Les traitements actuels de la dépression présentent une efficacité partielle et nécessitent une administration pendant plusieurs semaines avant d’obtenir un effet thérapeutique. Il est donc urgent de trouver de nouvelles stratégies antidépressives. La vortioxetine (Lu AA21004) est un nouvel antidépresseur en cours de développement. À la différence des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), il est multi-cibles. Il bloque non seulement le transporteur de la sérotonine (SERT) mais aussi les récepteurs 5-HT3. Afin de caractériser les effets de ce composé et d’évaluer l'implication du blocage des récepteurs 5-HT3 dans son mécanisme d’action, plusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués. Nous avons utilisé des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques, comportementales et de microdialyse chez le rat. La vortioxetine augmente la prolifération cellulaire hippocampique et induit une désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A dès 3 jours contre 2 à 3 semaines pour les antidépresseurs classiques. Elle induit également une importante libération de sérotonine malgré une occupation partielle du SERT. Ces effets sont liés, au moins en partie, au blocage des récepteurs 5-HT3. Nous avons ensuite montré qu’un antagoniste des récepteurs 5-HT3, l’ondansetron, à très faible dose, potentialisait l’effet d’un ISRS, la paroxetine. L’ensemble de nos données in vivo et ex vivo prouvent que le blocage des récepteurs 5-HT3 participe à l’efficacité pseudo-antidépressive de la vortioxetine. Les récepteurs 5-HT3 sont donc une cible intéressante pour améliorer l’efficacité des antidépresseurs et raccourcir leur délai d’action / Therapeutic effects of current antidepressant drugs only appear after several weeks of treatment and a significant number of patients do not respond to any treatment. Thus, more effective treatments for major depression are still needed. Vortioxetine (Lu AA21004), a novel antidepressant in development, displays effective properties in human. To the difference of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), it is a multimodal serotoninergic agent. Not only does it block the 5-HT transporter but it is also a potent 5-HT3 receptor antagonist. This current study was undertaken to characterize the effects of this compound and the role of 5-HT3 blockade. Using electrophysiological, immunohistochemical, autoradiography and behavioral approaches in rats, several pre-clinical markers of antidepressant-like response were assessed. Vortioxetine increased hippocampal cell proliferation and desensitized 5-HT1A autoreceptors from 1-3 days versus 2-3 weeks for classical antidepressants. In contrast to SSRIs, it also increased 5-HT hippocampal release with an incomplete SERT occupancy. Later effects are at least partly due to 5-HT3 receptors blockade. In parallel, we also showed that the 5-HT3 receptor antagonist ondansetron potentiated the effect of the SSRI paroxetine. Taken together, our in and ex vivo findings highlight the crucial role of 5-HT3 receptor blockade in the antidepressant-like efficacy of vortioxetine. Thus, we propose that the 5-HT3 receptors are an interesting target to improve antidepressant efficacy and reduce the therapeutic delay

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Introduction : Issus des données animales, les modèles neurotrophiniques du mécanisme d’action des médicaments antidépresseurs pourraient permettre d’identifier chez l’Homme des biomarqueurs prédictifs de la réponse et de la rémission sous antidépresseurs. Nous évaluons l’intérêt clinique, chez les patients souffrant de trouble dépressif caractérisé unipolaire, de 11 biomarqueurs : polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) du Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et de son récepteur, le Récepteur Tyrosine-Kinase B (TRKB), taux plasmatiques de BDNF et volume hippocampique sur la réponse/rémission sous antidépresseurs. Méthode : Les données originales de ce travail sont issues de la cohorte METADAP. Il s’agit d’une cohorte, prospective, multicentrique incluant 624 patients présentant un épisode dépressif caractérisé dans le cadre d’un trouble dépressif caractérisé unipolaire et nécessitant l’introduction d’un traitement antidépresseur. Le traitement antidépresseur est prescrit de façon naturaliste (tous antidépresseurs commercialisés en France). Les patients sont évalués 1, 3 et 6 mois après l’introduction du traitement antidépresseur. Les biomarqueurs étudiés sont les polymorphismes Val66Met du BDNF et 8 SNP du TRKB et les dosages de BDNF plasmatiques. Une étude ancillaire est menée à partir de 63 patients ayant bénéficié d’Imagerie par Résonnance Magnétique cérébrale réalisée en pratique courante à l’inclusion de cette cohorte afin d’évaluer les volumes hippocampiques. Résultats : 1) Une revue de la littérature met en évidence une association entre la réponse aux antidépresseurs et 12 SNP du BDNF/TRKB sur 242 étudiés, ainsi qu’une association entre allèle Met du polymorphisme Val66Met du BDNF et meilleure réponse sous antidépresseurs chez les patients asiatiques. 