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Phospholipid binding and anticoagulant action of Annexin VAndree, Henricus Adrianus Maria. January 1992 (has links)
Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.
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Treatment of venous thromboembolism with vitamin K antagonists duration, complications and therapeutic quality control /Hutten, Barbara Alice, January 1900 (has links)
Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.
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Cardiac remodeling and angiotensin II after an experimental myocardial infarctionKrimpen, Cornelis van. January 1991 (has links)
Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.
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Dynamische Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen unter dem Einfluss von TNFα und Adalimumab / Dynamic interactions between leukocytes and endothelial cells under the influence of TNFα and adalimumabLockmann, Anike L. E. 31 March 2015 (has links)
In den letzten Jahrzehnten haben sich die so genannten Biologika auch zur Therapie der Psoriasis etabliert. Zu diesen Medikamenten gehört auch Adalimumab, welches als vollständig humaner Antikörper eines der Schlüsselzytokine in der Pathogenese der Psoriasis, TNFα, neutralisiert. Allerdings führt die Therapie nicht bei allen Patienten zu ausreichendem Wirkerfolg. Da bisher vor Beginn der Therapie nicht zwischen den Patienten, die von der Therapie profitieren, und denen, die keine ausreichende Wirkung erfahren, unterschieden werden kann, werden die letzteren unnötigerweise den Risiken und Nebenwirkungen dieser Therapie ausgesetzt. In dieser Arbeit wurden die Interaktionen kultivierter Endothelzellen und Lymphozyten ex vivo unter dem Einfluss von Adalimumab untersucht. Insbesondere auf mögliche Unterschiede zwischen „Respondern“ und „Non-Respondern“ wurde im Hinblick auf die mögliche Entwicklung eines prädiktiven Tests für das Ansprechen auf Adalimumab ein Schwerpunkt gelegt.
Lymphozyten gesunder Probanden und von Psoriasis-Patienten wurden ex vivo hinsichtlich ihrer Interaktion mit kultivierten Endothelzellen (HUVEC), mit und ohne TNFα-Stimulation, untersucht. Hierbei wurden sowohl frisch isolierte als auch kryokonservierte Lymphozyten verwendet, da sich zwischen diesen keine Unterschiede in den funktionellen Flusskammer-Versuchen zeigten. Nach Stimulation der Endothelzellen mit TNFα kam es zu einem deutlichen Anstieg des Rollens und der festen Adhäsion aller Lymphozyten an den Endothelzellen. Allerdings zeigten sich im Ausmaß dieser Interaktion deutliche inter-individuelle Unterschiede. Obwohl diese auch bei Psoriasis-Patienten auftraten, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen „Respondern“ und „Non-Respondern“ beobachtet werden.
In den Untersuchungen zum Einfluss von Adalimumab auf TNFα-stimulierte Endothelzellen sowie die Interaktion dieser mit Lymphozyten ex vivo zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der Auswirkung vom Zeitpunkt der Behandlung. Erfolgte die Adalimumab-Behandlung vor oder gleichzeitig mit der TNFα-Stimulation der Endothelzellen, kam es zur Aufhebung der TNFα-induzierten Effekte sowohl in der Transkription der Adhäsionsmoleküle (PCR), der Expression dieser (Immunfluoreszenz-Mikroskopie) sowie der dynamischen Interaktionen mit Lymphozyten (Flusskammer). Eine dem TNFα nachfolgende Behandlung blieb ohne Wirkung, sodass davon auszugehen ist, dass sich die bereits induzierten Prozesse nicht mehr rückgängig machen lassen. Hier könnte eine Erklärung für das späte Eintreten der Adalimumab-Wirkung in vivo liegen.
Somit konnten in dieser Arbeit vier zentrale Ergebnisse erzielt werden:
Erstens, es wurde erstmals gezeigt, dass wichtige funktionelle Eigenschaften humaner Lymphozyten während der Kryokonservierung erhalten bleiben.
Zweitens, es wurden erstmals deutliche inter-individuelle Unterschiede im Ausmaß der Interaktion zwischen Lymphozyten ex vivo mit TNFα-stimulierten Endothelzellen nachgewiesen. Adalimumab unterdrückte diese dynamischen Interaktionen, sofern seine Zugabe vor oder gleichzeitig mit der TNF-Exposition erfolgte.
Drittens, diese inter-individuellen Unterschiede bestanden gleichermaßen bei gesunden Probanden und Psoriasis-Patienten.
Viertens, die funktionellen Unterschiede erlaubten keine Unterscheidung zwischen Psoriasis-Patienten, deren Erkrankung sich durch Adalimumab besserte („Responder“), und denen, deren Erkrankung nicht auf diese Therapie ansprach („Non-Responder“).
