Introdução O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem um papel crítico no desenvolvimento e plasticidade neuronal. Acredita-se que a alteração na sinalização do BDNF contribua para a patogênese da esquizofrenia (SZ), especialmente em relação ao déficit cognitivo. Alguns estudos com pacientes esquizofrênicos têm mostrado um efeito benéfico, e outros um efeito prejudicial, da clozapina (CLZ) na cognição. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação entre a dose diária de CLZ e os níveis séricos de BDNF em pacientes com SZ. Material e Métodos Foram selecionados dois grupos de pacientes com SZ (n=44) de acordo critério do DSM-IV-TR, cronicamente medicados com CLZ (n=31) e antipsicóticos típicos (n=13). Foram coletados 5ml de amostras de sangue por venopunção. Resultados Os níveis séricos de BDNF foram correlacionados significativamente com a dose diária de CLZ (r=0.394, p=0.028), mas não com a dose diária de antipsicóticos típicos (r=0.208, p=0.496). Conclusão Este estudo sugere que os níveis de BDNF sérico estão correlacionados com a dose diária de CLZ, e que isto deve levar à melhora na cognição observada nos pacientes com SZ tratados com CLZ. Apesar da forte evidência de que a administração crônica de CLZ é efetiva para pacientes com SZ, ainda não se sabe como os antipsicóticos atípicos regulam a expressão do BDNF. A concentração sérica de BDNF na SZ merece futuras investigações, visando o papel das neurotrofinas na resposta cognitiva ao tratamento com CLZ e outros antipsicóticos atípicos. / Introduction Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a critical role in neurodevelopment and neuroplasticity. Altered BDNF signaling is thought to contribute to the pathogenesis of schizophrenia (SZ) especially in relation to cognitive deficits. Clozapine (CLZ) has shown a beneficial effect on cognition in SZ in some studies and a detrimental effect in others. Objectives The aim of the present study was to evaluate the association between CLZ daily dose and serum BDNF levels. Methods Two groups of chronically medicated DSM-IV-TR SZ patients (n=44), on treatment with CLZ (n=31) and typical antipsychotics (n=13) had 5ml blood samples collected by venipuncture. Results Serum BDNF levels were significantly correlated with CLZ daily dose (r=0.394, p=0.028), but not with typical antipsychotic daily dose (r=0.208, p=0.496). Conclusion This study suggests that serum BDNF levels are correlated with CLZ daily dose, and this may lead to the cognitive enhancement as seen in patients with SZ under CLZ. Despite the strong evidence that chronic administration of CLZ is effective for patients with SZ, it is still unknown whether atypical antipsychotic drugs regulate BDNF expression. Serum BDNF concentration in SZ merits further investigations with regard to the role of neurotrophins in the cognitive response to treatment with CLZ and other atypical antipsychotics.

INTRODUÇÃO: Re-hospitalização é uma medida de desfecho reconhecida e utilizada em estudos para acessar prevenção de recaída que é considerada um dos principais indicadores de efetividade de um antipsicótico. Foi testada a hipótese que a clozapina seria superior aos demais antipsicóticos na prevenção de re-hospitalizações em pacientes com esquizofrenia que receberam alta do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo entre 1 de dezembro de 1997 e 31 de dezembro de 2004. MÉTODOS: Este foi um estudo observacional de coorte, retrospectivo, desenhado para avaliar o tempo de re-hospitalização de pacientes que receberam alta em uso de antipsicóticos convencionais ou antipsicóticos de segunda geração, exceto clozapina ou clozapina, por um período de três anos. A análise de sobrevivência foi estimada pela fórmula produtolimite de Kaplan-Meier. Foi utilizado o modelo de regressão de Cox para identificar fatores associados à re-hospitalização. RESULTADOS: Dos 464 pacientes com esquizofrenia que receberam alta no período do estudo, foram selecionados 242 pacientes. A re-hospitalização foi observada em 12 (17%) pacientes em uso de antipsicóticos convencionais, 27 (24%) pacientes em uso de antipsicóticos de segunda geração, exceto clozapina, e nove (15%) pacientes em uso de clozapina. As análises de sobrevivência demonstraram uma diferença estatisticamente significante entre os três grupos e entre os grupos de antipsicóticos de segunda geração e clozapina. As variáveis clínico-demográficas não foram associadas à re-hospitalização. CONCLUSÕES: O grupo de pacientes que recebeu clozapina apresentou menor taxa de re-hospitalização do que os demais grupos. As diferenças entre tempo de rehospitalização foram estatisticamente significantes entre os três grupos e entre os grupos de pacientes que receberam clozapina e antipsicóticos de segunda geração. Os resultados são limitados pela heterogeneidade da gravidade do transtorno entre os grupos. / INTRODUCTION: An important outcome parameter of drug effectiveness in schizophrenia is relapse prevention which can be reliably measured by time to rehospitalization. We tested the hypothesis that clozapine was superior to other antipsychotics in preventing rehospitalization in patients with schizophrenia discharged from the Institute of Psychiatry. METHODS: This is a retrospective observational cohort study designed to evaluate rehospitalization rates of patients with schizophrenia discharged from the Institute of Psychiatry of the Hospital das Clínicas of the University of Sao Paulo between Dec 1, 1997 and Dec 31, 2004 on a regimen of either conventional antipsychotics or nonclozapine second generation antipsychotics or clozapine during a three years follow-up. Risk factors associated with rehospitalization were examined by Cox regression model and survival curves were estimated by the product-limit formula (Kaplan-Meier). RESULTS: Of the 464 patients with schizophrenia discharged from hospital 242 met criteria to enter the study. They were followed at IPq outpatient clinic for three years. Of these 12 (17%) patients discharged in use of conventional antipsychotic, 27 (24%) in use of non-clozapine second generation antipsychotic, and nine (15%) in use of clozapine were rehospitalized. Survival analysis demonstrated a significant difference in timeto-rehospitalization between groups and between clozapine and second generation antipsychotics groups. CONCLUSIONS: Patients with clozapine were less rehospitalized than the others groups. The differences in time to rehospitalization were statistically significant between the three groups and between clozapine and nonclozapine second generation antipsychotics groups. Results were limited due to the heterogeneity of severity of illness between groups.