2) Nos données ne mettent pas en évidence d’impact de 8 SNP du TRKB sur la réponse/rémission après traitement antidépresseur, mais un effet différentiel du Val66Met du BDNF selon la classe de traitement antidépresseur. 3) L’étude des dosages de BDNF plasmatiques n’est pas concluante. 4) Concernant les volumes hippocampiques, notre méta-analyse montre que des volumes hippocampiques moindres prédisent une moindre réponse/rémission après traitement antidépresseur. 5) Concernant les liens entre les biomarqueurs étudiés, nous ne mettons pas en évidence d’association. Conclusion : Sur les 11 biomarqueurs étudiés, seuls 2 pourraient présenter une utilité en pratique clinique. Si nos travaux étaient répliqués, le polymorphisme Val66Met du BDNF et le volume hippocampique pourraient conduire à orienter le choix des antidépresseurs dans le traitement des épisodes dépressifs caractérisés. Malgré une littérature cohérente chez l’Animal, nous n’avons pas mis en évidence, dans l’échantillon étudié, de lien entre les biomarqueurs génétiques étudiés et les volumes hippocampiques. Nous poursuivons ce travail d’évaluation des biomarqueurs neurotrophiniques et neurogéniques avec des méthodes d’évaluations nouvelles : séquençage nouvelle génération pour la génétique et imagerie multimodale (acquisition répétée d’IRM structurelle, fonctionnelle et de diffusion) de l’hippocampe. Nous évaluerons également de nouveaux biomarqueurs. / Introduction: developed with Animal preclinical approachs, neurtrophinic and neurogenic models of antidepressant mechanism of action lead to identify biomarkers in Human which could be predict antidepressant response and remission in depressed patients. We assess the clinical benefit of 11 biomarkers in depressed patients: Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and its receptor Tyrosine Receptor -Kinase B (TRKB), Plasma BDNF and Hippocampal volumes to predict antidepressant response/remission. Methods: The original research data of this work are from METADAP cohort. It is a prospective, multicentric cohort including 624 patients with a diagnosis of major depressive disorder and a current major depressive episode at the start of the index antidepressant treatment. Antidepressant treatment is prescribed in naturalistic conditions (all commercialized antidepressant in France). Patient are assessed 1, 3 and 6 months after the start of antidepressant treatment. Studied biomarkers are BDNF Val66Met polymorphism, 8 TRKB SNP and plasma BDNF. Ancillary study are done with 63 patients which benefit in clinical practice of Magnetic Resonnance (MRI) at the inclusion of the cohort. Results: 1) A review of literature reports associations between antidepressant efficacy and 12 BDNF/TRKB SNP on 242 studied SNP and an association with Met allele of Val66Met BDNF polymorphism and a best antidepressant efficacy in Asian patients. 2) Our original data show no impact of 8 TRKB SNP on antidepressant response remission but a differential effect of Val66Met BDNF polymorphism depending on antidepressant treatment class. 3) Plasma BDNF study is not conclusive. 4) Concerning hippocampal volumes, our meta-analysis show that smaller hippocampal volumes predict lower response/remission rate after antidepressant treatment. 5) No association is found between studied biomarkers. Conclusion: 2 of the 11 studied biomarkers could be useful in clinical practice. After replication of our results, Val66Met polymorphism could lead to personalized antidepressant prescription in major depressive disorder. Although the animal prelinical littérature appar strong, we dont report association between genetic biomarker and hippocampal volume in ours ample. We will assess neurotrophinic and neurogenic biomarkers with new methods: next generation sequencing for genetic, multimodal imaging (repeated structural, functional and diffusion MRI) of hippocampus. We also will assess new biomarkers.

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