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Synthese und Charakterisierung neuer potentieller M 3 -selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der HarninkontinenzBierwisch, Michael 10 February 2003 (has links)
Zusammenfassung: Im Hinblick auf eine medikamentöse Behandlung der Harninkontinenz ist die Entwicklung neuartiger, selektiv und damit nebenwirkungsreduzierter, am Muscarin-M3-Rezeptor wirkender Therapeutika ein wichtiges Ziel der Pharmaforschung. An verschiedenen stickstoffhaltigen und stickstofffreien Esterderivaten der 2,2-Diphenylessigsäure (Alkyl-, Cycloalkyl, Aminoalkyl- und Piperidinylester) wurden über die Generierung von Enolatstrukturen mit Hilfe metallorganischer Verbindungen systematisch elektrophile Additionsreaktionen mit einer breiten Palette von Alkyl- und Acylhalogeniden, Acylcyaniden sowie Carbonylverbindungen durchgeführt. Durch Variation von Lösungsmittel, verwendeter Base sowie Änderungen in der Struktur von Elektrophil und Substrat konnten neue Erkenntnisse bezüglich der Reaktivität und Regioselektivität dieser sterisch gehinderten Esterenolate gewonnen werden. Die experimentellen Ergebnisse konnten durch Röntgenkristallstrukturanalysen sowie semiempirische Berechnungen bestätigt werden. / abstract: The development of new M3-selective muscarinic antagonists for use in therapy of urinary incontinence is an important goal of drug research. This thesis describes investigations of synthesis and reactivity of ester enolates of diphenylacetic acid derivatives, which are intermediates in the synthesis of anticholinergic agents. A series of aliphatic, cycloaliphatic , aminoalkyl and piperidinyl esters were prepared using lithium alkyles and / or grignard compounds followed by addition of various electrophiles such as acid chlorides, aldehydes, ketones or alkylating reagents. Studies involving variations of solvents and bases and modifications of substrate and electrophile structure have lead to new information about reactivity of these sterically hindered ester enolates. The experimental results were confirmed by x-ray analysis and semiempirical calculations.
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Darstellung und Charakterisierung neuartiger, chiraler, basischer Benzilsäureester mit anticholinerger WirkungSelent, Jana 05 January 2005 (has links)
Basische Benzilsäureester stellen mit ihrer ausgeprägten anticholinergen Wirksamkeit potenzielle Arzneistoffe zur Behandlung der Harninkontinenz, der Ulkuserkrankung und des Morbus Parkinson dar. Von besonderem Interesse sind Benzilsäurevertreter, die neben anticholinergen auch dopaminerge Effekte aufweisen. Wegen ihrer dualistischen Wirkung könnten sie eine neue Klasse von Antiparkinsonica begründen. Aufgrund der vielfältigen Funktionen von Muscarinrezeptoren treten bei wenig selektiv wirksamen Arzneistoffen atropinartige Nebenwirkungen auf. Mit der Entwicklung von Verbindungen, die eine erhöhte muscarinerge Subtypenselektivität besitzen, lassen sich Nebenwirkungen reduzieren. Ziel der Arbeit war eine Wirkungsoptimierung chiraler N-Methyl-4-piperidyl benzilate durch Variation von stereochemischen Parametern und Einführen elektronisch verschiedenartiger Substituenten in die aromatischen Ringe. In Radioligand-Bindungsstudien an M1- bis M3-Rezeptoren wurden die Auswirkungen der sterischen und strukturellen Variationen untersucht. Die Ergebnisse der Bindungsstudien zeigen, dass sich Affinität und Subtypenselektivität durch die absolute Konfiguration des stereogenen Zentrums und die Art der Kernsubstitution modifizieren lassen. Mit Hilfe von Molecular Modelling ist es gelungen, auf Basis der experimentellen Bindungsdaten ein aussagekräftiges Rezeptormodell für N-Methyl-4-piperidyl benzilate zu entwickeln. Sowohl die Affinitätsunterschiede enantiomerer Benzilate als auch die Unterschiede der Rezeptorsubtypenselektivität werden durch das Rezeptormodell umfassend erklärt. / Basic substituted benzilic esters with distinctive anticholinergic effects are potential drugs for the treatment of urinary incontinence, duodenal and gastric ulcers and Parkinson disease. Derivatives of benzilic esters, exhibiting a combination of anticholinergic and dopaminergic effects, are of special interest because, as a consequence of their dualistic effect, they are in a position to form a new class of Antiparkinson drugs. As muscarinic receptor subtypes possess a large variety of functional properties, drugs which show less selectivity on muscarinic receptors exhibit atropine-like side effects. A reduction of these side effects may be achieved by the development of more selective anticholinergic compounds. The objective was to optimise the effect of N-Methyl-4-piperidyl benzilates through a variation of sterical parameters and the introduction of electronically differentiated substituents within the aromatic rings. The effect of sterical and structural variations was investigated in radioligand binding studies on muscarinic receptors (M1 – M3). The results of these binding studies reveal that a modification of affinity and selectivity can be achieved by varying the absolute configuration of the stereogenic center and the properties of the substitution of the aromatic system. The development of a relevant model of the receptor ligand complex for N-Methyl-4-piperidyl benzilates was achieved by molecular modelling on the basis of experimental binding studies. Both the diverse affinity of enantiomeric benzilic esters and the subtype selectivity on muscarinic receptors are comprehensively explained by this model.
