA testet samt QBC testet tillsammans med utstryk erhållit samma resultat vilket tyder på att SD Bio Line Malaria Antigen ELISA kitet skulle kunna vara en lika bra diagnostikmetod som QBC testet för diagnos av malaria. ELISA kitet har dock fler nackdelar, i jämförelse med QBC testet, så därför är slutsatsen att SD Bio Line Malaria Antigen ELISA kitet inte är en mer lämplig diagnostisk metod för malaria än den som används vid CMCH. Men då ELISA testet ändå ger en säker diagnos, enligt resultatet i studien, kan den vara ett lämpligt test inom något annat användningsområde.

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