About 20 to 25 % of psychiatric patients treated with typical antipsychotics may develop an important movement disorder named tardive dyskinesia, with complex etiology and no effective treatment. Cognitive loss is also associated with antipsychotic treatment being harmful and often difficult to identify. Some studies have shown beneficial effects of Omega 3 polyunsaturated fatty acids on tardive dyskinesia and on cognition. Considering the available evidences, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial, which evaluated the effect of fish oil supplementation rich in n-3 polyunsaturated fatty acids (3 g/dia) or placebo (3 capsules / day), for 12 weeks, on motor and cognitive disturbances of patients on use of neuroleptics. Two evaluations were performed, one before supplementation (baseline) and another at the end of it. For this, were used the following evaluation tools: Abnormal Involuntary Movement Scale for tardive dyskinesia and Mini-Mental State Examination for cognition. Peripheral blood samples were collected before supplementation (baseline) and 4, 8 and 12 weeks after, in order to monitor the supplementation effects on biochemical parameters- triglycerides (TG), fasting glucose, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and on parameters of blood clotting- prothrombin time and partial thromboplastin time. The biological material collected was also used to run the Comet Assay in leukocytes with the aim of investigate the treatment effect on the DNA damage index. After 3 months of supplementation, we observed that fish oil caused an improvement of 18.5 % in tardive dyskinesia, while cognitive performance did not change when compared with the baseline assessment. Furthermore, lipid profile of the patients was not modified, fasting glucose was reduced in all assessments and prothrombin time increased in the last evaluation. In addition, fish oil did not show genotoxic effect (DNA damage index did not change). Therefore, we have demonstrated the therapeutic potential of fish oil rich in Omega 3 on tardive dyskinesia of patients treated with neuroleptics and its low risk of side effects. The increase of prothrombin time suggests a possible anticoagulant effect, requiring its monitoring during chronic treatment. / Cerca de 20 a 25 % dos pacientes psiquiátricos tratados com antipsicóticos típicos podem desenvolver uma importante síndrome motora denominada discinesia tardia (DT), de etiologia complexa e ainda sem tratamento efetivo. Perdas cognitivas também estão associadas ao uso desses medicamentos, sendo muitas vezes de difícil identificação e igualmente prejudiciais. Alguns estudos têm demonstrado efeitos benéficos dos ácidos graxos poliinsaturados Omega 3 (AGPI n-3) sobre a DT e sobre a cognição. Considerando as evidências disponíveis, realizamos este trabalho que consistiu de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Avaliamos os efeitos da suplementação com de óleo de peixe rico em AGPI n-3 (3 g/dia) ou placebo (3 cápsulas/dia) sobre distúrbios motores e cognitivos de pacientes sob uso de neurolépticos, por um período de 12 semanas. Foram efetuadas duas avaliações, uma antes da suplementação (basal) e outra ao final da mesma. Para isso utilizamos as seguintes ferramentas de avaliação: Escala de Movimentos Involuntários Anormais (EMIA), para a DT e Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), para a cognição. Amostras de sangue periférico foram colhidas antes da suplementação (basal) e 4, 8 e 12 semanas após, com o propósito de acompanhar seus os efeitos sobre parâmetros bioquímicos- triglicerídeos (TG), glicemia de jejum, colesterol total, colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), bem como sobre parâmetros de coagulação sanguínea- tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (TTP). Com o material biológico colhido, também executamos o Ensaio Cometa em leucócitos, para investigar a influência do tratamento sobre o índice de dano no DNA. Após 3 meses de suplementação, observamos que o óleo de peixe produziu uma melhora de 18,5 % na DT, enquanto o desempenho cognitivo não sofreu alteração em relação à avaliação basal. Por sua vez, o perfil lipídico dos pacientes não foi modificado, a glicemia de jejum foi reduzida em todas as avaliações e o TP aumentou na última avaliação. Ainda, o índice de dano no DNA não foi alterado, mostrando que o óleo de peixe não apresentou efeito genotóxico. Com isso, demonstramos o potencial terapêutico do óleo de peixe rico em Omega 3 sobre a DT de pacientes tratados com neurolépticos e seu baixo risco de efeitos colaterais. O aumento do TP sugere um possível efeito anticoagulante, necessitando de acompanhamento durante tratamentos crônicos.