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Analyse prognostischer Faktoren für die TNFα Antagonisten-Therapie bei Rheumatoider Arthritis / Analysis of TNF-a antagonist drug response in rheumatoid arthritis by serum proteomic profilingRinke, Kathinka 28 March 2011 (has links)
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Blutung aus feuchter altersbedingter Makuladegeneration und Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten / Bleeding out of age-related macular degeneration and anticoagulation with vitamin K antagonistsFricke, Otto Heinz Hermann 20 February 2012 (has links)
Einleitung: Wenn spontane Blutungsneigung zusammenkommt mit der Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Behandlung, so sind Blutungskomplikationen vorgezeichnet. Genau dies ist der Fall bei Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und internistischen Erkrankungen wie Vorhofflimmern, Thrombosen, Embolien oder Herzklappenersatz. Im Verlauf der feuchten AMD treten typischerweise subretinale Blutungen an der Stelle des schärfsten Sehens auf. Ist die Gerinnung gehemmt, so kann sich diese spontane Makulablutung zur gefürchteten Komplikation einer subretinalen Massenblutung ausweiten, die zu einem riesigen Zentralskotom (Verlust der Sehfähigkeit im Zentrum des Gesichtsfelds) bis hin zur Erblindung führt. Mit zunehmendem Lebensalter steigt das Risiko dafür stark an, weil sowohl die AMD als auch die Indikationen für Antikoagulation mit dem Alter überproportional zunehmen. Diese Problematik wird bei der Indikationsstellung zur Antikoagulation offensichtlich zu wenig berücksichtigt. Denn in den vergangenen Jahren wurden vermehrt antikoagulierte Patienten mit massiven subretinalen Blutungen aus feuchter AMD in der Universitäts-Augenklinik Göttingen (UAKG) behandelt. Quantitative Daten zu Nutzen und Risiken der Antikoagulation aus internistischer Sicht sind ausreichend vorhanden. Quantitative Daten zur oben genannten AMD-Augenproblematik gibt es bisher nur sehr wenige.Ziel der Arbeit: Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Risikolage zu untersuchen, um Daten für eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Überlebensvorteil durch Vitamin-K-Antagonisten und Steigerung des subretinalen Blutungsrisikos zur Verfügung zu stellen.Methode: Eine solche Untersuchung ist aus ethischen Gründen nicht als prospektive, kontrollierte Studie durchführbar. Daher wird retrospektiv auf Krankenblätter der UAKG aus der Zeit zwischen 01.01.2002 und 30.06.2008 zurückgegriffen. Die benötigten Daten wurden aus zwei Patientengruppen generiert: Das erste Kollektiv sind unselektierte, normale AMD-Fälle. Es handelt sich um 148 Augen von 110 Patienten, die aus den 1600 AMD-Datensätzen des Fotolabors ausgelost wurden. Alle Krankenblätter und Original-Fundusfotos wurden hinsichtlich Dauer der feuchten AMD, Blutung, Blutungsgröße und Medikamentenanamnese ausgewertet. Daraus lässt sich das inhärente Blutungsrisiko der feuchten AMD einschließlich dessen Schwere und zeitlichen Ablaufs ableiten. Weiter informiert dieses Kollektiv über die Häufigkeit von Antikoagulation bei AMD-Patienten. Das zweite Kollektiv sind Augen mit subretinaler AMD-Blutung. Diese wurden aus der Datenbank des Schwerpunktes Netzhaut-und Glaskörperchirurgie entnommen, welche alle dort behandelten Patienten ausführlich dokumentiert. Es handelte sich um 124 Augen mit subretinaler Blutung von 101 Patienten. Die zugehörigen Krankenakten wurden in derselben Weise ausgewertet. Diese Gruppe informiert über die Häufigkeit der Antikoagulation und die Blutungsschwere bei Blutungsaugen. Aus dem Verhältnis der Antikoagulationshäufigkeit bei AMD-Augen mit subretinaler Blutung zu der Antikoagulationshäufigkeit normaler AMD-Patienten folgt daraus die gesuchte Risiko-Erhöhung für Blutung unter Antikoagulation.Ergebnisse: 1. Das spontane Blutungsrisiko aus feuchter AMD liegt zwischen 16% und 25% für zwei Jahre und zwischen 25% und 64% für fünf Jahre. 2. Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko mindestens um das 2,3 bis 3,8 fache. 3. Die schwerste Komplikation der Blutung bei feuchter AMD, nämlich Durchbruch in den Glaskörperraum und vollständige Erblindung des Auges, tritt in 6% der spontanen AMD-Blutungen ein. Unter Vitamin-K-Antagonisten ist dies 3,5mal häufiger (21%). 4. Spontane AMD-Blutungen (ohne Gerinnungshemmung) haben einen mittleren Durchmesser von ca. 30°. Die dadurch verursachte Netzhautschädigung hat eine Ausdehnung von 27 Papillenflächen. Unter Vitamin-K-Antagonisten ist der Blutungsdurchmesser doppelt so groß, die zerstörte Netzhautfläche hat mit 109 Papillenflächen nahezu die vierfache Größe. 5. Thrombozytenaggregationshemmer führen ebenfalls zu einer Vergrößerung der subretinalen Blutung aus feuchter AMD. Die Effekte sind etwa halb so groß wie die unter Vitamin-K-Antagonisten.Diskussion: Nach diesen Ergebnissen stellt die feuchte AMD eine bisher zu gering beachtete Kontraindikation für den Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten dar. Die Antikoagulation bei feuchter AMD erfordert eine gemeinsame Abwägung durch Internist, Augenarzt und Patient. Dabei können folgende Überlegungen als Richtschnur gelten: 1. Bei Erkrankungen mit hohem vitalen Risiko und nachgewiesenem großen Nutzen der Antikoagulation ist das höhere subretinale Blutungsrisiko der feuchten AMD ein sekundäres Argument und muss in Kauf genommen werden. Dazu gehören Lungenembolie, Vorhofflimmern mit hohem CHA2DS2VASc-Score, bzw. CHADS2-Score oder mechanischer Herzklappenersatz. 2. Bei Erkrankungen mit niedrigem vitalem Risiko und fraglichem Nutzen der Vitamin-K-Antagonisierung überwiegt das Erblindungsrisiko der AMD-Augen in der Risikoabwägung. Die Antikoagulation sollte unterbleiben. Dazu gehören Vorhofflimmern mit niedrigem CHA2DS2VASc-Score, bzw. CHADS2-Score sowie biologischer Klappenersatz. 3. Die Indikationen zwischen diesen Extremen bedürfen einer ausgiebigen Aufklärung und Entscheidungsfindung zusammen mit dem betroffenen Patienten.
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N-Methyl-D-Aspartat-Antagonisten induzierten apoptotische Zelluntergänge im Gehirn junger RattenMiksa, Michael 06 April 2004 (has links)
Der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter Glutamat spielt eine grosse Rolle in der Gehirnentwicklung, wie neuronale Migration und Synaptogenese. Ob glutamaterge Stimulation für das Überleben entwickelnder Neuronen notwendig ist, war bislang jedoch unbekannt. Um zu untersuchen, ob eine Hemmung von Glutamatrezeptoren im unreifen Gehirn zu Neurodegeneration führt, wurden Ratten im Alter von 1 bis 31 Tagen für 24 Stunden mit dem N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Glutamatrezeptorantagonisten Dizocilpin (MK801) behandelt. Die Dichte neuronaler Degeneration wurde mikroskopisch in Kupfer-Silber- und TUNEL- gefärbten Hirnschnittpräparaten ermittelt und Unterschiede mittels ANOVA analysiert (Signifikanzniveau p / The predominant excitatory neurotransmitter glutamate plays a major role in certain aspects of neural development. However, whether developing neurons depend on glutamate for survival remains unknown. To investigate if deprivation of glutamate stimulation in the immature mammalian brain causes neuronal cell death (apoptosis), rat pups aged 0 to 30 days were treated for 24 hours with dizocilpine maleate (MK801), an N-methyl-D-aspartate-(NMDA) glutamate receptor antagonist. Density of neural degeneration was evaluated by a stereological dissector method in cupric-silver and TUNEL-stained brain slices. Groups were compared by ANOVA and significance considered at p
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Telemetrisch kontrollierte Blutdrucktherapie bei Patienten mit unzureichend eingestelltem Hypertonus / Telemetric monitoring of blood pressure treatment in patients with inadequately treated hypertensionNeumann, Claas Lennart 15 September 2010 (has links)
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