A não adesão ao tratamento farmacológico é um fator determinante ao agravamento das doenças crônicas e está intimamente ligada à recaída de quadros psicóticos. Mesmo sendo uma opção de incentivo à adesão e prevenção de recaída, o Decanoato de Haloperidol por si só não garante o sucesso do tratamento. O objetivo deste trabalho foi descrever as características sócio-demográficas e clínicas de pacientes com prescrição de Decanoato de Haloperidol assistidos em um serviço ambulatorial de saúde mental. Utilizamos um questionário estruturado para a coleta dos dados via prontuário dos pacientes e listagens mensais de retirada da medicação na farmácia do serviço. Foram analisados 167 prontuários de pacientes. A maioria dos pacientes apresentou um maior risco para ocorrência de recaídas frente à retiradas irregulares da medicação no serviço de saúde. De modo geral, o uso irregular da medicação esteve associado a maiores intervalos de dias prescritos para administração de Decanoato de Haloperidol, maior tempo de tratamento/prescrição e diagnóstico de esquizofrenia. Os profissionais de saúde mental precisam estar mais atentos à complexidade do fenômeno da adesão. Ao conhecer melhor sua clientela, estes profissionais podem refletir acerca da assistência psicossocial que um serviço de saúde mental comunitário deve a sua clientela e de ações que minimizem o risco de recaídas nessa população. / No adherence to pharmacological treatment is a determinant factor in the severity of chronic illnesses and is closely related to relapses. Indicated as option of better control the adhesion and fallen again prevention, Haloperidol Decanoate by itself does not guarantee the success of the treatment. The objective was to describe demographic and clinical characteristics of patients with lapsing of Haloperidol Decanoate attended in outside service of mental health. We used structure questionary to tax data in handbooks and withdrawals medication lists of pharmacy service. We analyse 167 handbooks of patients. The analysis of the data showed that the majority of patients presented a bigger risk to occurrence of fallen again front the irregular withdrawals of the medication in health service. In general way, the irregular use of the medication was associates the biggest intervals of days prescribed for administration of Haloperidol Decanoate, greater treatment/indicate time and diagnosis of schizophrenia. Professionals of mental health need to be more intent the complexity adhesion phenomenon. When knowing better its clientele, these professionals can reflect concerning the psicossocial assistance that a communitarian service of mental health must its clientele and of actions that minimize the risk of fallen again into this population.

La presente tesis "Modelling of 5-HT2A and 5-HT2C receptors and of their complexes with actual and potential antipsychotic drugs" tiene como objetivo de profundizar los conocimientos actuales sobre el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos. En este proyecto de larga duración, se han construidos modelos computacionales de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, utilizando un nuevo protocolo de modelización basado sobre los datos experimentales de otras proteínas GPCR de la misma familia. Las estructuras 3D se han validado e utilizado en estudios de acoplamiento ligando-receptor, simulaciones de dinámica molecular, y estudios 3D-QSAR con el ligando natural (serotonina), un agonista inverso bien conocido (ketanserina) y una serie de butyrofenonas con afinidad para ambos subtipos receptoriales. Las metodologías directas e indirectas utilizadas, han permitido de comprender mejor los elementos claves que gobiernan el acoplamiento ligando - receptor, mediante la identificación de los residuos más involucrados en esta interacción, el rol de la quiralidad de los ligandos y también las posiciones alternativas de acoplamiento que algunos ligandos pueden asumir en el sitio de unión de los receptores.Los resultados son coherentes con los datos experimentales y su interpretación ha proporcionado información valiosa, difícilmente obtenible con la simple inspección visual de las estructuras de los ligandos y de los receptores. / This thesis "Modelling of 5-HT2A and 5-HT2C receptors and of their complexes with actual and potential antipsychotic drugs" has the objective of investigate the mechanism of action of antipsychotic drugs. During the development of this project, computational models of 5-HT2A and 5-HT2C receptors have been built, by means of a new modeling protocol based on experimental data from other GPCR of the same family. 3D structures have been validated by means of docking, molecular dynamic simulations and 3D-QSAR studies, using the natural ligand (serotonin), a well known inverse agonist (ketanserin) and a series of butyrophenones with affinity for both receptor subtypes. Direct and indirect methodologies have been applied, allowing a better comprehension of the key elements governing the ligand-receptor docking, thanks to the identification of the most important residues that stabilize such interaction, role of chirality and alternative positions within the binding site. The results are coherent with experimental data and its interpretation provided valuable information, not available at a simple visual inspection of ligand - receptor structures.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-03-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O condicionamento entre os efeitos farmacológicos de drogas de abuso e os contextos ambientais nos quais tais efeitos são experienciados tem se mostrado um processo crítico para o desenvolvimento e especialmente a recaída da dependência química. Assim, a extinção desse condicionamento parece ser fundamental para o tratamento da dependência química. Paralelamente, nosso grupo de pesquisa tem demonstrado que os efeitos farmacológicos de neurolépticos (isto é, drogas bloqueadoras de receptores dopaminérgicos) também podem estar sujeitos ao condicionamento ambiental. Esse fato descortina a possibilidade de estratégias que aliem processos de extinção aos efeitos farmacológicos de neurolépticos para o tratamento da dependência química. Não obstante, o tratamento repetido com neurolépticos típicos é capaz de promover um aumento compensatório de receptores dopaminérgicos, que poderia intensificar os efeitos reforçadores das drogas de abuso. De importância, todavia, essa supersensibilidade dopaminérgica parece não ocorrer com neurolépticos de 2ª e 3ª geração, como, por exemplo, a ziprasidona e o aripiprazol. Esta tese teve como proposição a investigação da possível efetividade de estratégias que aliem a extinção ao tratamento com ziprasidona ou aripiprazol em um modelo animal de dependência química: a sensibilização comportamental. Como drogas de abuso foram utilizadas a cocaína e o etanol. Resumidamente, camundongos Swiss fêmeas foram tratados repetidamente com as respectivas drogas de abuso, com injeções pareadas ao ambiente de observação e, após o término do tratamento, a droga de abuso foi substituída pelo neuroléptico, administrado de forma pareada ou não ao ambiente. Após o término do tratamento com o neuroléptico, os animais receberam uma injeção desafio da droga de abuso para a quantificação da expressão da sensibilização da atividade locomotora. Nossos resultados mostraram que o tratamento repetido com ziprasidona atenuou a expressão da sensibilização comportamental à cocaína e ao etanol apenas quando a administração do neuroléptico foi realizada de forma pareada ao ambiente. Já o tratamento repetido com aripiprazol atenuou a expressão da sensibilização comportamental à cocaína também apenas quando realizado de forma pareada ao ambiente, mas atenuou a sensibilização ao etanol independentemente da exposição ao ambiente previamente associado ao efeito dessa droga de abuso. Os dados demonstram o potencial terapêutico da estratégia proposta na presente tese e revelam um importante papel do condicionamento ambiental para que essa estratégia atinja completa eficácia. / It has been shown that conditioning between the pharmacological effects of drugs of abuse and the environmental context in which these effects are experienced is a critical process for the development of addiction and especially for relapse. Thus, extinction of this conditioning appears to be critical in the search for an effective treatment of addiction. In parallel, our research group has demonstrated that the pharmacological effects of neuroleptics (i.e., dopamine antagonists) can also be conditioned to an environment. These facts raise the possibility of using new strategies allying extinction processes with the pharmacological effects of neuroleptics for the treatment of addiction. Notwithstanding, repeated treatment with typical neuroleptics may produce a compensatory up-regulation of dopamine receptors that could intensify the reinforcing effects of drugs of abuse. Importantly, this dopaminergic supersensitivity does not seem to develop after treatment with neuroleptics of 2nd and 3rd generations, such as ziprasidone and aripiprazole. This thesis aimed to investigate the possible efficacy of strategies allying extinction with treatment with ziprasidone or aripiprazole on an animal model of addiction: behavioral sensitization. Cocaine and ethanol were the drugs of abuse chosen for this study. Briefly, Swiss female mice were repeatedly treated with the drug of abuse, with injections paired to the test environment and, after this treatment was finished, the drug of abuse was replaced by one of the neuroleptics, which was administered in the test environment or in the home cage. When the neuroleptic treatment finished, the animals received a challenge injection of the drug of abuse to verify the expression of locomotor sensitization. Our results showed that repeated treatment with ziprasidone attenuated the expression of cocaine- and ethanol-induced behavioral sensitization only when neuroleptic administration occurred within the context previously paired with cocaine or ethanol treatment. On the other hand, aripiprazole treatment attenuated cocaine-induced behavioral sensitization only when it was paired with the environment previously associated with cocaine, but attenuated ethanol-induced behavioral sensitization irrespectively of the context in which the neuroleptic treatment occurred. These data demonstrate the therapeutic potential of the strategy proposed in this thesis and attribute an important role for the environmental conditioning to achieve complete efficacy in this strategy. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Schizophrenia is a psychiatric disorder that affects 1% of world population and its pharmacologic treatment consists in the use of antipsychotics. It is known that chronic treatment with classical antipsychotics, such as haloperidol, can cause motors disturbers, among which stands out the tardive dyskinesia (TD). The TD pathophysiology has been associated with oxidative stress increase in areas of the brain related to the movements control. So, studies have proposed the use of natural compounds with antioxidants properties to decrease the production of reactive species on TD or on animals models of orofacial dyskinesia (OD). Bauhinia forficata (B. forficata), a plant used on folk medicine such as hypoglycemic, and presents antioxidant properties, could be used to reduce the oxidative stress present on OD. Thus, the first aim of this study was evaluate the effect of B. forficata on in vitro lipid peroxidation induced by pro-oxidants and also, the possible protector effect on OD, through of the quantifications of vacuous chewing movements (VCM), and on locomotor and exploratory activities decrease induced by haloperidol in rats (manuscript 1). B. forficata prevented the lipid peroxidation by pro-oxidant agents nitroprusside sodium, Fe2+/EDTA and Fe2+. Furthermore, adult male rats received haloperidol (38 mg/kg) each 28 days for 16 weeks and B. forficata decoction (2.5 g/L) on the place of drinking water or water to drink everyday for 16 weeks. The haloperidol treatment increased the VCM and reduced the locomotor and exploratory activities relative to control group on open field test. B. forficata co-treatment was not able to prevent the motor alterations induced by haloperidol, as well as only partially prevented VCM in rats. On the other hand, B. forficata caused an increase on locomotor activity. These results showed that B. forficata has antioxidant potential, but this effect is associated partially to protection against VCM induced by haloperidol in rats (manuscript 1). Some studies have showed that chronic treatment with classic antipsychotics can cause metabolic side effects. B. forficata which is known on folk medicine by glycemia decrease, could prevent the metabolic side effects caused by use of antipsychotics. So, the other propound of this study was to investigate the weight gain, glycemic levels and other metabolic parameters in rats chronically treated with haloperidol and the possible effect of B. forficata on these metabolic side effects (manuscript 2). After 16 weeks of treatment, the animals treated with haloperidol showed high glycemic prevalence and high glucose levels. B. forficata co-treatment elevated glucose and triglycerides levels. No difference was observed on cholesterol, urea, creatinine, alanine aminotransferase (AST), aspartate aminotransferase (ALT) and lactate dehydrogenase (LDH). Haloperidol treatment caused weight gain and promoted a significant decrease on brain/body weight rate. In conclusion, B. forficata co-treatment and haloperidol can increase the number of hyperglycemic animals. Thus, is necessary to emphasize the importance of more toxicology studies on chronic treatment with B. forficata to avoid health implications of population. / A esquizofrenia é uma desordem psiquiátrica que atinge cerca de 1% da população mundial e seu tratamento farmacológico consiste na utilização de antipsicóticos. Sabe-se que o tratamento crônico com antipsicóticos clássicos, como o haloperidol, pode causar distúrbios motores, dentre os quais se destaca a discinesia tardia (DT). A fisiopatologia da DT tem sido associada ao aumento do estresse oxidativo em áreas do cérebro relacionadas ao controle dos movimentos. Desta forma, estudos têm proposto o uso de compostos naturais com propriedades antioxidantes para diminuir a produção de espécies reativas na DT ou em modelos animais de discinesia orofacial (DO). A Bauhinia forficata (B. forficata), uma planta utilizada na medicina popular como hipoglicemiante, e que apresenta propriedades antioxidantes, poderia ser utilizada para reduzir o estresse oxidativo presente na DO. Logo, o primeiro objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da B. forficata na peroxidação lipídica in vitro induzida por diferentes pró-oxidantes, e também o possível efeito protetor da B. forficata na DO, através da quantificação dos movimentos de mascar no vazio (MMV), e na diminuição da atividade locomotora e exploratória induzidos por haloperidol em ratos (manuscrito 1). A B. forficata preveniu a formação de peroxidação lipídica induzida pelos agentes pró-oxidantes nitroprussiato de sódio, Fe2+/EDTA e Fe2+. Além disso, ratos adultos machos receberam haloperidol (38 mg/kg) a cada 28 dias por 16 semanas, e o decocto de B. forficata (2,5 g/L) no lugar da água de beber ou água para beber todos os dias por 16 semanas. O tratamento com o haloperidol aumentou o número de MMV, e reduziu as atividades locomotora e exploratória dos animais em relação ao grupo controle no teste do campo aberto. O co-tratamento com B. forficata não foi capaz de prevenir as alterações motoras induzidas por haloperidol, bem como preveniu apenas parcialmente os MMV em ratos. Por outro lado, a B. forficata sozinha causou um aumento na atividade locomotora. Os resultados desse estudo mostraram que a B. forficata tem potencial antioxidante, mas esse efeito está associado apenas parcialmente à proteção contra os MMV induzidos pelo haloperidol em ratos (manuscrito 1). Alguns estudos têm mostrado que o tratamento crônico com antipsicóticos clássicos pode causar efeitos colaterais metabólicos. A B. forficata, conhecida na medicina popular por diminuir a glicemia, poderia prevenir os efeitos colaterais metabólicos causados pelo uso de antipsicóticos. Assim, outra proposta deste estudo foi investigar o ganho de peso, os níveis glicêmicos e outros parâmetros metabólicos em ratos tratados cronicamente com haloperidol e o possível efeito da B. forficata nesses efeitos colaterais metabólicos (manuscrito 2). Após 16 semanas de tratamento, os animais tratados com haloperidol apresentaram alta prevalência glicêmica e altos níveis séricos de glicose. O co-tratamento com B. forficata elevou os níveis de glicose e de triglicerídeos. Nenhuma diferença foi observada nos níveis de colesterol, uréia, creatinina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase (AST) e lactato desidrogenase (LDH). O tratamento com haloperidol causou aumento no ganho de peso corporal e promoveu significante diminuição na taxa peso do cérebro/corpo. Em conclusão, o co-tratamento com B. forficata e haloperidol pode aumentar o número de animais hiperglicêmicos. Assim, é necessário enfatizar a importância de mais estudos toxicológicos sobre o tratamento crônico com B. forficata para evitar implicações na saúde da população.

A não adesão ao tratamento farmacológico é um fator determinante ao agravamento das doenças crônicas e está intimamente ligada à recaída de quadros psicóticos. Mesmo sendo uma opção de incentivo à adesão e prevenção de recaída, o Decanoato de Haloperidol por si só não garante o sucesso do tratamento. O objetivo deste trabalho foi descrever as características sócio-demográficas e clínicas de pacientes com prescrição de Decanoato de Haloperidol assistidos em um serviço ambulatorial de saúde mental. Utilizamos um questionário estruturado para a coleta dos dados via prontuário dos pacientes e listagens mensais de retirada da medicação na farmácia do serviço. Foram analisados 167 prontuários de pacientes. A maioria dos pacientes apresentou um maior risco para ocorrência de recaídas frente à retiradas irregulares da medicação no serviço de saúde. De modo geral, o uso irregular da medicação esteve associado a maiores intervalos de dias prescritos para administração de Decanoato de Haloperidol, maior tempo de tratamento/prescrição e diagnóstico de esquizofrenia. Os profissionais de saúde mental precisam estar mais atentos à complexidade do fenômeno da adesão. Ao conhecer melhor sua clientela, estes profissionais podem refletir acerca da assistência psicossocial que um serviço de saúde mental comunitário deve a sua clientela e de ações que minimizem o risco de recaídas nessa população. / No adherence to pharmacological treatment is a determinant factor in the severity of chronic illnesses and is closely related to relapses. Indicated as option of better control the adhesion and fallen again prevention, Haloperidol Decanoate by itself does not guarantee the success of the treatment. The objective was to describe demographic and clinical characteristics of patients with lapsing of Haloperidol Decanoate attended in outside service of mental health. We used structure questionary to tax data in handbooks and withdrawals medication lists of pharmacy service. We analyse 167 handbooks of patients. The analysis of the data showed that the majority of patients presented a bigger risk to occurrence of fallen again front the irregular withdrawals of the medication in health service. In general way, the irregular use of the medication was associates the biggest intervals of days prescribed for administration of Haloperidol Decanoate, greater treatment/indicate time and diagnosis of schizophrenia. Professionals of mental health need to be more intent the complexity adhesion phenomenon. When knowing better its clientele, these professionals can reflect concerning the psicossocial assistance that a communitarian service of mental health must its clientele and of actions that minimize the risk of fallen again into this population.

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico freqüentemente crônico caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões. Tratamentos de primeira linha, que incluem os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) e a terapia cognitivocomportamental com técnicas de exposição e prevenção de respostas não conseguem melhora satisfatória em até 40% dos pacientes. Para estes casos, existem evidências que apóiam o uso de antipsicóticos como a quetiapina, na potencialização dos ISRS. No entanto, os antipsicóticos são eficazes para apenas um terço dos pacientes e estão associados a eventos adversos preocupantes no longo prazo. Este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da potencialização do ISRS fluoxetina com a clomipramina, um inibidor de recaptura da serotonina não-seletivo, ou quetiapina, versus placebo. Para inclusão neste estudo, os pacientes precisavam: relatar os sintomas de TOC como sendo seu problema principal; estar em uso da dose máxima tolerada ou recomendada de fluoxetina por pelo menos oito semanas; ter um escore total na escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Disorder Scale (YBOCS) de pelo menos 16; e ter tido uma redução do escore inicial da YBOCS menor do que 35% após tratamento com fluoxetina. Os pacientes (N=54) foram alocados por meio de um método de minimização em três grupos: quetiapina (até 200mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (QTP/FLX) (N=18); clomipramina (até 75mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (CMI/FLX) (N=18); e placebo com dose máxima de fluoxetina (até 80mg/dia) (PLC/FLX) (N=18). Avaliadores cegos obtiveram os escores da YBOCS nas semanas 0 e 12. As análises foram realizadas por intenção de tratar, com imputação do tipo hot-deck para os dados faltantes. Teste de Wald por ANCOVA não paramétrico para medidas ordinais repetidas foi utilizado para avaliar efeitos de grupo, tempo e interação para os resultados da YBOCS e desfechos secundários, tendo as medidas iniciais como co-variáveis. Os resultados da impressão clínica global de melhora (ICG-M) foram utilizados para classificar os pacientes como respondedores ou não-respondedores. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar a freqüência de respondedores em cada grupo. Foram feitos gráficos de percentis e análises de sensibilidade. Quarenta pacientes (74%) completaram o seguimento. Não foram observados efeitos adversos graves. Pacientes dos grupos PLC/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=49%, DP=0.49) e CMI/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=46%, DP=0.51) melhoraram significativamente e tiveram uma melhor resposta quando comparados aos do grupo QTP/FLX (YBOCS final: média=13, DP=3; redução em relação ao inicial: média=18%, DP=0.20; p=0.001). Não foram encontradas diferenças significativas para as medidas secundárias. Os gráficos de percentis confirmaram que os pacientes do grupo QTP/FLX pioraram com maior freqüência e melhoraram menos do que os pacientes dos outros dois grupos. Análises de sensibilidade demonstraram que outros métodos de análise não modificaram significativamente os resultados. Este é o primeiro estudo duplo-cego controlado de potencialização de ISRS com clomipramina em TOC e também o primeiro a comparar a eficácia de potencialização com quetiapina à de outro potencializador. Limitações deste estudo incluem o uso de doses baixas dos potencializadores, taxas de abandono diferentes para os três grupos e período curto de seguimento. Apesar dessas limitações, nossos resultados apóiam o uso da clomipramina como potencializador (principalmente para aqueles que não toleram doses altas de fluoxetina) e o aumento do período de seguimento com fluoxetina em dose máxima antes de uma potencialização medicamentosa ser tentada / Obsessive-compulsive disorder (OCD) manifests often as a chronic illness and is characterized by the presence of obsessions and compulsions. Firstline treatment options, which include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and cognitive-behavior therapy with exposure and response prevention techniques, fail to achieve a satisfactory response in up to 40% of patients. Current evidence supports the augmentation of SSRI with antipsychotics, such as quetiapine. However, anti-psychotics are effective for only one-third of the patients and have been associated with severe long term side effects. This study aimed to compare clomipramine and quetiapine augmentation of the SSRI fluoxetine. Previously to the beginning of this trial all patients had to: report OCD as they primary diagnosis, be taking the highest tolerated or recommended dose of fluoxetine for at least eight weeks, have a current Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) total of at least 16, and have had a reduction of less than 35% of the initial total YBOCS score with fluoxetine treatment. Fifty-four patients were allocated trough a minimization procedure in one of three arms: quetiapine (up to 200 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (QTP/FLX) (N=18), clomipramine (up to 75 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (CMI/FLX) (N=18) and 18 placebo plus sustained maximum dose fluoxetine (up to 80 mg/day) (PLC/FLX) (N=18). Blinded raters collected YBOCS scores at weeks 0 and 12. Analyses were made with intention-to-treat and hot-deck imputation of missing data. Wald statistics from non-parametric ANCOVA for ordinal categorical repeated measures were used to evaluate group, time and interaction effects for YBOCS scores and secondary outcome measures considering initial measures as covariates. Clinical Global Impression scores of improvement (CGI-I) were used to classify individuals in responders or non-responders. Chi-square was used to evaluate frequency of responders in each group. Percentile-plots were built and sensitivity analyses were performed. Completion rate was 74% (N=40). No severe adverse events occurred during the trial. Patients from the PLC/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=49%, SD=0.49) and CMI/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=46%, SD=0.51) groups improved significantly and also had a significantly better response than the ones from the QTP/FLX group (final YBOCS score: mean=13, SD=3; reduction from initial YBOCS score: mean=18%, SD=0.20; p=0.001). No significant differences were evident for secondary outcome measures. Percentile plots confirmed that patients in the QTP/FLX group got worse more often or improved less than in the other two groups. Sensitivity analyses showed that other analytical methods did not significantly change results. This is the first double-blind placebo-controlled trial of clomipramine augmentation and the first to compare quetiapine augmentation with another active augmenter. Limitations of our trial include the use of low dose of augmenters, differential drop-out rates for each treatment arm and short period of follow-up. Despite these limitations, our results support the use of clomipramine as an augmentation strategy (mainly for those who do not tolerate higher doses of fluoxetine) and the prorogation of the period of maximum dose of fluoxetine before an augmentation is tried

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico freqüentemente crônico caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões. Tratamentos de primeira linha, que incluem os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) e a terapia cognitivocomportamental com técnicas de exposição e prevenção de respostas não conseguem melhora satisfatória em até 40% dos pacientes. Para estes casos, existem evidências que apóiam o uso de antipsicóticos como a quetiapina, na potencialização dos ISRS. No entanto, os antipsicóticos são eficazes para apenas um terço dos pacientes e estão associados a eventos adversos preocupantes no longo prazo. Este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da potencialização do ISRS fluoxetina com a clomipramina, um inibidor de recaptura da serotonina não-seletivo, ou quetiapina, versus placebo. Para inclusão neste estudo, os pacientes precisavam: relatar os sintomas de TOC como sendo seu problema principal; estar em uso da dose máxima tolerada ou recomendada de fluoxetina por pelo menos oito semanas; ter um escore total na escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Disorder Scale (YBOCS) de pelo menos 16; e ter tido uma redução do escore inicial da YBOCS menor do que 35% após tratamento com fluoxetina. Os pacientes (N=54) foram alocados por meio de um método de minimização em três grupos: quetiapina (até 200mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (QTP/FLX) (N=18); clomipramina (até 75mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (CMI/FLX) (N=18); e placebo com dose máxima de fluoxetina (até 80mg/dia) (PLC/FLX) (N=18). Avaliadores cegos obtiveram os escores da YBOCS nas semanas 0 e 12. As análises foram realizadas por intenção de tratar, com imputação do tipo hot-deck para os dados faltantes. Teste de Wald por ANCOVA não paramétrico para medidas ordinais repetidas foi utilizado para avaliar efeitos de grupo, tempo e interação para os resultados da YBOCS e desfechos secundários, tendo as medidas iniciais como co-variáveis. Os resultados da impressão clínica global de melhora (ICG-M) foram utilizados para classificar os pacientes como respondedores ou não-respondedores. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar a freqüência de respondedores em cada grupo. Foram feitos gráficos de percentis e análises de sensibilidade. Quarenta pacientes (74%) completaram o seguimento. Não foram observados efeitos adversos graves. Pacientes dos grupos PLC/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=49%, DP=0.49) e CMI/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=46%, DP=0.51) melhoraram significativamente e tiveram uma melhor resposta quando comparados aos do grupo QTP/FLX (YBOCS final: média=13, DP=3; redução em relação ao inicial: média=18%, DP=0.20; p=0.001). Não foram encontradas diferenças significativas para as medidas secundárias. Os gráficos de percentis confirmaram que os pacientes do grupo QTP/FLX pioraram com maior freqüência e melhoraram menos do que os pacientes dos outros dois grupos. Análises de sensibilidade demonstraram que outros métodos de análise não modificaram significativamente os resultados. Este é o primeiro estudo duplo-cego controlado de potencialização de ISRS com clomipramina em TOC e também o primeiro a comparar a eficácia de potencialização com quetiapina à de outro potencializador. Limitações deste estudo incluem o uso de doses baixas dos potencializadores, taxas de abandono diferentes para os três grupos e período curto de seguimento. Apesar dessas limitações, nossos resultados apóiam o uso da clomipramina como potencializador (principalmente para aqueles que não toleram doses altas de fluoxetina) e o aumento do período de seguimento com fluoxetina em dose máxima antes de uma potencialização medicamentosa ser tentada / Obsessive-compulsive disorder (OCD) manifests often as a chronic illness and is characterized by the presence of obsessions and compulsions. Firstline treatment options, which include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and cognitive-behavior therapy with exposure and response prevention techniques, fail to achieve a satisfactory response in up to 40% of patients. Current evidence supports the augmentation of SSRI with antipsychotics, such as quetiapine. However, anti-psychotics are effective for only one-third of the patients and have been associated with severe long term side effects. This study aimed to compare clomipramine and quetiapine augmentation of the SSRI fluoxetine. Previously to the beginning of this trial all patients had to: report OCD as they primary diagnosis, be taking the highest tolerated or recommended dose of fluoxetine for at least eight weeks, have a current Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) total of at least 16, and have had a reduction of less than 35% of the initial total YBOCS score with fluoxetine treatment. Fifty-four patients were allocated trough a minimization procedure in one of three arms: quetiapine (up to 200 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (QTP/FLX) (N=18), clomipramine (up to 75 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (CMI/FLX) (N=18) and 18 placebo plus sustained maximum dose fluoxetine (up to 80 mg/day) (PLC/FLX) (N=18). Blinded raters collected YBOCS scores at weeks 0 and 12. Analyses were made with intention-to-treat and hot-deck imputation of missing data. Wald statistics from non-parametric ANCOVA for ordinal categorical repeated measures were used to evaluate group, time and interaction effects for YBOCS scores and secondary outcome measures considering initial measures as covariates. Clinical Global Impression scores of improvement (CGI-I) were used to classify individuals in responders or non-responders. Chi-square was used to evaluate frequency of responders in each group. Percentile-plots were built and sensitivity analyses were performed. Completion rate was 74% (N=40). No severe adverse events occurred during the trial. Patients from the PLC/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=49%, SD=0.49) and CMI/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=46%, SD=0.51) groups improved significantly and also had a significantly better response than the ones from the QTP/FLX group (final YBOCS score: mean=13, SD=3; reduction from initial YBOCS score: mean=18%, SD=0.20; p=0.001). No significant differences were evident for secondary outcome measures. Percentile plots confirmed that patients in the QTP/FLX group got worse more often or improved less than in the other two groups. Sensitivity analyses showed that other analytical methods did not significantly change results. This is the first double-blind placebo-controlled trial of clomipramine augmentation and the first to compare quetiapine augmentation with another active augmenter. Limitations of our trial include the use of low dose of augmenters, differential drop-out rates for each treatment arm and short period of follow-up. Despite these limitations, our results support the use of clomipramine as an augmentation strategy (mainly for those who do not tolerate higher doses of fluoxetine) and the prorogation of the period of maximum dose of fluoxetine before an augmentation is tried